Файл: Нервная и гуморальная регуляция как единая система регуляции обмена веществ. Гормоны первичные посредники в передаче информации.pdf

Нервная и гуморальная регуляция как единая система регуляции обмена веществ. Гормоны – первичные посредники в передаче информации. ГОРМОНЫ - это биологически активные вещества, которые синтезируются в малых количествах в специализированнных клетках эндокринной системы и через циркулирующие жидкости (например, кровь) доставляются к клеткам- мишеням, где оказывают свое регулирующее действие. Для нормального функционирования многоклеточного организма необходима взаимосвязь между отдельными клетками, тканями и органами. Эту взаимосвязь осуществляют нервная система через нервные импульсы и нейромедиаторы; эндокринная система через эндокринные железы и гормоны

паракринная и аутокринная системы иммунная система через специфические белки (антитела. Эндокринная система обеспечивает регуляцию и интеграцию метаболизма в разных тканях в ответ на изменения условий внешней и внутренней среды. Гормоны функционируют как химические посредники, переносящие информацию об этих изменениях в различные органы и ткани. Ответная реакция клетки на действие гормона определяется как химическим строением гормона, таки типом клетки, на которую направлено его действие. Гормоны присутствуют в крови в очень низкой концентрации, и их действие обычно кратковременно. Системы регуляции обмена веществ и функций организма образуют три иерархических уровня Первый уровень - центральная нервная система. Нервные клетки получают сигналы, поступающие из внешней и внутренней среды, преобразуют их в форму нервного импульса, который в синапсе вызывает освобождение медиатора. Медиаторы вызывают изменения метаболизма в эффекторных клетках через внутриклеточные механизмы регуляции. Второй уровень - эндокринная система - включает гипоталамус, гипофиз, периферические эндокринные железы, а также специализированные клетки некоторых органов и тканей (ЖКТ, адипоциты), синтезирующие гормоны и высвобождающие их в кровь при действии соответствующего стимула. Третий уровень - внутриклеточный - составляют изменения метаболизма в пределах клетки или отдельного метаболического пути

Механизмы регуляции физиологических функций традиционно подразделяют на нервные и гуморальные, хотя в действительности они образуют единую регуляторную систему, обеспечивающую поддержание гомеостаза и приспособительную деятельность организма. Эти механизмы имеют многочисленные связи как на уровне функционирования нервных центров, таки при передаче сигнальной информации эффекторным структурам. Достаточно сказать, что при осуществлении простейшего рефлекса как элементарного механизма нервных регуляций передача сигнализации с одной клетки на другую осуществляется посредством гуморальных факторов - нейромедиаторов. Чувствительность сенсорных рецепторов к действию раздражителей и функциональное состояние нейронов изменяется под действием гормонов, нейромедиаторов, ряда других биологически активных вещества также простейших метаболитов и минеральных ионов (К, Na+, Ca-+, СВ свою очередь, нервная система может запускать или выполнять коррекцию гуморальных регуляций. Гуморальные регуляции в организме находятся под контролем нервной системы. Гуморальные механизмы филогенетически более древние, они имеются даже у одноклеточных животных и приобретают большое разнообразие у многоклеточных и особенно у человека. Нервные механизмы регуляций образовались филогенетически и формируются постепенно в онтогенезе человека. Такие регуляции возможны лишь в многоклеточных структурах, имеющих нервные клетки, объединяющиеся в нервные цепи и составляющие рефлекторные дуги. Гуморальные регуляции осуществляются путем распространения сигнальных молекул в жидкостях организма по принципу "всем, всем, всем, или принципу "радиосвязи. Нервные регуляции осуществляются по принципу "письмо с адресом, или "телеграфной связи. Сигнализация передается от нервных центров к строго определенным структурам, например к точно определенным мышечным волокнам или их группам в конкретной мышце. Только в этом случае возможны целенаправленные, координированные движения человека. Гуморальные регуляции, как правило, осуществляются медленнее, чем нервные. Скорость проведения сигнала (потенциала действия) в быстрых нервных волокнах достигает 120 мс, в то время как скорость транспорта сигнальной молекулы стоком крови в артериях приблизительно враз, а в капиллярах - в тысячи раз меньше. Приход нервного импульса к органу-эффектору практически мгновенно вызывает физиологический эффект (например, сокращение скелетной мышцы. Реакция на многие гормональные сигналы более медленная. Например, проявление ответной реакции на действие гормонов щитовидной железы и коры надпочечников происходит через десятки минут и даже часы. Гуморальные механизмы имеют преимущественное значение в регуляции процессов обмена веществ, скорости деления клеток, роста и специализации тканей, полового созревания, адаптации к изменению условий внешней среды. Нервная система в здоровом организме оказывает влияние на все гуморальные регуляции, осуществляет их коррекцию. Вместе стему нервной системы имеются свои специфические функции. Она регулирует жизненные процессы, требующие быстрых реакций, обеспечивает восприятие сигналов, приходящих от сенсорных рецепторов органов чувств, кожи и внутренних органов. Регулирует тонус и сокращения скелетных мышц, которые обеспечивают поддержание позы и перемещение тела в пространстве. Нервная система обеспечивает проявление таких психических функций, как ощущение, эмоции, мотивации, память, мышление, сознание, регулирует поведенческие реакции, направленные на достижение полезного

