Добавлен: 07.11.2023
Просмотров: 147
Скачиваний: 2
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Петлевые диуретики, как было сказано, влияют на реабсорбцию ионов натрия в той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в мозговом слое почек.
Наконец, калийсберегающие диуретики (Таблица 2) подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики характеризуются более умеренным натрийуретическим (и диуретическим) и более продолжительным действием, чем петлевые диуретики, что объясняется локализацией их действия в нефрон. Локализация почечных эффектов тиазидных диуретиков определяет и другие их особенности. Наибольший диуретический эффект достигается при назначении сравнительно низких доз тиазидных диуретиков, т.е. они имеют сравнительно низкий “потолок”. Сказанное относится не только к диуретическому, но и к антигипертензивному эффекту тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Так, сравнительно низкие дозы диуретиков (12,5 – 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков) вызывают значительное снижение артериального давления (АД). При дальнейшем увеличении дозы тиазидных диуретиков антигипертензивный эффект возрастает лишь в небольшой степени, зато значительно увеличивается частота гипокалиемии и других серьезных побочных реакций. Кроме того, диуретическое, а, следовательно, и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек. [2]
Таблица 2. Сравнительная характеристика диуретиков, применяемых при лечении гипертонической болезни
Тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков позволяет назначать их для лечения артериальной гипертензии у больных с сопутствующим остеопорозом. (Таблица 3) Остеопороз, как известно, часто встречается у женщин после наступления менопаузы, а также у пожилых больных, ведущих малоподвижный образ жизни, и предрасполагает к переломам костей, в частности шейки бедренной кости. По некоторым наблюдениям, переломы костей у больных гипертонической болезнью, длительное время получающих тиазидные диуретики, наблюдаются реже, чем у больных, которые получают другие антигипертензивные препараты. Учитывая кальцийсберегающее действие тиазидных диуретиков, в настоящее время их считают антигипертензивными препаратами первого ряда при лечении больных гипертонической болезнью в сочетании с остеопорозом. (Таблица 3) Наряду с натрийуретическим действием все тиазидные диуретики увеличивают экскрецию с мочой ионов калия и магния и одновременно уменьшают экскрецию мочевой кислоты. Поэтому тиазидные, как, впрочем, и петлевые диуретики противопоказаны больным с гипокалиемией (нормальный уровень калия в сыворотке 3,5–5,0 ммоль/л), подагрой или гиперурикемией (нормальный уровень мочевой кислоты в крови у мужчин 3,6–8,5 мг/дл, у женщин – 2,3–6,6 мг/дл).
Таблица 3. Диуретики, применяемые для длительной терапии гипертонической болезни [6]
1.4 Влияние диуретиков на организм при лечении
Наиболее часто при использовании тиазидных диуретиков наблюдаются метаболические (биохимические) побочные реакции: гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Чрезмерной потерей ионов калия и магния при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняют другие известные побочные явления – возникновение желудочковых аритмий и нарушения углеводного обмена.[11]
Появление или учащение желудочковой экстрасистолии при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков (без одновременного назначения калийсберегающих диуретиков или солей калия) наблюдалось в ряде контролированных исследований. Предполагают, что повышенная частота случаев внезапной смерти больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка (по ЭКГ-критериям) связана с желудочковыми аритмиями, причиной которых является гипокалиемия, вызванная тиазидными или тиазидоподобными диуретиками. Чтобы предотвратить развитие гипокалиемии, в последние годы для лечения гипертонической болезни рекомендуется применять небольшие дозы тиазидных диуретиков (12,5–50 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других препаратов) в комбинации с калийсберегающим диуретиком (амилоридом, триамтереном или спиронолактоном) или солями калия (примерно 40–60 мэкв калия в сутки). Комбинирование ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) с тиазидными диуретиками также предотвращает развитие гипокалиемии.
