Файл: Синдромы Марфана, ЭлерсаДанлоса патогенез,клиникоморфологическая характеристика, исходы.docx
Добавлен: 26.10.2023
Просмотров: 205
Скачиваний: 2
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования«Смоленский государственный медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииКафедра патологической анатомии.Реферат на тему:«Синдромы Марфана, Элерса-Данлоса: патогенез,клинико-морфологическая характеристика, исходы»Выполнила:Студентка 3 курса 312 группыПедиатрического факультетаКовалева Галина АндреевнаФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования«Смоленский государственный медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииКафедра клинической иммунологии и аллергологии.Реферат на тему:«Цитомегаловирус»Выполнила:Студентка 3 курса 312 группыПедиатрического факультетаКовалева Галина АндреевнаСиндром Марфана.Заболевания, связанные с дефектами структурных белков. Синдром Марфана (B.J.A.Marfan). При этом заболевании поражается соединительная ткань. Преимущественная локализация изменений: скелет, глаза и сердечнососудистая система. У больных длинные и тонкие конечности, особенно удлиняются пальцы (паучья кисть). От 70 до 85 % наблюдений относятся к семейной патологии, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Остальные случаи трактуют как спорадические и обусловленные новыми мутациями.Клинико-морфологическая характеристика.Наиболее ярким признаком синдрома Марфана являются скелетные нарушения. Больной человек, как правило, очень высок, имеет необычайно длинные конечности и пальцы кистей и стоп. Из-за того что высокий рост связан в основном с длинными ногами, все возрастные, расовые и половые соотношения длины туловиша и нижних конечностей сильно уменьшены. Суставные связки на верхних и нижних конечностях дряблы и создают впечатления двойных суставов. В типичном случае большие пальцы рук легко выворачиваются назад к запястью. Голова имеет долихоцефалическую форму (с преобладанием продольных размеров над поперечными) с более выпуклыми лобными буграми и выступающими надбровными дугами. Кроме перечисленного, для синдрома характерны деформации позвоночника по типу кифоза (искривление, направленное назад), сколиоза (искривление во фронтальной плоскости), ротации или смещения грудных или поясничных позвонков. В классическом случае грудная клетка деформирована по типу либо pectus excavatum (глубоко вогнутая грудина), либо «голубиной груди».
Поражения глаз проявляются по-разному. Наиболее характерным является билатеральный подвывих или дислокация (наружу и вверх) хрусталика — ectopia lentis (смещение хрусталика из стекловидной ямки). Такая патология настолько не свойственна лицам, не имеющим генетической аномалии, о которой идет речь, что при билатеральной эктопии хрусталика должно сразу возникнуть предположение о синдроме Марфана.Конечно, самыми опасными являются поражения сердечнососудистой системы (рис.8.3). Двумя наиболее частыми их вариантами являются пролабирование (выпадение, выбухание) створок митрального клапана, а также дилатация восходящей части дуги аорты вследствие кистозного медионекроза (некроз средней оболочки аорты, перерождающийся в кистозные полости). Последний вариант имеет большее значение, так как при нем гистологические изменения media совершенно идентичны тем, что бывают в ней при medionecrosis cystica другой этиологии. Утрата механической роли средней оболочки приводит к прогрессивному расширению аортального отверстия (клапанного кольца) и восходящей части дуги аорты. Все это заканчивается тяжелой аортальной недостаточностью. Ослабление media предрасполагает и к разрыву внутренней оболочки сосуда, что дает толчок к образованию интрамуральной гематомы, расслаивающей оболочки аорты. Когда расслаивание распространяется дистальнее или чуть проксимальнее, гематома может вызвать разрыв сосудистой стенки. Такое осложнение служит причиной смерти 30—45 % больных с синдромом Марфана.Что касается пролабирования митрального клапана, то, несмотря на более частые его находки по сравнению с поражениями аорты, по своему клиническому значению он уступает указанным поражениям. Отсутствие поддерживающей роли соединительной ткани выражается в том, что створки клапана становятся мягкими, волнистыми и создают так называемый висящий клапан. Изменения в этом клапане наряду с удлинением хордальных нитей нередко дают начало митральной регургитации (забрасыванию крови в левое предсердие при систоле желудочков). Сходные изменения могут затронуть трехстворчатый, реже аортальный клапаны. Роль сердечной недостаточности в танатогенезе (динамика изменений в процессе умирания) не так велика, как роль разрывов аорты при расслаивающих дефектах. Вероятность клинического распознавания упомянутых поражений сердца и аорты сильно повышается при применении эхокардиографии.
