Файл: Rational Pharmacotherapy in Cardiology 201612(5) Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 201612(5).pdf

Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2016;12(5) / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2016;12(5)
567
Введение
Необходимость доказательства положительного действия лекарства или метода лечения в отношении исхода конкретного заболевания, а также безопасно- сти применения этого лекарства или метода лечения является основой современной медицины. Однако так было далеко не всегда. В течение длительного времени основным способом доказательства в меди- цине был так называемый клинический опыт. Это отчасти объяснялось тем, что многие используемые лекарства
(например, нитроглицерин) обладали быстрым и оче- видным действием, которое практический врач мог лег- ко отследить в повседневной практике.
Обобщение клинического опыта, особенно если оно делалось авторитетными в медицине людьми, часто ло- жилось в основу обязательных к исполнению методов лечения. Так, например, всего лишь 70 лет тому назад клас- сики отечественной терапии писали о лечении инфарк- та миокарда: «Полный покой и постельный режим долж- ны быть проведены строго и длительно. При выраженной тяжелой картине заболевания больной должен лежать
2-3 месяца. Опыт показал, что такое длительное соблю- дение покоя понижает смертность от инфаркта миокар- да….» [1]. Заметим, что авторы, утверждающие о столь бла- гоприятном влиянии покоя на исходы болезни, не при- бегают к ссылкам на какие-либо исследования, дока- завшие эффективность подобной терапии.
Осознание того факта, что современные сердечно- сосудистые (и не только сердечно-сосудистые) забо- левания протекают длительно, в течение многих лет про- ходя определенные стадии развития, привело к пони- манию, что для лечения таких заболеваний необходимы препараты, применяющиеся в течение долгого време-
Рандомизированные клинические исследования
и наблюдательные исследования: соотношение
в иерархии доказательств эффективности лекарств
Сергей Юрьевич Марцевич*, Наталья Петровна Кутишенко
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины
Россия, 101990, Москва, Петроверигский пер., 10, стр 3
В статье сравнивается роль рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и наблюдательных исследований в оценке эффективности и безопасности лекарственных средств в области кардиологии. Делается однозначный вывод о том, что РКИ являются основой современной доказательной медицины, и что им нет альтернативы. Наблюдательные исследования, проведенные с соблюдением современных правил,
могут служить источником информации об эффективности лекарств лишь в отсутствие данных РКИ.
Ключевые слова: рандомизированные контролируемые исследования, наблюдательные исследования, сравнение информативности в оцен- ке эффективности препарата.
Для цитирования: Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Рандомизированные клинические исследования и наблюдательные исследования: со- отношение в иерархии доказательств эффективности лекарств. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2016;12(5):567-573. DOI:
10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573
Randomised Clinical Trials and Observational Studies: the Ratio in the Hierarchy of Evidence of the Efficacy of Drugs
Sergey Yu. Martsevich*, Natalya P. Kutishenko
State Research Center for Preventive Medicine. Petroverigsky per. 10-3, Moscow, 101990, Russia
The role of randomized controlled trials (RCTs) and observational studies in evaluation of the efficacy and safety of cardiology drugs is compared in the article. The clear conclusion is made that RCTs are the basis of modern evidence-based medicine, and that they have no alternative. Observational studies conducted in compliance with the modern rules can be a source of information on the efficacy of drugs only in the absence of data from RCTs.
Keywords: randomized controlled trials, observational studies, comparison of informativeness in evaluation of drug efficacy.
For citation: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Randomised Clinical Trials and Observational Studies: the Ratio in the Hierarchy of Evidence of the Ef- ficacy of Drugs. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2016;12(5):567-573. (In Russ). DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573
*Corresponding author (Автор, ответственный за переписку): SMartsevich@gnicpm.ru
Received / Поступила: 21.10.2016
Accepted / Принята в печать: 24.10.2016
СТРАНИЦЫ НАЦИОНАЛЬНОГО ОБЩЕСТВА
ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

568
Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2016;12(5) / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2016;12(5)
The Hierarchy of Evidence in the Randomized Clinical and Observational Trials
Иерархия доказательств в рандомизированных клинических и наблюдательных исследованиях
ни. Для оценки действия этих препаратов появилась не- обходимость доказать их влияния на исходы болезни.