Тиазидные диуретики могут нарушать углеводный обмен, что проявляется повышением концентраций глюкозы и инсулина в сыворотке. Гипергликемия при лечении тиазидными диуретиками редко достигает клинически значимого уровня. Гиперинсулинемия, как полагают, возникает в ответ на снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и может предрасполагать к развитию атеросклероза. У больных сахарным диабетом применение тиазидных диуретиков может вызвать декомпенсацию заболевания и, в очень редких случаях, в особенности у пожилых людей, спровоцировать развитие гиперосмолярной некетонемической диабетической комы. При лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками увеличивается содержание триглицеридов (на 10–20%) и общего холестерина (на 5–10%) в крови. Нарушения липидного состава крови более выражены при использовании средних или высоких доз тиазидных диуретиков (более 25 мг гидрохлортиазида в сутки). Тиазидные диуретики могут вызывать импотенцию. Частота импотенции значительно возрастает при длительном применении средних или высоких доз препаратов (более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки).
Описаны случаи развития панкреатита, внутрипеченочного холестаза, васкулита, пневмонита, интерстициального нефрита, лейкопении и тромбоцитопении на фоне лечения тиазидными диуретиками.
Среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков препаратом-прототипом считается гидрохлортиазид. Диуретический эффект хлортиазида более кратковременный, чем гидрохлортиазида, а политиазида, напротив, более продолжительный.
Более продолжительным, чем гидрохлортиазид, диуретическим действием характеризуются такие тиазидоподобные диуретики, как клопамид, хлорталидон, метолазони индапамид. Среди тиазидоподобных диуретиков выделяются три препарата – индапамид, ксипамид и метолазон. [4]
Индапамид и ксипамид по химической структуре относятся, как и клопамид, к производным хлорбензамида. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Сосудорасширяющее действие индапамида объясняют тем, что он является слабым антагонистом кальция. При такой же, как у других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, антигипертензивной эффективности индапамид не оказывает существенного влияния на липидный состав крови и углеводный обмен. В отличие от других диуретиков индапамид, по-видимому, не нарушает чувствительности периферических тканей к действию инсулина. [5] При длительном применении у больных с умеренной гипертензией и нарушением функции почек индапамид увеличивал скорость клубочковой фильтрации, тогда как гидрохлортиазид уменьшал ее. [6] Частота гипокалиемии при лечении индапамидом, по-видимому, не ниже, чем при применении других тиазидных диуретиков.
Следовательно, среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид является препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у больных с атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации более 50 мл/мин).
Ксипамид по своим фармакодинамическим характеристикам больше напоминает петлевой, чем тиазидный диуретик. Во-первых, ксипамид оказывает значительное натрий- и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). Во-вторых, в отличие от тиазидных и тиазидоподобных диуретиков ксипамид увеличивает экскрецию ионов кальция с мочой.
Метолазон также эффективен при нарушении функции почек. Кроме того, как показывают клинические исследования, он
может усиливать диурез, вызываемый фуросемидом. Комбинация метолазона и фуросемида используется при лечении больных с рефрактерными отеками.
