Файл: SSS.doc

Скачать файл (0,12Мб)

Заказать решение

ВУЗ: Не указан

Категория: Не указан

Дисциплина: Не указана

Добавлен: 29.08.2021

Просмотров: 167

Скачиваний: 2

ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.

Гормональные нарушения, болезни обмена веществ. В некоторых случаях атеросклероз возникает на фоне предшествующих гормональных нарушений (сахарный диабет, микседема, понижение функции половых желез) или болезней обмена веществ (подагра, ожирение, ксантоматоз, наследственные формы гиперлипопротеинемии и гиперхолестеринемии). Об этиологической роли гормональных нарушений в развитии атеросклероза свидетельствуют и приведенные выше опыты по экспериментальному воспроизведению этой патологии у животных путем влияния на эндокринные железы.

Патогенез. Существующие теории патогенеза атеросклероза можно свести к двум, принципиально отличающимся по своим ответам на вопрос: что первично, а что вторично при атеросклерозе, другими словами, что является причиной, а что следствием — липоидоз внутренней оболочки артерий или дегенеративно-пролиферативные изменения последней. Этот вопрос впервые был поставлен Р. Вирховым (1856). Он же первый и ответил на него, указав, что «при всех условиях процесс, вероятно, начинается с определенного разрыхления соединительнотканного основного вещества, из которого большей частью состоит внутренний слой артерий».

С тех пор и берет начало представление немецкой школы патологов и ее последователей в других странах, согласно которому при атеросклерозе первоначально развиваются дистрофические изменения внутренней оболочки стенки артерий, а отложение липидов и солей кальция - явление вторичного порядка. Преимуществом данной концепции является то, что она в состоянии объяснить развитие спонтанного и экспериментального атеросклероза как в тех случаях, когда имеются выраженные нарушения холестеринового обмена, так и при их отсутствии. Первостепенную роль авторы указанной концепции отводят артериальной стенке, т.е. субстрату, который непосредственно вовлекается в патологический процесс. «Атеросклероз является не только и даже не столько отражением общих обменных сдвигов (лабораторно они могут быть даже неуловимы), сколько производным собственных структурных, физических и химических превращений субстрата артериальной стенки. Первичный фактор, ведущий к атеросклерозу, лежит именно в самой артериальной стенке, в ее структуре и в ее энзимной системе» (Давыдовский И.В., 1966).

В противоположность этим взглядам со времени опытов Н.Н.Аничкова и С.С. Халатова, главным образом благодаря исследованиям отечественных и американских авторов, успешно развивается концепция о роли в развитии атеросклероза общих метаболических нарушений в организме, сопровождающихся гиперхолестеринемией, гипер- и дислипопротеинемией. С этих позиций, атеросклероз - следствие первичной диффузной инфильтрации липидов, в частности холестерина, в неизмененную внутреннюю оболочку артерий. Дальнейшие изменения в сосудистой стенке (явления мукоидного отека, дистрофические изменения волокнистых структур и клеточных элементов подэндотелиального слоя, продуктивные изменения) развиваются в связи с наличием в ней липидов, т.е. являются вторичными.

Первоначально ведущая роль в повышении уровня липидов, особенно холестерина, в крови приписывалась алиментарному фактору (избыточному питанию), что дало название и соответствующей теории возникновения атеросклероза — алиментарной. Однако очень скоро ее пришлось дополнить, так как стало очевидным, что не все случаи атеросклероза можно поставить в причинную связь с алиментарной гиперхолестеринемией. Согласно комбинационной теории Н.Н.Аничкова, в развитии атеросклероза, кроме алиментарного фактора, имеют значение эндогенные нарушения липидного обмена и его регуляции, механическое влияние на стенку сосуда, изменения артериального давления, главным образом его повышение, а также дистрофические изменения в самой артериальной стенке. В этой комбинации причин и механизмов атерогенеза одни (алиментарная и (или) эндогенная гиперхолестеринемия) играют роль инициального фактора. Другие либо обеспечивают увеличенное поступление холестерина в стенку сосуда, либо уменьшают его экскрецию из нее через лимфатические сосуды.

В крови холестерин содержится в составе хиломикронов (мелкодисперсных частиц, не растворенных в плазме) и липопротеинов — надмолекулярных гетерогенных комплексов триглицеридов, эфиров холестерина (ядро), фосфолипидов, холестерина и специфических белков (апопротеиды: АПО А, В, С, Е), образующих поверхностный слой. Существуют определенные отличия липопротеинов по размерам, соотношению ядра и оболочки, качественному составу и атерогенности.

Выделены 4 основные фракции липопротеинов плазмы крови в зависимости от плотности и электрофоретической подвижности.

Обращает на себя внимание высокое содержание белка и низкое — липидов во фракции липопротеинов высокой плотности (ЛПВП — α-липопротеины) и, наоборот, низкое содержание белка и высокое — липидов во фракциях хиломикронов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП — пре-β-липопротеины) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП — β -липопротеины).