Это наиболее типичные признаки синдрома Марфана, однако клиникоморфологическая характеристика этого генетического заболевания значительно богаче. У больных с выраженными изменениями глазных яблок или сердечно-сосудистой системы отмечают обычно небольшие скелетные нарушения и наоборот. Разница в клиническом проявлении синдрома может наблюдаться в пределах одной семьи, но межсемейные различия встречаются чаще и выступают сильнее. Варьирующие проявления синдрома Марфана, возможно, объясняются генетической гетерогенностью, при которой разные мутации реализуются в сходных фенотипах.Патогенез.Долгое время природа марфановского гена и кодируемого им белка оставалась неизвестной. В 1991 г. выяснилось, что синдром развивается в результате мутации гена фибриллина. Последний представляет собой гликопротеин, вырабатываемый фибробластами и накапливающийся в чистом виде либо в соединении с другими белками для формирования микрофибрил- лярной сети во внеклеточном матриксе. Волокна этой сети служат остовом для отложения эластина и трактуются как существенный компонент эластической системы. Микрофибриллярные структуры в организме распространены широко, но особенно обильны в аорте, связках и реснитчатых зонулах, поддерживающих хрусталик. Таким образом, данные молекулярной биологии свидетельствуют о первичном этиологическом значении фибриллина для синдрома Марфана. В иммуногистохимических работах показаны отклонения от нормального строения или же недостаточное содержание этого белка в дерме соответствующих больных. Фибробласты дермы не синтезируют в культуре ткани нормальных количеств фибриллина либо же делают это медленно. В некоторых случаях такой фибриллин плохо встраивается во внеклеточный матрикс. Локус, отвечающий за развитие синдрома, картирован в позиции 15q21.1. У больных со спорадическими формами синдрома Марфана обнаружены точковые мутации гена фибриллина.Все современные исследования свидетельствуют о мутации указанного гена на хромосоме 15 в качестве первопричины синдрома. Варьирующее проявление синдрома может быть объяснено аллельными мутациями в одном и том же локусе. При дальнейшем изучении разных семей можно установить частоту и количество таких мутаций. До этого прямая генетическая диагностика синдрома Марфана не осуществима. Однако досимп- томное его распознавание все же возможно с помощью анализа полиморфизма длины фрагмента рестрикции (фрагмента ДНК, искусственно разорванной с помощью ферментов).
Синдром Элерса — Данлоса.Синдромы Элерса — Данлоса (E.Ehlers; H.A.Danlos) охватывают клинически и генетически неоднородную группу заболеваний, в основе которых лежат некоторые дефекты структуры или синтеза коллагена. По сути дела они относятся к той же категории, что и упоминавшийся ранее несовершенный остеогенез.Клинико-морфологическая характеристика.Тип наследования включает в себя все менделевы варианты. Это и не удивительно, так как синтез коллагена — процесс сложный. Он может нарушаться при генетических ошибках, поражающих любой из многочисленных структурных коллагеновых генов, или при мутациях, вовлекающих гены, которые кодируют ферменты, необходимые для посттранскрипционных модификаций коллагена. Поскольку изменения коллагена имеют основное значение в патогенезе синдрома, необходимо кратко остановиться на строении и синтезе коллагена. Известны по крайней мере 12 генетически отчетливых типов коллагена, распределенных по тканям довольно характерно. Клиническую разнородность и варианты передачи синдрома Элерса— Данлоса можно объяснить при оценке вовлечения в процесс того или другого типа коллагена и природы молекулярного повреждения.На основе клинических признаков и вариантов наследования выделяют минимум 10 форм синдрома. Вначале суммируем важнейшие признаки, свойственные большинству форм, а затем сопоставим некоторые из них с молекулярными дефектами в структуре и синтезе коллагена.При большинстве форм синдрома Элерса—Данлоса поражаются ткани, богатые коллагеном. Поскольку измененным волокнам коллагена не достает адекватного предела прочности на разрыв, кожа становится слишком растяжимой, ломкой, чувствительной к травме, а суставы слишком подвижными. Минимальные повреждения кожи создают разрывы, а любое хирургическое вмешательство выполняется с огромным трудом из-за невозможности стянуть кожу в конце операции. В суставах возникают гротескные искривления, например такой изгиб большого пальца кисти, при котором он касается предплечья, или же такое разгибание коленного сустава, при котором образуется вывернутый прямой угол. Полагают, что носители указанной патологии имеют какую-то одну форму синдрома. Однако возможны серьезные осложнения: разрыв толстой кишки и крупных артерий (IV тип), хрупкость глазного яблока с разрывами роговицы и отслойкой сетчатки (VI тип), диафрагмальные грыжи (I тип).