Наконец, калийсберегающие диуретики (Таблица 2) подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики характеризуются более умеренным натрийуретическим (и диуретическим) и более продолжительным действием, чем петлевые диуретики, что объясняется локализацией их действия в нефрон. Локализация почечных эффектов тиазидных диуретиков определяет и другие их особенности. Наибольший диуретический эффект достигается при назначении сравнительно низких доз тиазидных диуретиков, т.е. они имеют сравнительно низкий “потолок”. Сказанное относится не только к диуретическому, но и к антигипертензивному эффекту тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Так, сравнительно низкие дозы диуретиков (12,5 – 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков) вызывают значительное снижение артериального давления (АД). При дальнейшем увеличении дозы тиазидных диуретиков антигипертензивный эффект возрастает лишь в небольшой степени, зато значительно увеличивается частота гипокалиемии и других серьезных побочных реакций. Кроме того, диуретическое, а, следовательно, и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек. [2]
Таблица 2. Сравнительная характеристика диуретиков, применяемых при лечении гипертонической болезни
| Препараты | Биодоступность, % действия, ч | Длительность элиминации | Основной путь |
| Тиазидные и тиазидоподобные диуретики | |||
| Гидрохлортиазид | 60–80 | 6–18 | Почки |
| Индапамид | ... | 12–24 | Почки + печень |
| Ксипамид | 90 | 12–24 | то же |
| Метолазон | 50–60 | 12–24 | |
| Хлорталидон | 65 | 24–72 | Почки+печень |
| Хлортиазид | 10 | 6–12 | Почки |
| Петлевые диуретики | |||
| Буметанид | 60–90 | 2–5 | Почки + печень |
| Торасемид | 80–90 | 6–8 | то же |
| Фуросемид | 10–90 | 2–4 | Почки |
| Калийсберегающие диуретики | |||
| Амилорид | 50 | 6–24 | Почки |
| Триамтерен | 50 | 8–12 | Почки + печень |
| Спиронолактон | 70 | 3–5 дней | Печень |
| | |||
Тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков позволяет назначать их для лечения артериальной гипертензии у больных с сопутствующим остеопорозом. (Таблица 3) Остеопороз, как известно, часто встречается у женщин после наступления менопаузы, а также у пожилых больных, ведущих малоподвижный образ жизни, и предрасполагает к переломам костей, в частности шейки бедренной кости. По некоторым наблюдениям, переломы костей у больных гипертонической болезнью, длительное время получающих тиазидные диуретики, наблюдаются реже, чем у больных, которые получают другие антигипертензивные препараты. Учитывая кальцийсберегающее действие тиазидных диуретиков, в настоящее время их считают антигипертензивными препаратами первого ряда при лечении больных гипертонической болезнью в сочетании с остеопорозом. (Таблица 3) Наряду с натрийуретическим действием все тиазидные диуретики увеличивают экскрецию с мочой ионов калия и магния и одновременно уменьшают экскрецию мочевой кислоты. Поэтому тиазидные, как, впрочем, и петлевые диуретики противопоказаны больным с гипокалиемией (нормальный уровень калия в сыворотке 3,5–5,0 ммоль/л), подагрой или гиперурикемией (нормальный уровень мочевой кислоты в крови у мужчин 3,6–8,5 мг/дл, у женщин – 2,3–6,6 мг/дл).
Таблица 3. Диуретики, применяемые для длительной терапии гипертонической болезни [6]
| Препараты | Средние дозы (мг/сут) | Характерные побочные эффекты |
| Тиазидные и тиазидоподобные диоретики | ||
| Гидрохлортизид | 12,5-50 | Гипокалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, импотенция, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз. |
| Индапамин | 1,25-5 | |
| Клопамин | 10-20 | |
| Ксипамид | 10-40 | |
| Металозон | 2,5-5 | |
| Хлорталидон | 12,5-50 | |
| Петлевые диуретики | ||
| Буметанид | 0,5-4 | Гипотония,гипокалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия,гипонатриемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипохлоремический алкалоз, гиперкальциурия, потеря слуха. |
| Торасемид | 2,5-10 | |
| Фуросимид | 40-240 | |
| Этакриновая кислота | 25-100 | |
| Калийсберегающие диуретики | ||
| Амилорид | 5-10 | Гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперхлоремический ацидоз |
| Триамтерен | 25-100 | |
| Спиронолактон | 25-100 | |
1.4 Влияние диуретиков на организм при лечении
Наиболее часто при использовании тиазидных диуретиков наблюдаются метаболические (биохимические) побочные реакции: гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Чрезмерной потерей ионов калия и магния при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняют другие известные побочные явления – возникновение желудочковых аритмий и нарушения углеводного обмена.[11]
Появление или учащение желудочковой экстрасистолии при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков (без одновременного назначения калийсберегающих диуретиков или солей калия) наблюдалось в ряде контролированных исследований. Предполагают, что повышенная частота случаев внезапной смерти больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка (по ЭКГ-критериям) связана с желудочковыми аритмиями, причиной которых является гипокалиемия, вызванная тиазидными или тиазидоподобными диуретиками. Чтобы предотвратить развитие гипокалиемии, в последние годы для лечения гипертонической болезни рекомендуется применять небольшие дозы тиазидных диуретиков (12,5–50 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других препаратов) в комбинации с калийсберегающим диуретиком (амилоридом, триамтереном или спиронолактоном) или солями калия (примерно 40–60 мэкв калия в сутки). Комбинирование ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) с тиазидными диуретиками также предотвращает развитие гипокалиемии.
