Файл: Лекарственные формы с модифицированным высвобождением.doc

Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено лекарственное вещество, и часто имеют вид обычной таблетки.

К лекарственным формам ретард относятся гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двуслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард мите, ретард форте и ультраретард; таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием пленочным и др.

3. Лекарственные формы с периодическим высвобождением (син.: лекарственные формы с многократным высвобождением, лекарственные формы с прерывистым высвобождением) - пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм лекарственное вещество высвобождается порциями, что по существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приемом таблеток каждые 4 часа. Данная форма обеспечивают повторное действие лекарственного средства. В этих лекарственных формах одна доза лекарственного вещества обычно отделяется от другой барьерным слоем, который может быть пленочным, прессованным или дражированным.

В зависимости от его состава доза лекарственного вещества может высвобождаться:

• 
  или через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте;
  
• 
  или же в определенное время в нужном отделе пищеварительного тракта.
  

К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные и драже двуслойные («дуплекс»), таблетки многослойные.

4. Лекарственные формы с непрерывным высвобождением (син.: лекарственные формы с длительным высвобождением) - пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождается начальная доза лекарственного вещества, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продленным высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства.

К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и др.

---

5. Лекарственные формы с отсроченным высвобождением - пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, чем из обычной лекарственной формы. Лекарственные формы с отсроченным высвобождением обеспечивают замедленное начало действия лекарственного вещества.

Примером лекарственных форм с отсроченным высвобождением могут служить суспензии ультралонг, ультраленте с инсулином.⁴

2. Классификация лекарственных форм с модифицированным высвобождением
Существует несколько подходов к классификации лекарственных форм с модифицированным высвобождением:

• 
  по технологии создания;
  
• 
  по механизму высвобождения;
  
• 
  по используемым носителям;
  
• 
  по фармакокинетическим и терапевтическим характеристикам.
  

По технологии создания различают три типа лекарственных форм с модифицированным высвобождением:

• 
  монолитные (матриксные) системы;
  
• 
  резервуарные (мембранные) системы;
  
• 
  насосные (осмотические) системы.
  

Основу монолитной системы составляет матрикс, который может иметь различные физико-химические свойства.

Гидрофильный матрикс (например, гидрогель) способен впитывать большое количество воды и используется для высвобождения гидрофильных лекарственных средств.

Гидрофобные матриксы не растворимы в воде, но способны к набуханию в присутствии жидкости или биодеградации путем гидролиза или химических превращений, при этом в них появляются микропоры, эрозии и микроканалы, через которые высвобождается лекарственное вещество.

Лекарственное вещество может быть соединено с матриксом физическим или химическим способом, что также определяет механизм и кинетику высвобождения. Лекарственное вещество может высвобождаться из матрикса путем диффузии или вымыванием из деградируемого матрикса.⁵

Диффузия лекарственного вещества через растворимый матрикс не может обеспечить кинетику «нулевого порядка», т.е. постоянную скорость высвобождения и стабильную концентрацию в крови. Если же высвобождение контролируется не только диффузией лекарственного вещества, но и биодеградацией матрикса, то кинетика «нулевого порядка» может быть достигнута.

Для достижения этой цели прибегают также к использованию смешанных систем, сочетающих свойства систем матриксного и резервуарного типа. Резервуарная система состоит из оболочки (мембраны), которая образует резерву ар, и ядра, в котором находится лекарственное вещество. Высвобождение лекарственного вещества контролируется свойствами оболочки и осуществляется главным образом диффузией через поры мембраны, образующиеся после

---

изменения ее проницаемости вследствие растворения, набухания или биодеградации. Если толщина мембраны не изменяется в процессе действия, то процесс высвобождения лекарственных веществ описывается кинетикой «нулевого порядка».

Осмотические системы доставки и высвобождения лекарственного средства предназначены для контролируемого высвобождения на протяжении длительного времени. В резервуар с осмотическим веществом через полупроницаемую оболочку (мембрану) начинает с определенной скоростью из окружающего пространства поступать вода, приводя к расширению этого вещества и увеличению давления на резервуар с лекарственным веществом.

В результате выдавливается суспензия лекарственного вещества с постоянной скоростью, которая контролируется диаметром отверстия и не изменяется вплоть до полного выхода лекарственного вещества.

Действие системы программируется с помощью моделирования площади поверхности резервуара с осмотическим веществом. Оно зависит также от свойств осмотического вещества, толщины наружной мембраны, ее проницаемости для жидкости, осмотического давления в системе, концентрации лекарственного вещества. Изменяя эти факторы, можно достичь кинетики высвобождения «нулевого порядка», практически для любого лекарственного средства.

Генерическая осмотическая система в зависимости от назначения и способа введения может иметь раз личные размеры: от величины обычной таблетки до нескольких сантиметров в длину (для имплантации), а также различную продолжительность действия (от нескольких часов до нескольких месяцев).