О биохимических и молекулярных основах изменений при синдроме Элерса— Данлоса известно немного. Лучше других охарактеризован VI тип — самая частая аутосомно-рецессивная форма синдрома. Эта форма связана со снижением активности лизилгидроксилазы, необходимой для гидроксилирования (окисление с помощью двух атомов кислорода) остатков лизина (незаменимая аминокислота, содержащаяся почти во всех белках) в ходе синтеза коллагена. Поскольку гидроксилизин важен для перекрестного связывания волокон коллагена, недостаточность лизилгидроксилазы приводит к синтезу коллагена без нормальной стабильной структуры. Причем при этой форме синдрома поражается коллаген только I и III типов, а гидроксилирование коллагена II, IV и V типов происходит нормально.Патогенез.Теперь о типе IVсиндрома Элерса—Данлоса, которая связана с нарушением структуры коллагена III типа. Эта форма генетически гетерогенна, так как она связана по крайней мере с тремя отдельными мутациями структурных генов указанного коллагена: делецией, мутацией сплайсинга РНК и точковыми мутациями. Некоторые из них поражают синтез цепей про-a, коллагена III типа, другие — секрецию проколлагена, третьи — приводят к синтезу измененного по строению коллагена III типа. Ряд мутантных аллелей ведут себя как доминантно-негативные и поэтому реализуются в виде очень тяжелых воздействий на фенотип. Поскольку IV тип синдрома Элерса— Данлоса вызван мутациями скорее структурного, а не ферментного белка, характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Из-за обилия коллагена III типа в сосудах и кишечнике нарушения в строении этого коллагена сопровождаются тяжелыми последствиями, например спонтанными разрывами этих органов.В основе патогенеза VII типа синдрома Элерса—Данлоса лежит превращение проколлагена I типа в коллаген. Эта ступень в синтезе коллагена включает в себя расщепление неколлагеновых белков на терминалах N и С молекулы проколлагена и выполняется пептидазами, специфичными к каждому терминалу. Нарушение превращения проколлагена в коллаген связано с мутациями, поражающими один из двух генов коллагена I типа (cxj или а2). В результате формируются аномальные по строению цепи npo-Oj и про-а2, устойчивые к расщеплению N-терминальных пептидов. У больных с одним мутантным аллелем отмечается дефект у 50 % цепей коллагена I типа, но так как эти цепи мешают формированию нормальных спиралей коллагена, у гетерозигот развивается заболевание.
