Выделяют также риск лечения неприемлемый, незначительный, осознанный, неосознанный и теоретический (он всегда есть).

Эффективность лечения — понятие, характеризующее степень достижения целей лечения: ближних и дальних, тактических и стратегических; оценивается по изменению морфо-функциональных параметров организма, по конечным точкам лекарственного воздействия.

Показатели лекарственного воздействия:

-клинические исходы болезни: выздоровление, смертность, осложнения, трудоспособность и др.

-качество жизни;

-показатели экономического характера (коэффициент затратной эффективности и др.).

Конечные («суррогатные») точки лекарственного воздействия: АД, МОС, размеры сердца, отёки, температура тела, масса тела, количество и качество сна, диурез, аппетит, стул, боли, аритмия, одышка, содержание в крови холестерина, глюкозы и др. проявлений болезней.

Безопасность фармакотерапии — понятие, характеризующее частоту и степень развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР).

Правильнее бы говорить не о «безопасности ЛС или безопасности фармакотерапии», а именно, - о «безопасности больных».

НЛР — любая реакция на ЛС, вредная и нежелательная для организма, которая возникает при использовании доз ЛС, рекомендованных для диагностики, профилактики, лечения заболеваний, или коррекции физиологических функций. Возможны предсказуемые и непредсказуемые НЛР. НЛР — это осложнение ФТ, патологическая реакция организма на ЛС. Синонимы: побочные эффекты (ПЭ), побочное действие (ПД) ЛС.

НЛР разделяются также на 1) особо значимые: угрожающие жизни или вызвавшие летальный исход, потребовавшие госпитализации больного, вызвавшие стойкую длительную нетрудоспособность, аномалию развития, хирургического вмешательства; 2) клинически значимые: развитие бронхоспазма, крапивницы, судорог, проведения реанимационных мероприятий и др. явлений, потребовавших немедленного врачебного вмешательства.

Термин «серьёзное нежелательное явление» (при приёме ЛС) является административным, но не клиническим. Клиническим аналогом такого термина является «выраженная реакция» на ЛС (клинически значимые, особо значимые НЛР).

Рабдомиолиз rhabdomyolys [греч. rhabdos стержень + myos мышцы + lysis растворение] – острая, потенциально фатальная деструкция (распад) мышечных волокон, сопровождающийся миоглобинемией, миоглобинурией.

Рабдомиолиз миокарда при передозировке статинов ведёт к смерти больных.

Качество жизни (КЖ) – совокупность параметров, отражающих изменение течения жизни, включающих: физическое состояние, психическое состояние, духовное и социальное благополучие человека.

КЖ особенно важно определить при лечении хронических болезней: ГБ, ИБС, СД, БА и т.д.

КЖ оценивают по специальным опросникам, в которых каждому вопросу и, соответственно, варианту ответа приписывается ранговая величина и подсчитывается совокупность рангов ответов.

---

Оценка КЖ – трудная, длительная процедура, проводится она, главным образом, в научных исследованиях.

Фактор кумуляции (Fc) — величина, обратная доле дозы ЛС, выведенной за период полувыведения:

Fc = 1/Dx , где Dx = Kp : T1/2 = отношение кратности введения (Kp, часы) к периоду полувыведения (Т1/2, часы). Напр.: Kp = через 6 часов, Т1/2 = 8,1 часа. Fc = 1 : (6 : 8,1) = 1 : 0,740 = 1,35

ИСПЫТАНИЕ лекарственных веществ - анализ субстанций.

Описания методик испытания ЛВ приводятся в ГФ, ФС, ВФС, контрольно-аналитических лабораторий, руководств и пособий по анализу лекарств.

Определение воды в ЛВ – осуществляется методами кипячения, дистилляции, титрования реактивом Фишера (раствор диоксида серы, йода и пиридина в безводном спирте метиловом).

Определение золы в ЛВ - осуществляют методами прокаливания (при температуре пламени около 500^оС (при слабом красном калении) в течение 1 часа, в том числе, при добавлении кислоты хлористо-водородной или серной концентрированной.

Определение потери в массе ЛВ – осуществляется методом высушивания в сушильном шкафу в бюксе (нем. Büchse банка) лекарственного вещества, взвешенного с точностью до 0,0002г.

Определение плотности жидких ЛВ (спирт этиловый, эфир, растворы, экстракты, настойки) - осуществляют с помощью ареометра (с точностью до 0,01г) или пикнометра (с точностью до 0,001г).

Определение плотности твёрдых ЛВ (в том числе, восков, жиров) - осуществляют с помощью пикнометров.

Определение примесей в ЛВ – осуществляют безэталонным и эталонным способами.

Определение неорганических примесей в ЛВ – осуществляют:

на хлориды – нитратом серебра; на сульфаты – солянокислым барием;

на соли аммония – реактивом Несслера (раствор тетрайодомеркурата (II) калия в растворе гидроксида калия);

на соли кальция – оксалатом аммония;

на соли железа – сульфосалициловой кислотой;

на соли тяжёлых металлов – сульфид-ионами (в уксусной среде);

на соли цинка – гексацианоферратом (II) калия;

на мышьяк – дихлоридом ртути или фосфорноватистой кислотой.