Таким образом, липопротеины плазмы крови осуществляют доставку синтезированных и полученных с пищей холестерина и триглицеридов к местам их использования и депонирования.

ЛПВП оказывают антиатерогенное действие путем обратного транспорта холестерина из клеток, в том числе из сосудов, к печени с последующим выведением из организма в форме желчных кислот. Остальные фракции липопротеинов (особенно ЛПНП) являются атерогенными, обусловливая избыточное накопление холестерина в стенке сосудов.

Избыточный транспорт ЛПНП и ЛПОНП в сосудистую стенку предшествует повреждению эндотелия.

В соответствии с концепцией американских исследователей И. Годдстайна и М.Брауна, ЛПНП и ЛПОНП в клетки поступают путем взаимодействия со специфическими рецепторами (АПО В, Е-рецепторы-гликопротеиды), после чего происходит их эндоцитозный захват и слияние с лизосомами. При этом ЛПНП расщепляются на белки и эфиры холестерина. Белки расщепляются на свободные аминокислоты, которые покидают клетку. Эфиры холестерина подвергаются гидролизу с образованием свободного холестерина, который поступает из лизосом в цитоплазму с последующим использованием для тех или иных целей (образование мембран, синтез стероидных гормонов и т.д.). Важно, что этот холестерин угнетает его синтез из эндогенных источников, при избытке — образует «запасы» в форме эфиров холестерина и жирных кислот, но, самое главное, по механизму обратной связи угнетает синтез новых рецепторов для атерогенных липопротеинов и их дальнейшее поступление в клетку. Наряду с регулируемым рецепторопосредованным механизмом транспорта ЛП, обеспечивающим внутренние потребности клеток в холестерине, описан межэндотелиальный транспорт, а также так называемый нерегулируемый эндоцитоз, который представляет собой трансцеллюлярный, в том числе трансэндотелиальный везикулярный транспорт ЛПНП и ЛПОНП с последующим экзоцитозом (в интиму артерий — из эндотелия, макрофагов, гладкомышечных клеток).

С учетом изложенных представлений механизм начального этапа атеросклероза, характеризующегося избыточным накоплением липидов в интиме артерий, может быть обусловлен:

1. Генетической аномалией рецепторопосредованного эндоцитоза ЛПНП (отсутствие рецепторов — менее 2% от нормы, уменьшение их числа — 2—30% от нормы). Наличие таких дефектов обнаружено при семейной гиперхолестеринемии (гипербеталипопротеинемия II
А типа) у гомо- и гетерозигот. Выведена линия кроликов (Ватанабе) с наследственным дефектом рецепторов к ЛПНП.

Перегрузкой рецепторопосредованного эндоцитоза при алиментарной гиперхолестеринемии. И в том, и в другом случае наступает резкое усиление нерегулируемого эндоцитозного захвата частиц ЛП эндотелиальными клетками, макрофагами и гладкомышечными клетками стенки сосудов вследствие выраженной гиперхолестеринемии.
Замедлением удаления атерогенных липопротеинов из стенки
сосудов через лимфатическую систему в связи с гиперплазией, гипертензией, воспалительными изменениями.

Существенный дополнительный момент — различные превращения (модификации) липопротеинов в крови и сосудистой стенке.

Речь идет об образовании в условиях гиперхолестеринемии аутоиммунных комплексов ЛП - IgG в крови, растворимых и нерастворимых комплексов Л П с гликозаминогликанами, фибронектином, коллагеном и эластином в сосудистой стенке (А.Н.Климов, В.А.Нагорнев).

По сравнению с нативными ЛП захват модифицированных ЛП клетками интимы, в первую очередь макрофагами (с помощью нерегулируемых холестерином рецепторов), резко возрастает. Это, как полагают, является причиной превращения макрофагов в так называемые пенистые клетки, которые составляют морфологическую основу стадии липидных пятен и при дальнейшем прогрессировании -атером. Миграция кровяных макрофагов в интиму обеспечивается с помощью моноцитарного хемотаксического фактора, образующегося под действием ЛП и интерлейкина-1, который выделяется из самих моноцитов.

На заключительном этапе формируются фиброзные бляшки как ответ гладкомышечных клеток, фибробластов и макрофагов на повреждение, стимулируемый факторами роста тромбоцитов, эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток, а также стадия осложненных поражений — кальцификация, тромбообразование и др.

Приведенные выше концепции патогенеза атеросклероза имеют свои сильные и слабые стороны. Наиболее ценным достоинством концепции общих метаболических нарушений в организме и первичного липоидоза артериальной стенки является наличие экспериментальной холестериновой модели. Концепция первичного значения местных изменений в артериальной стенке, несмотря на то что была высказана более 100 лет назад, пока не имеет убедительной экспериментальной модели.

Как видно из изложенного, в целом они могут дополнять друг друга.