Поражения глаз проявляются по-разному. Наиболее характерным является билатеральный подвывих или дислокация (наружу и вверх) хрусталика — ectopia lentis (смещение хрусталика из стекловидной ямки). Такая патология настолько не свойственна лицам, не имеющим генетической аномалии, о которой идет речь, что при билатеральной эктопии хрусталика должно сразу возникнуть предположение о синдроме Марфана.Конечно, самыми опасными являются поражения сердечнососудистой системы (рис.8.3). Двумя наиболее частыми их вариантами являются пролабирование (выпадение, выбухание) створок митрального клапана, а также дилатация восходящей части дуги аорты вследствие кистозного медионекроза (некроз средней оболочки аорты, перерождающийся в кистозные полости). Последний вариант имеет большее значение, так как при нем гистологические изменения media совершенно идентичны тем, что бывают в ней при medionecrosis cystica другой этиологии. Утрата механической роли средней оболочки приводит к прогрессивному расширению аортального отверстия (клапанного кольца) и восходящей части дуги аорты. Все это заканчивается тяжелой аортальной недостаточностью. Ослабление media предрасполагает и к разрыву внутренней оболочки сосуда, что дает толчок к образованию интрамуральной гематомы, расслаивающей оболочки аорты. Когда расслаивание распространяется дистальнее или чуть проксимальнее, гематома может вызвать разрыв сосудистой стенки. Такое осложнение служит причиной смерти 30—45 % больных с синдромом Марфана.Что касается пролабирования митрального клапана, то, несмотря на более частые его находки по сравнению с поражениями аорты, по своему клиническому значению он уступает указанным поражениям. Отсутствие поддерживающей роли соединительной ткани выражается в том, что створки клапана становятся мягкими, волнистыми и создают так называемый висящий клапан. Изменения в этом клапане наряду с удлинением хордальных нитей нередко дают начало митральной регургитации (забрасыванию крови в левое предсердие при систоле желудочков). Сходные изменения могут затронуть трехстворчатый, реже аортальный клапаны. Роль сердечной недостаточности в танатогенезе (динамика изменений в процессе умирания) не так велика, как роль разрывов аорты при расслаивающих дефектах. Вероятность клинического распознавания упомянутых поражений сердца и аорты сильно повышается при применении эхокардиографии.
Это наиболее типичные признаки синдрома Марфана, однако клиникоморфологическая характеристика этого генетического заболевания значительно богаче. У больных с выраженными изменениями глазных яблок или сердечно-сосудистой системы отмечают обычно небольшие скелетные нарушения и наоборот. Разница в клиническом проявлении синдрома может наблюдаться в пределах одной семьи, но межсемейные различия встречаются чаще и выступают сильнее. Варьирующие проявления синдрома Марфана, возможно, объясняются генетической гетерогенностью, при которой разные мутации реализуются в сходных фенотипах.Патогенез.Долгое время природа марфановского гена и кодируемого им белка оставалась неизвестной. В 1991 г. выяснилось, что синдром развивается в результате мутации гена фибриллина. Последний представляет собой гликопротеин, вырабатываемый фибробластами и накапливающийся в чистом виде либо в соединении с другими белками для формирования микрофибрил- лярной сети во внеклеточном матриксе. Волокна этой сети служат остовом для отложения эластина и трактуются как существенный компонент эластической системы. Микрофибриллярные структуры в организме распространены широко, но особенно обильны в аорте, связках и реснитчатых зонулах, поддерживающих хрусталик. Таким образом, данные молекулярной биологии свидетельствуют о первичном этиологическом значении фибриллина для синдрома Марфана. В иммуногистохимических работах показаны отклонения от нормального строения или же недостаточное содержание этого белка в дерме соответствующих больных. Фибробласты дермы не синтезируют в культуре ткани нормальных количеств фибриллина либо же делают это медленно. В некоторых случаях такой фибриллин плохо встраивается во внеклеточный матрикс. Локус, отвечающий за развитие синдрома, картирован в позиции 15q21.1. У больных со спорадическими формами синдрома Марфана обнаружены точковые мутации гена фибриллина.Все современные исследования свидетельствуют о мутации указанного гена на хромосоме 15 в качестве первопричины синдрома. Варьирующее проявление синдрома может быть объяснено аллельными мутациями в одном и том же локусе. При дальнейшем изучении разных семей можно установить частоту и количество таких мутаций. До этого прямая генетическая диагностика синдрома Марфана не осуществима. Однако досимп- томное его распознавание все же возможно с помощью анализа полиморфизма длины фрагмента рестрикции (фрагмента ДНК, искусственно разорванной с помощью ферментов).