Определение примесей фенола в ЛВ осуществляют хлоридом железа.

Определение растворимости ЛВ – определение степени растворения ЛФ в воде, спирте, эфире, хлороформе и некоторых других растворителях, принятых ГФ.

Определение чистоты ЛВ – определение отсутствия примесей в ЛВ:

по степени прозрачности, цвету испытуемого раствора, по pH, количеству примесей хлоридов, сульфатов; солей аммония, кальция, железа, цинка, тяжелых металлов, мышьяка; органических примесей; по степени потери массы при прокаливании; по содержанию воды, золы, сульфатной золы, специфических примесей.

Фармакопейный анализ (ФА) – совокупность способов исследования лекарственных препаратов и лекарственных форм, изложенных в ГФ, ВФС, ФС.

Виды ФА: исследование ЛП на подлинность, установление чистоты лекарственного средства, определение количественного содержания лекарственного вещества.

---

Воспроизводимость ФА – степень рассеивания результатов.

Правильность ФА – разность между действительным и найденным значением.

Точность ФА – это воспроизводимость и правильность полученных результатов.

Цель ФА – выдача заключения о соответствии лекарственного средства требованиям ГФ или иной НТД и возможном допуске лекарственного средства к применению.

Исcледование лекарственного препарата на подлинность – подтверждение идентичности анализируемого лекарственного вещества (лекарственной формы), осуществляемое на основании требований фармакопеи, фармакопейной статьи, временной фармакопейной статьи.

Окончательный вывод о подлинности лекарственного средства делается на основании сравнения его пробы с требованиями фармакопейной статьи на данный препарат.

Для определения лекарственных веществ в смесях применяют наиболее чувствительные и специфические реакции. Тип таких реакций зависит от природы анализируемого соединения.

Биологическая стандартизация – биологическая оценка активности лекарственного вещества в соответствии с международным или национальным стандартом

Результаты такой оценки выражаются в единицах активности: ЕД (единица действия), МЕ (международная единица), МЕD (minimal effective dose – англ.) и т. д.

Фармацевтические эквиваленты — ЛП, содержащие одну и ту же активную субстанцию в одинаковой дозе и в одинаковой лекарственной форме, но из разных серий изготовления, выпускаемые разными фирмами, созданные по разной технологии или при разной степени соблюдения технологии: условий прессования, влажности, запылённости технологического пространства и т.д.

ИССЛЕДОВАНИЕ лекарственных средств (новых ЛС) - доклинические и клинические испытания.

Их цель: оценка эффективности и безопасности ЛС.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ЛС:

• поиск и создание новых БАВ

• фармакологические исследования

• фармакокинетические исследования

• токсикологические исследования.

В рамках “токсикологических” исследований выделяют токсичность острую, хроническую и специфическую. Доклинические исследования не гарантируют полной безопасности ФП.

Стадии разработки ЛП:

1-замысел нового ЛП;

2-синтез предварительно отобранных структур;

3-фармакологический скрининг;

4-клиническая проверка (для перспективных БАВ);

5-разработка технологии производства;

6-подготовка НТД;

7-внедрение препарата в промышленное производство.

Направления в создании новых ЛВ:

-эмпирический – метод проб и ошибок;

-скрининговый; конструирования ЛС:

-модификация структуры известных активных соединений;

-создание «пролекарств» - лекарств-предшественников или активных метаболитов - ЛВ, проявляющие свою активность после того, как они подвергнутся в организме химическим и метаболическим (ферментативным) превращениям;

-создание «контейнерных» ЛС путем соединения ЛВ с ионофорными фрагментами, которые способствуют проникновению ЛС через биологические мембраны (препараты феназепама);

---

-расширение области применения ЛС за счет изучения их побочного действия (аспирин);

-исследование эндогенных физиологически активных соединений (адреналин – 1895г, простагландины, фибринолитики, тимозин и др.).

Скрининг (лекарств) – поиск и отбор («просеивание») природных структур.

Мониторинг (применительно к ЛС) – слежение за концентрацией ЛС в интерстиции, в тканях (крови, в органах). Во исполнение Федерального Закона «О лекарственных средствах» разработан и утвержден стандарт отрасли ОСТ №42-510-98

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (КИ)

Цель: оценка эффективности и переносимости нового ЛС, разработка технологии его применения, сравнение со стандартным ЛС.

Категории КИ:

фазы, принципы проведения, экспериментальный и контрольный курсы лечения, конечные точки и параметры воздействия, способы контроля погрешности, статистический анализ, типовые модели КИ.

Фазы КИ:

I фаза – клинико-фармакологическая (5-10 здоровых добровольцев).

Цель: ФК и безопасность.

В I-ой фазе – мониторирование до выявления нежелательных эффектов.