Интегрирующими регуляторами, связывающими различные регуляторные механизмы и метаболизм в разных органах, являются гормоны. Они функционируют как химические посредники, переносящие сигналы, возникающие в различных органах и ЦНС. Ответная реакция клетки на действие гормона очень разнообразна и определяется как химическим строением гормона, таки типом клетки, на которую направлено действие гормона. В крови гормоны присутствуют в очень низкой концентрации. Для того чтобы передавать сигналы в клетки, гормоны должны распознаваться и связываться особыми белками клетки
- рецепторами, обладающими высокой специфичностью. Физиологический эффект гормона определяется разными факторами, например концентрацией гормона (которая определяется скоростью инактивации в результате распада гормонов, протекающего в основном в печении скоростью выведения гормонов и его метаболитов из организма, его сродством к белкампереносчикам (стероидные и тиреоидные гормоны транспортируются по кровеносному руслу В комплексе с белками, количеством и типом рецепторов на поверхности клеток-мишеней.
2. Регуляция синтеза и секреции гормонов по принципу обратной связи.

Отечественный ученый ММ. Завадовский, изучая закономерности в регуляции деятельности эндокринных желез, впервые в 1933 г. сформулировал принцип “плюс-минус взаимодействие, получивший в дальнейшем название принцип обратной связи. Под обратной связью подразумевается система, в которой конечный продукт деятельности этой системы (например, гормон, нейротрансмиттер и другие вещества) модифицирует или видоизменяет функцию компонентов, составляющих систему, направленную на изменение количества конечного продукта (гормона) или активности системы. Жизнедеятельность всего организма является следствием функционирования многочисленных саморегулируемых систем (выделительная, сердечно-сосудистая, пищеварительная, дыхательная и др, находящихся в свою очередь под контролем нейроэндокринно- иммунной системы. Все перечисленное представляет, таким образом, комплекс различных саморегулируемых систем, находящихся в определенной степени зависимости и подчиненности. Конечный результат или активность системы может модифицироваться двумя путями, а именно путем стимуляции для увеличения количества конечного продукта (гормона) или повышения активности эффекта, или путем угнетения (ингибирования) системы с целью уменьшения количества конечного продукта или активности. Первый путь модифицирования называется положительной, а второй – отрицательной обратной связью. Примером положительной обратной связи является повышение уровня гормона в крови, стимулирующее высвобождение другого гормона (повышение уровня эстрадиола в крови вызывает высвобождение ЛГ в гипофизе, а отрицательной обратной связи, когда повышенный уровень одного гормона угнетает секрецию и высвобождение другого (повышение концентрации тироидных гормонов в крови снижает секрецию ТТГ в гипофизе. Поддержание уровня гормонов в организме обеспечивает механизм отрицательной обратной связи. Изменение концентрации метаболитов в клетках-мишенях по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез гормонов, действуя либо на эндокринные железы, либо на гипоталамус. Клетки-мишени и клеточные рецепторы гормонов. Строение рецепторов цитоплазматической мембраны (связанных с белками, с собственной ферментативной активностью. Рецепторы, локализованные в цитоплазме. Рецепторы сопряженные с ионными каналами. Регуляция работы рецепторного аппарата.
Клетки-мишени - это клетки, которые специфически взаимодействуют с гормонами с помощью специальных белков-рецепторов. Механизмы действия сигнальных молекул
1. Мембранный – рецептор расположен на мембране (3 вида)
2. Цитозольный – рецептор расположен в цитозоле. Виды мембраносвязанных рецепторов

1 . Рецепторы, обладающие ферментативной активностью – при взаимодействии лиганда с рецептором активируется внутриклеточная часть (домен) рецептора, имеющий каталитическую активность (инсулин)
2. Каналообразующие рецепторы – присоединение лиганда к рецептору вызывает открытие ионного канала на мембране (ацетилхолин - Na + - каналы, глицин и ГАМК - каналы)
3. Рецепторы, связанные с белками – передача сигнала от гормона происходит при посредстве особого белка. белок влияет на ферменты, образующие вторичные мессенджеры (цАМФ, ФИФ, ДАГ), которые уже передают сигнал на внутриклеточные белки. К третьему виду относятся аденилатциклазный и кальций-фосфолипидный механизмы.
ЦИТОЗОЛЬНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