По механизму высвобождения лекарственные вещества различают системы, контролируемые диффузией, осмотическими, электромагнитными силами и др. лекарственное вещество может высвобождаться с помощью диффузии в растворимых системах, а также через полупроницаемую оболочку (для резервуарных типов) или нерастворимый матрикс (для монолитных типов) после их набухания или биодеградации.

Осмотическая система обеспечивает высвобождение лекарственного вещества вследствие образующегося осмотического давления в резервуаре, окруженном полупроницаемой мембраной. Высвобождение лекарственного вещества возможно под действием электромагнитных сил, создаваемых при помещении в матрикс соответствующих материалов.

---

По степени управления высвобождением выделяют лекарственные формы с контролируемым, с пролонгированным, или замедленным, а также с пульсирующим высвобождением.

Лекарственные формы различаются также кинетикой высвобождения (непрерывное, периодическое, отсроченное, кинетика «нулевого порядка») и модификацией терапевтического эффекта (времени его наступления, продолжительности и выраженности).

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением характеризуются прогнозируемой скоростью высвобождения лекарственного вещества, которая не зависит от биологических условий. Они должны отвечать следующим условиям⁶:

• 
  процесс высвобождения лекарственного вещества должен описываться известным видом математической зависимости;
  
• 
  высвобождение лекарственного вещества должно происходить по заданной скоростной программе;
  
• 
  процесс высвобождения не должен зависеть от влияния различных физиологических или патологических факторов (прием пищи, действие ферментов и т.п.), а должен определяться только параметрами самой системы.
  

Таким образом, процесс высвобождения лекарственного вещества характеризуется предсказуемостью и точностью по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать развитие терапевтического эффекта.

К таким лекарственным формам относятся пероральные желудочно-кишечные терапевтические системы, системы кинетики «нулевого порядка» (zeroorder kinetic, ZOK), трансдермальные терапевтические системы (пластыри, диски), имплантационные терапевтические системы (микрочипы), системы непрерывного подкожного введения инсулина (помпы). Если какое-либо из названных условий не выполняется, то ЛФ относится к пролонгированным (ретардным).⁷

Лекарственные формы с пролонгированным, или замедленным, высвобождением также должны отвечать определенным требованиям: обеспечивать оптимальную концентрацию лекарственного вещества без сильных колебаний в течение длительного времени; используемые вспомогательные вещества должны быть безвредными для организма и полностью выводиться; используемые технологии должны быть простыми и доступными.

К таким ЛФ относится большинство ретардных пероральных лекарственных форм и лекарственных форм для парентерального и имплантационного введения (депо, липосомы).

Лекарственные формы с пульсирующим, или прерывистым, высвобождением отличаются способностью к высвобождению Лекарственные вещества в детерминированное время или через определенный период времени в необходимом месте и в не обходимом количестве.

---

Эти лекарственные формы обеспечивают хронотерапевтические подходы в соответствии с циркадными ритмами функционирования физиологических и гуморальных систем организма или с патогенезом и клиническими особенностями некоторых заболеваний. В таких системах лекарственные вещества высвобождается отсроченно через латентный период или прерывисто порция ми в необходимые периоды времени.

Пульсирующее высвобождение лекарственных веществ обеспечивается с помощью матриксов (гидрогелей), оболочек (сложных, многослойных и др.), осмотических систем, микрочастиц (пеллет), хрономодулирующих имплантируемых насосов на основе электромеханических, магнитных и других устройств (микрочипов).

По методологии пульсирующего высвобождения различают времязависимые, стимулзависимые и внешне регулируемые системы. У времязависимых систем пульсирующее высвобождение лекарственных веществ регулируется латентными периодами (от 1 до 10 ч), у стимулзависимых систем оно происходит под действием различных физических или химических факторов (температура, рН, гидроксильные радикалы, глюкоза и др.), а у внешне регулируемыхсис тем – под действием магнитных, ультразвуковых или электрических стимулов. Системы с пульсирующим высвобождением лекарственных веществ используются для создания пероральных, имплантируемых и других лекарственные формах.

3. Основные методы модификации высвобождения и доставки лекарственного вещества

К настоящему времени создано огромное количество традиционных лекарственных форм, характеризующихся немедленным и неконтролируемым высвобождением лекарственных веществ (таблетки, капсулы, драже, порошки, сиропы, растворы для парентерального введения, свечи, мази и т. п.).

Перспективными, с точки зрения терапевтического действия, являются лекарственные формы с модифицированным высвобождением, характеризующиеся изменением механизма и характера высвобождения лекарственного вещества, предназначенные для разных путей введения, включая пероральный, парентеральный, имплантационный, трансдермальный, ингаляционный и др.

Перспективной тенденцией в современной фармакологии является создание лекарственных форм пролонгированного действия. Пролонгированные лекарственные формы или лекарственные формы с модифицированным высвобождением – группа лекарственных форм с измененными, по сравнению с обычной формой, механизмом и характером высвобождения лекарственного вещества.

---