II фаза - пилотных и контролируемых исследований.

Цель: эффективность и безопасность на определенном контингенте больных (100-200 чел.); определение оптимальных режимов дозирования; сравнение с другими ЛС.

IIа – пилотные КИ (англ. pilot (пайлэт) опытный проводник) – поиск дополнительных фармакологических свойств у ЛС.

IIв – контролируемые КИ – КИ с использованием контрольной группы больных (пациентов): плацебоконтроль или активный контроль; используется прием рандомизации.

В качестве препарата сравнения могут быть: плацебо, другое ЛС, другая доза этого же ЛС. Иногда в качестве контрольной группы могут выступать данные прошлого опыта применения ЛС (“исторический контроль”).

КИ могут быть открытыми и слепыми.

Открытое КИ: способ лечения, ЛС или/и средство сравнения известны врачу и пациенту.

Слепое КИ: 1 способ – простое слепое КИ; 2 способ – двойное слепое КИ.

В первом случае о характере используемого препарата больной не знает; знает только врач. Во втором – об этом не осведомлены оба. Врач только заказчик и руководитель КИ, но не его технолог.

При КИ выбираются обязательные и дополнительные критерии оценок:

клинические, лабораторные, инструментальные, морфологические и др.

III фаза КИ – расширенные КИ.

Главная цель III фазы КИ: получение дополнительной информации о ЛС в условиях, максимально приближенных к клинической практике.

“Расширенными” эти КИ называются потому, что в них изучаются эффекты ЛС на все (многие) системы организма, на течение сопутствующих болезней, отдаленные эффекты, вопросы лекарственного взаимодействия, фармакоэкономические аспекты.

КИ III фазы включают крупные, иногда многоцентровые контролируемые и неконтролируемые исследования на сотнях-тысячах пациентов в различных популяциях, в стационарах и в амбулаторных условиях.

---

КИ III фазы завершаются отчетом о КИ и представляются в ФК МЗ РФ с конкретными рекомендациями. КИ делятся на IIIа – до подачи заявки на регистрацию, IIIв – от подачи до регистрации.

Рекомендации считаются обоснованными, если новый ЛП: -эффективнее аналогов, -лучше переносится больными, экономически более выгоден или имеет более простую (удобную) ЛФ, повышает эффективность других ЛС.

IV фаза КИ – пострегистрационные исследования.

Цель: изучение возможностей расширения показаний к применению ЛС, усовершенствование режимов и схем лечения, а также выявление эффектов при многолетнем применении.

Исследования IV фазы могут быть: ретроспективными (на основе историй болезней) и проспективными (планируемыми).

Принципы КИ:

1. Соблюдение требований GСР, разрешение этического комитета.

Организатор КИ представляет в этический комитет следующие документы (хранятся 15 лет): протокол исследования, информационный лист для исследуемого, образец информационного согласия больного, разрешение государственного органа.

2. Выделяются этапы КИ: включение пациента в КИ; выполнение процедур по распределению пациентов по группам (рандомизация, скрининг); -проведение подготовительных мероприятий; определение критериев исходного состояния пациента; “отмывочный” период (ликвидационный) – до 5 Т_1/2; -контрольное лечение: период с нефиксированной продолжительностью.

3. Выбираются критерии включения и исключения из КИ испытуемых: возраст; пол; диагноз; длительность болезни; тяжесть болезни.

Исключение в связи: с другой болезнью, с предшествующим лечением, с детородным возрастом, с наличием сомнений.

4. Определяются возможные рамки исследований: 5 дней – 2 и 4 недели.

5. Определяются конкретные точки исследований:

-клинические: смертность, выздоровление, ремиссия, хронизация, стабилизация, компенсация, частота серьезных осложнений, отсутствие эффекта, ухудшение;

-качество жизни.

-показатели фармако-экономического характера.

6. Определяются критерии параметров воздействия:

-увеличение удельного веса мочи на 4-5 ед;

-увеличение рН желудочного сока на 1,0 ед;

-снижение АД на 4 мм рт. ст. (БАБ), 2 мм рт. ст. (АК) и т.д.;

-время достижения “порога улучшения самочувствия”.

7. Определяются критерии оценок:

-достоверность (объективность результатов)

-надежность (стабильность результатов)

-клиническая значимость (соотношение эффективности и риска осложнений).

8. Выбираются способы контроля погрешности исследований:

-рандомизация (ослучаивание)

-стратификация (распределение по группам, отношение к избранному биометрическому показателю).

-определение вероятности ошибок (при статистической обработке).

-плацебо - при проведении экспериментального курса его использование не всегда необходимо, а иногда и недопустимо (СПИД, рак и др.); используется активный контроль.

---

Смотрите также файлы

• КФ текущ. контр.№1-в4.doc

• Вопросы к экзамену.doc

• phys-chem.pdf

• перевод про птиц.doc

• Christian Lévêque, Jean-Claude Mounolou Biodiversité Dynamique biologique et conservation 2008.pdf