Тиазидные диуретики могут нарушать углеводный обмен, что проявляется повышением концентраций глюкозы и инсулина в сыворотке. Гипергликемия при лечении тиазидными диуретиками редко достигает клинически значимого уровня. Гиперинсулинемия, как полагают, возникает в ответ на снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и может предрасполагать к развитию атеросклероза. У больных сахарным диабетом применение тиазидных диуретиков может вызвать декомпенсацию заболевания и, в очень редких случаях, в особенности у пожилых людей, спровоцировать развитие гиперосмолярной некетонемической диабетической комы. При лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками увеличивается содержание триглицеридов (на 10–20%) и общего холестерина (на 5–10%) в крови. Нарушения липидного состава крови более выражены при использовании средних или высоких доз тиазидных диуретиков (более 25 мг гидрохлортиазида в сутки). Тиазидные диуретики могут вызывать импотенцию. Частота импотенции значительно возрастает при длительном применении средних или высоких доз препаратов (более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки).
Описаны случаи развития панкреатита, внутрипеченочного холестаза, васкулита, пневмонита, интерстициального нефрита, лейкопении и тромбоцитопении на фоне лечения тиазидными диуретиками.
Среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков препаратом-прототипом считается гидрохлортиазид. Диуретический эффект хлортиазида более кратковременный, чем гидрохлортиазида, а политиазида, напротив, более продолжительный.
Более продолжительным, чем гидрохлортиазид, диуретическим действием характеризуются такие тиазидоподобные диуретики, как клопамид, хлорталидон, метолазони индапамид. Среди тиазидоподобных диуретиков выделяются три препарата – индапамид, ксипамид и метолазон. [4]
Индапамид и ксипамид по химической структуре относятся, как и клопамид, к производным хлорбензамида. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Сосудорасширяющее действие индапамида объясняют тем, что он является слабым антагонистом кальция. При такой же, как у других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, антигипертензивной эффективности индапамид не оказывает существенного влияния на липидный состав крови и углеводный обмен. В отличие от других диуретиков индапамид, по-видимому, не нарушает чувствительности периферических тканей к действию инсулина. [5] При длительном применении у больных с умеренной гипертензией и нарушением функции почек индапамид увеличивал скорость клубочковой фильтрации, тогда как гидрохлортиазид уменьшал ее. [6] Частота гипокалиемии при лечении индапамидом, по-видимому, не ниже, чем при применении других тиазидных диуретиков.
Следовательно, среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид является препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у больных с атерогенной дислипидемией, сахарным диабетом и умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации более 50 мл/мин).
Ксипамид по своим фармакодинамическим характеристикам больше напоминает петлевой, чем тиазидный диуретик. Во-первых, ксипамид оказывает значительное натрий- и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). Во-вторых, в отличие от тиазидных и тиазидоподобных диуретиков ксипамид увеличивает экскрецию ионов кальция с мочой.
Метолазон также эффективен при нарушении функции почек. Кроме того, как показывают клинические исследования, он
может усиливать диурез, вызываемый фуросемидом. Комбинация метолазона и фуросемида используется при лечении больных с рефрактерными отеками.