По цитозольному механизму действуют стероидные гормоны и гормоны щитовидной железы. Они попадают в клетки путем простой диффузии и связываются с рецепторами цитоплазмы. Комплекс проникает в ядро, где связывается с ядерным рецептором. В результате гормон приобретает сродство к ДНК. Связываясь с гормон-чувствительным элементом в ДНК, гормон влияет на транскрипцию определенных генов и изменяет концентрацию РНК в клетке и соответственно количество определенных белков в клетке. Регуляция работы рецепторов
• Регуляция путём фосфорилирования-дефосфорилирования
• Понижающая (down) регуляция. Механизмы передачи гормональных сигналов в клетки G белки, циклические
АМФ и ГМФ как вторичные посредники. Протеинкиназа Аи протеинкиназа G. белки - посредники при передаче сигналов от рецепторов к ферментам клеточной мембраны. белки - олигомеры, состоящие из α, β и субъединиц. Циклический АМФ (циклоАМФ, цАМФ) образуется в клетке, когда действуют гормоны гипофиза (ТТГ, ЛГ, МСГ, ФСГ. АКТГ). Механизм наработки цАМФ связан с активацией фермента аденилатциклазы и называется аденилатциклазный механизм.
Гуанилатциклазный механизм передачи сигнала схож с аденилатциклазным:

лиганд взаимодействует непосредственно с ферментом гуанилатциклазой, которая нарабатывает цГМФ (вторичный мессенджер). цГМФ воздействует на протеинкиназу G, которая фосфорилирует белки, влияющие на метаболизм клетки. Механизмы передачи гормональных сигналов в клетки По механизму действия гормоны можно разделить на 2 группы. К первой группе относят гормоны, взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные гормоны, адреналина также гормоны местного действия - цитокины, эйкозаноиды). Вторая группа включает гормоны, взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами. Связывание гормона (первичного посредника) с рецептором приводит к изменению конформации рецептора. Это изменение улавливается другими макромолекулами, те. связывание гормона с рецептором приводит к сопряжению одних молекул с другими
(трансдукция сигнала. Таким образом, генерируется сигнал, который регулирует клеточный ответ путём изменения активности или количества ферментов и других белков. В зависимости от способа передачи гормонального сигнала в клетках меняется скорость реакций метаболизма в
результате изменения активности ферментов в
результате изменения количества ферментов (табл. 11-3). белки (ГТФ-связывающие белки) - универсальные посредники при передаче сигналов от рецепторов к ферментам клеточной мембраны, катализирующим образование вторичных посредников гормонального сигнала. белки - олигомеры, состоящие из α, β и γ- субъединиц. Состав димеров βγ незначительно различаются в разных тканях, нов пределах одной клетки все белки, как правило, имеют одинаковый комплект субъединиц. Поэтому белки принято различать по их субъединицам. Выявлено 16 генов, кодирующих различные субъединицы белков. Некоторые из генов имеют более одного белка, вследствие альтернативного сплайсинга РНК. Каждая субъединица в составе белка имеет специфические центры связывания ГТФ или ГДФ; взаимодействия с рецептором связывания с субъединицами фосфорилирования под действием протеинкиназы С взаимодействия с ферментом аденилатциклазой или фосфолипазой СВ структуре белков отсутствуют спиральные, пронизывающие мембрану домены. G- белки относят к группе "заякоренных" белков (рис. 5-34). Регуляция активности белков Различают неактивную форму белка - комплекс αβγ-ГДФ и активированную форму αβγ-
ГТФ. Активация белка происходит при взаимодействии с комплексом активатор- рецептор, изменение конформации G- белка снижает сродство субъединицы к молекуле
ГДФ и увеличивает к ГТФ. Замена ГДФ на ГТФ в активном центре белка нарушает комплементарность между α-ГТФ и субъединицами. Рецептор, связанный с сигнальной молекулой, может активировать большое количество молекул белка, таким образом обеспечивая усиление внеклеточного сигнала на этом этапе (рис. 5-35). Активированная субъединица белка (α-ГТФ) взаимодействует со специфическим