Синдром Элерса — Данлоса.Синдромы Элерса — Данлоса (E.Ehlers; H.A.Danlos) охватывают клинически и генетически неоднородную группу заболеваний, в основе которых лежат некоторые дефекты структуры или синтеза коллагена. По сути дела они относятся к той же категории, что и упоминавшийся ранее несовершенный остеогенез.Клинико-морфологическая характеристика.Тип наследования включает в себя все менделевы варианты. Это и не удивительно, так как синтез коллагена — процесс сложный. Он может нарушаться при генетических ошибках, поражающих любой из многочисленных структурных коллагеновых генов, или при мутациях, вовлекающих гены, которые кодируют ферменты, необходимые для посттранскрипционных модификаций коллагена. Поскольку изменения коллагена имеют основное значение в патогенезе синдрома, необходимо кратко остановиться на строении и синтезе коллагена. Известны по крайней мере 12 генетически отчетливых типов коллагена, распределенных по тканям довольно характерно. Клиническую разнородность и варианты передачи синдрома Элерса— Данлоса можно объяснить при оценке вовлечения в процесс того или другого типа коллагена и природы молекулярного повреждения.На основе клинических признаков и вариантов наследования выделяют минимум 10 форм синдрома. Вначале суммируем важнейшие признаки, свойственные большинству форм, а затем сопоставим некоторые из них с молекулярными дефектами в структуре и синтезе коллагена.При большинстве форм синдрома Элерса—Данлоса поражаются ткани, богатые коллагеном. Поскольку измененным волокнам коллагена не достает адекватного предела прочности на разрыв, кожа становится слишком растяжимой, ломкой, чувствительной к травме, а суставы слишком подвижными. Минимальные повреждения кожи создают разрывы, а любое хирургическое вмешательство выполняется с огромным трудом из-за невозможности стянуть кожу в конце операции. В суставах возникают гротескные искривления, например такой изгиб большого пальца кисти, при котором он касается предплечья, или же такое разгибание коленного сустава, при котором образуется вывернутый прямой угол. Полагают, что носители указанной патологии имеют какую-то одну форму синдрома. Однако возможны серьезные осложнения: разрыв толстой кишки и крупных артерий (IV тип), хрупкость глазного яблока с разрывами роговицы и отслойкой сетчатки (VI тип), диафрагмальные грыжи (I тип).
О биохимических и молекулярных основах изменений при синдроме Элерса— Данлоса известно немного. Лучше других охарактеризован VI тип — самая частая аутосомно-рецессивная форма синдрома. Эта форма связана со снижением активности лизилгидроксилазы, необходимой для гидроксилирования (окисление с помощью двух атомов кислорода) остатков лизина (незаменимая аминокислота, содержащаяся почти во всех белках) в ходе синтеза коллагена. Поскольку гидроксилизин важен для перекрестного связывания волокон коллагена, недостаточность лизилгидроксилазы приводит к синтезу коллагена без нормальной стабильной структуры. Причем при этой форме синдрома поражается коллаген только I и III типов, а гидроксилирование коллагена II, IV и V типов происходит нормально.Патогенез.Теперь о типе IVсиндрома Элерса—Данлоса, которая связана с нарушением структуры коллагена III типа. Эта форма генетически гетерогенна, так как она связана по крайней мере с тремя отдельными мутациями структурных генов указанного коллагена: делецией, мутацией сплайсинга РНК и точковыми мутациями. Некоторые из них поражают синтез цепей про-a, коллагена III типа, другие — секрецию проколлагена, третьи — приводят к синтезу измененного по строению коллагена III типа. Ряд мутантных аллелей ведут себя как доминантно-негативные и поэтому реализуются в виде очень тяжелых воздействий на фенотип. Поскольку IV тип синдрома Элерса— Данлоса вызван мутациями скорее структурного, а не ферментного белка, характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Из-за обилия коллагена III типа в сосудах и кишечнике нарушения в строении этого коллагена сопровождаются тяжелыми последствиями, например спонтанными разрывами этих органов.В основе патогенеза VII типа синдрома Элерса—Данлоса лежит превращение проколлагена I типа в коллаген. Эта ступень в синтезе коллагена включает в себя расщепление неколлагеновых белков на терминалах N и С молекулы проколлагена и выполняется пептидазами, специфичными к каждому терминалу. Нарушение превращения проколлагена в коллаген связано с мутациями, поражающими один из двух генов коллагена I типа (cxj или а2). В результате формируются аномальные по строению цепи npo-Oj и про-а2, устойчивые к расщеплению N-терминальных пептидов. У больных с одним мутантным аллелем отмечается дефект у 50 % цепей коллагена I типа, но так как эти цепи мешают формированию нормальных спиралей коллагена, у гетерозигот развивается заболевание.