Очевидно, что клинический опыт для этой цели оказался абсолютно неприменим. Возникла потребность обоб- щения клинического опыта, обработки накопленных данных и пр.
Наблюдательные исследования
На смену клиническому опыту пришли так назы- ваемые наблюдательные исследования. Основная их особенность – отсутствие активного контролируемого вмешательства со стороны врача. Основные виды на- блюдательных исследований: когортные исследования,
исследования случай-контроль, кроссекционные ис- следования. Описание особенностей проведения каж- дого из этих видов исследований выходит за рамки на- стоящей публикации. Наблюдательные исследования сыграли определенную роль в изучении лекарственных препаратов, однако эта роль оказалась весьма ограни- ченной. Несмотря на то, что наблюдательные иссле- дования очень хорошо помогают отследить исходы бо- лезни, они далеко не всегда дают ответ на вопрос, ка- кие факторы на этот исход повлияли. Приписывание по- ложительного эффекта исхода болезни какому-либо ле- карству, активно назначавшемуся в такого рода иссле- дованиях, нередко приводило к ошибочным выводам,
так как на исходы болезни действовали очень многие факторы и вычленить среди них действие конкретно- го лекарственного препарата далеко не всегда оказы- валось возможным.
Классическим примером является применение ан- тиаритмических препаратов для лечения острого ин- фаркта миокарда. Достаточно длительный опыт их назначения убеждал в их способности устранять арит- мии. Однако проведенное впоследствии контроли- руемое исследование CAST, подтвердив наличие у этих препаратов антиаритмического эффекта, пол- ностью опровергло возможность их положительного влияния на исходы болезни. Более того, больные, по- лучавшие антиаритмические препараты, умирали су- щественно чаще, чем больные, не получавшие их [2].
Результаты этого исследования полностью поменяли кли- ническую практику.
Рандомизированные контролируемые исследования – основа доказательной медицины
Осознание ограниченности оценки действия ле- карства в наблюдательных исследованиях привело к по- ниманию того, что в медицинскую клиническую науку не- обходимо вводить принцип экспериментальных иссле- дований, естественно, не нарушая при этом интересов больного. Результатом было появление так называемых рандомизированных контролируемых исследований
(РКИ). Сейчас продолжаются длительные споры о том,
кто и когда провел в медицине первое РКИ. Более важен другой факт: внедрение РКИ явилось первым шагом пре- вращения клинической медицины из искусства в науку и создало отдельную науку, получившую хорошо известное сейчас название «Доказательная медицина».
Описание основных принципов проведения РКИ так- же не является целью данной статьи, отметим лишь глав- ную их особенность: проведение рандомизации поз- воляет получить две (или больше) одинаковых по ос- новным клиническим характеристикам группы больных,
отличающихся только по факту приема изучаемого препарата. Современная доказательная медицина рас- сматривает РКИ как самую высокую степень доказа- тельства [3, 4]. Уже говорилось о том, что РКИ могут опровергнуть многие, считающиеся очевидными, прин- ципы лечения. Свежим примером такого РКИ являет- ся только что закончившееся исследование NORSTENT,
в котором не удалось продемонстрировать никаких пре- имуществ стентов с лекарственным покрытием по сравнению с обычными стентами в отношении влияния на долгосрочный прогноз ишемической болезни серд- ца [5], хотя до этого преимущества современных стен- тов считались неоспоримыми.
Отмеченные выше характерные черты РКИ приве- ли к тому, что в настоящее время при внедрении в кли- ническую практику новых лекарственных препаратов,
принятии решения об их клинической регистрации и правил назначения, в первую очередь, за основу берутся результаты РКИ, выполненных с этими препаратами.