белком клеточной мембраны и изменяет его активность. Такими белками могут быть ферменты аденилатциклаза, фосфолипаза С, фосфоди-эстераза цГМФ, Nа+-каналы, К- каналы. Следующий этап цикла функционирования белка - дефосфорилирование ГТФ, связанного с α- субъединицей, причём фермент, катализирующий эту реакцию, - сама α- субъединица.
Дефосфорилирование приводит к образованию комплекса α-ГДФ, который не комплементарен специфическому белку мембраны (например, аденилатциклазе), но имеет высокое сродство к ру-протомерам. белок возвращается к неактивной форме - αβγ-ГДФ. При последующей активации рецептора и замене молекулы ГДФ на ГТФ цикл повторяется снова. Таким образом, субъединицы белков совершают челночное движение, перенося стимулирующий или ингибирующий сигнал от рецептора, который активирован первичным посредником (например, гормоном, на фермент, катализирующий образование вторичного посредника. Некоторые формы протеинкиназ могут фосфорилировать субъединицы белков. Фосфорилированная α- субъединица не комплементарна специфическому белку мембраны, например аденилатциклазе или фосфолипазе С, поэтому не может участвовать в передаче сигнала. Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию цАМФ, действуют через трёхкомпонентную систему, которая включает белок-рецептор, G- белок и фермент аденилатциклазу. Образующийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А, фосфорилируюшую ферменты и другие белки (см. раздел 5). Известно более 200 различных белков, в структуре которых обнаружены 3 субъединицы α, β и γ (см. раздел 5). В отсутствие гормона субъединица G- белка связана с ГДФ. Образование комплекса гормонрецептора приводит к конформационным изменениям субъединицы, замене ГДФ на ГТФ и отщеплению димера
βγ от α-ГТФ. В случае рецепторов, сопряжённых с белком, субъединица αs-ГТФ активирует аденилатциклазу (рис. 11-3). В случае рецепторов, сопряжённых с белком, субъединица αi-ГТФ ингибирует аденилатциклазу. В таблице 11-4 приведены примеры гормонов, взаимодействие которых с соответствующим рецептором активирует или ингибирует аденилатциклазу. Другая система, генерирующая цГМФ как вторичный посредник, сопряжена с гуанилатциклазой. Цитоплазматический домен такого типа рецепторов обладает активностью гуанилатциклазы, которая катализирует реакцию образования цГМФ из ГТФ> подобно аденилатциклазе). Молекулы цГМФ могут активировать ионные каналы либо активировать цГМФ-за-висимую протеинкиназу G, участвующую в фосфорилировании других белков в клетке. Например, фосфодиэстерааа, которая гидролизует цАМФ до АМФ, активируется в результате фосфорилирования цГМФ-зависимой протеинкиназой.
1. Протеинкиназы А
Протеинкиназы А (цАМФ-стимулируемые) участвуют в аденилатциклазной системе передачи сигнала. Протеинкиназа А состоит из 4 субъединиц R2C2 - двух регуляторных

субъединиц (R2) и двух каталитических (С) (см. рис. 5-41). Комплекс R2C2 н обладает ферментативной активностью. Комплекс R2C2 разными способами прикрепляется к мембране. Некоторые формы
Протеинкиназы А "заякориваются" с помощью алифатического остатка миристиновой кислоты каталитических субъединиц. Во многих тканях протеинкиназа А связана с "заякоренным" белком AKAPS (от англ. cAMP-dependent protein kinase anchoring proteins).
AKAPs имеет центр связывания для регуляторных субъединиц Протеинкиназы АС помощью белка AKAPS протеинкиназа А связывается с мембраной в области локализации ферментов, катализирующих образование цАМФ (аденилатциклаза) или его гидролиз
(фосфодиэс-тераза), а также белков, в регуляции активности которых фермент принимает участие, например потенциалзависимые Са2+- каналы. Регуляторные субъединицы Протеинкиназы А имеют специфические центры для связывания цАМФ. Присоединение цАМФ к регуляторным субъединицам приводит к изменению конформации последних и снижению сродства к каталитическим субъединицам С, происходит диссоциация по схеме цАМФ4 + R2C2 → цАМФ4R2+ С + С Субъединицы С представляют собой активную форму Протеинкиназы А, которая катализирует реакции фосфорилирования белков по серину и треонину. Каталитические субъединицы Су разных типов протеинкиназ Ане идентичны, они различаются прежде всего специфичностью в отношении белковсубстратов.
3.Протеинкиназы G В отличие от Протеинкиназы А, протеинкиназа G присутствует не во всех тканях, её обнаруживают в лёгких, мозжечке, гладких мышцах и тромбоцитах. Изоформы
Протеинкиназы G могут быть связаны с мембраной или находиться в цитоплазме. Растворимая протеинкиназа G состоит из двух идентичных субъединиц, каждая из которых имеет два центра для связывания цГМФ. Присоединение цГМФ к регуляторным центрам вызывает конформационные изменения субъединиц и повышает каталитическую активность фермента (рис. 5-39). Протеинкиназа G, подобно протеинкиназе Аи С, специфична в отношении определённых белковых субстратов, которые она фосфорилирует по остаткам серина и треонина.

  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10