ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 16.04.2021
Просмотров: 11520
Скачиваний: 30
t(99%, 7) = 3,50; t (99,9%, 7) = 5,4 (последнее значение взято из
более полной таблицы значений t (P,f). Значит, при учете
сопряженности пар (т.е. при исключении вариаций между пометами)
различие констатируется с большей вероятностью (Р > 99,9%), чем
без учета этой сопряженности.
II.2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДОЗОВОЙ ЗАВИСИМОСТИ
БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Биологическая активность препарата зависит от примененной дозы, и выяснение характера
этой зависимости - одна из важных задач испытания препарата.
Многочисленные наблюдения показывают, что в интервале обычно применяемых доз
фармакологический эффект (когда он выражается количественно) в первом приближении связан
линейно с логарифмом дозы lg D.
у = у0 + blg D, (II.2.1)
где y0 и b - некоторые константы. Задачей испытания является проверка линейности связи
между y и lg D, а затем негоризонтальности линии связи, т. е. наличия зависимости эффекта от дозы.
Лишь после этого можно перейти к оценке констант у0 и b.
Для проверки линейности связи требуется измерить активности
у1, у2, у3 по крайней мере для трех разных доз D1, D2, D3. Расчет
существенно упрощается, если численности групп тест - объектов n,
на которых исследуется действие доз D1, D2, D3, одинаковы, а сами
дозы выбраны так, что lg D3 - lg D2 = lg D2 - lg D1, т. е. D3/D2 =
D2/D1. Иными словами D 2 должно быть средним геометрическим из D1
.
и D3, так что lg D2 находится посередине интервала lg D1 - lg D3.
.
В этом случае критерием линейности может служить отношение:
_ _ _
у1 + у3 - 2у2
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья –
Постоянно действующий третейский суд.
t = ------------------------, (II.2.2)
-------------------
/ 2
/ 2 SUM d / n(n - 1),
\/ n
2 _ 2 _ 2 _ 2
где SUM d = SUM (у1 - у1) + SUM (у2 - у2) + SUM (у3 - у3) .
n n n n
Когда численности групп неодинаковы, для n = n1 + n2+ n3
производится замена:
2 2
SUM d SUM d
n n 1 1 1
---------- -> ----------------- (--- + --- + ---). (II.2.3)
n(n - 1) n1 + n2 + n3 - 3 n1 n2 n3
Если значение t, вычисленное по II.2.2, окажется больше критического значения t (P, f) для числа
степеней свободы <*> f = 3 x (n - 1), то гипотезу о линейности связи между у и lg D можно отвергнуть
с вероятностью, большей Р.
--------------------------------
<*> f = n1 + n2 + n3 - 3 при неравных численностях групп.
Если гипотеза о линейности связи не опровергается, то переходят к проверке значимости
наклона прямой, выражающей зависимость эффекта от дозы. Для этого вычисляют величину:
-------------
/ 3n(n - 1) _ _
t = / ----------- (у3 - у1). (II.2.4)
/ 2
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
\ / 2 SUM d
\/ n
Если эта величина окажется меньше, чем t(95%, f) при f = 3(n - 1), то можно считать, что эффект
не зависит от дозы; если же t > t(95%, f), то эффект зависит от дозы <*>.
--------------------------------
<*> Может показаться, что если эффект не зависит от дозы, то теряет смысл проверка
линейности связи между у и lg D, и анализ надо начинать с применения критерия II.2.4, а не II.2.2. Но
это не так. Если зависимость нелинейна, то критерий II.2.4 относится к среднему наклону, который
может оказаться равным нулю, хотя активность при разных дозах различна.
Когда линейный характер зависимости у от lg D известен для препарата данного состава из
предыдущих исследований и требуется лишь проверить значимость наклона прямой, выражающей
эту зависимость, то можно обойтись испытаниями только для двух доз D1 и D2. В этом случае вместо
II.2.4 для вычисления t применяют формулу:
-----------
/ n(n - 1) _ _
t = / ---------- (у2 - у1). (II.2.5)
/ 2
\ / SUM d
\/ n
-
2 _ 2 _ 2
¬
¦
f = 2(n - 1), причем SUM d = SUM (у1 - у1) + SUM (у2 - у2)
¦
.
L
n n n
-
При различных численностях групп в II.2.5 производят замену,
аналогичную II.2.3.
Если по критерию II.2.4 или II.2.5 установлено, что эффект
зависит от дозы, то оценку констант Ь и у0 проводят по формулам:
_ _
у3 - у1
b = -------------; (II.2.6)
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей
Приладожья, Поморья и Прионежья –
Постоянно действующий третейский суд.
lg D3 - lg D1
_ _ _
у0 = (у1 + у2 + у3) / 3 - b(lg D1 + lg D3) / 2 (II.2.7)
при использовании трех доз и
_ _
у2 - у1
b = -------------; (II.2.8)
lg D2 - lg D1
-
_ _
¬
y0 =
¦
(у1 + у2) - b(lg D1 + lg D2)
¦
/ 2 (II.2.9)
L
-
при использовании двух доз. Доверительные интервалы для этих
параметров строятся с использованием их стандартных ошибок, равных
при трех дозах:
------------------ ------
/ 2 / 2
/2 SUM d / n(n - 1) / SUM d
\/ n / n
s = -----------------------; s = / ---------,
b lg D3 - lg D1 у0 \/ 2n(n - 1)
(II.2.10)
а при двух дозах
------------------ ------
/ 2 / 2
/2 SUM d / n(n - 1) /SUM d
\/ n / n
s = -----------------------; s = /---------,
Не является официальной версией, бесплатно предоставляется членам Ассоциации лесопользователей