В современных клинических рекомендациях в тече- ние многих лет используется так называемая рейтинго- вая система, позволяющая каждому клиническому ре- шению присвоить класс рекомендаций с определенным уровнем доказанности (доказательности). РКИ в этой си- стеме занимают самые высокие уровни – А или В в за- висимости от количества проведенных РКИ и убеди- тельности полученных в них данных С другой стороны,
наблюдательным исследованиям и, в первую очередь,
регистрам отведена более скромная роль. Следует от- метить, что регистры в этой рейтинговой системе по- явились не сразу, а полученные в них результаты отне- сены к низкому уровню доказательности – уровню С. В
отличие от европейской и отечественной рейтинговой си- стемы несколько лет назад при создании рекомендаций
АСС/АНА (American College of Cardiology/American Heart
Association) стала использоваться более высокая степень детализации системы доказательности, при этом статус регистров, качественно выполненных и проанализи- рованных с использованием современных статистических методов и подходов, повысился до в уровня В (B-NR, NR
– nonrandomized, нерандомизированные исследования).
Безусловно, РКИ не лишены определенных недо- статков или ограничений, главным из которых считают высокую селективность больных, отбираемых для уча-

Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2016;12(5) / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2016;12(5)
569
The Hierarchy of Evidence in the Randomized Clinical and Observational Trials
Иерархия доказательств в рандомизированных клинических и наблюдательных исследованиях
стия в них. Кроме того, РКИ имеют относительно не- большой срок наблюдения, которые многие считают не- достаточным для полного выявления как положитель- ных, так и отрицательных свойств препарата. Следует сразу же оговориться, что большинство приведенных далее в статье ограничений РКИ свойственны не столь- ко РКИ как таковым, сколько отдельным РКИ и в значи- тельной степени зависят от поставленной в РКИ цели,
его протокола, критериев включения больных и мето- дов оценки основных и побочных эффектов изучаемых лекарственных препаратов. В силу наличия таких ограничений в последнее время сформировалась тен- денция противопоставления РКИ тем или иным видам наблюдательных исследований, лишенных, как считают некоторые авторы, ряда недостатков РКИ.
Как уже отмечалось, главным ограничением РКИ яв- ляется селективность включаемых в них больных. Не- которые авторы утверждают, что такая строгость отбо- ра больных в РКИ приводит к тому, что в них включаются
«рафинированные» больные, с которыми врач редко сталкивается в реальной практике. Следует оговорить- ся, что этот недостаток носит относительный характер.
Безусловно, расширение критериев исключения из
РКИ делает его результаты более предсказуемыми и луч- ше интерпретируемыми, и этот прием, к сожалению, все чаще используется в последнее время. Однако многие крупные РКИ (например, исследование ISIS-4, в кото- рое были включены более 58000 больных с подозре- нием на острый инфаркт миокарда [6]), имели немного критериев исключения и, следовательно, их результа- ты применимы к намного более широкой популяции больных, чем результаты тех РКИ, где критерии ис- ключения многочисленны. Главное, следует помнить один из основных принципов доказательной медици- ны: результаты конкретного РКИ применимы только к таким же больным, которые участвовали в нем [4]. Пе- ренесение результатов РКИ на более широкую по- пуляцию больных (т.е. на больных, которые не включа- лись в данное РКИ) является большой ошибкой.
Другой недостаток РКИ – ограниченные сроки на- блюдения. Действительно, длительность некоторых РКИ
невысока. Так, например, в исследовании MERIT-HF, в ко- тором изучали эффект бета-адреноблокаторов на исходы тяжелой сердечной недостаточности, срок наблюдения за больными составил 1 год [7]. Такой подход нередко объясняется желанием быстро получить результат в от- ношении конкретного лекарственного препарата. Однако есть РКИ, где срок наблюдения за больными значительно дольше. В качестве примера можно привести исследо- вание ATLAS, в которое включались примерно такие же больные, как и в исследование MERIT-HF, но срок на- блюдения за которыми составлял уже 39-58 мес [8].
Считается также, что РКИ не позволяют в полной мере выявить побочные действия лекарства, а некоторые по- бочные действия могут быть выявлены только при по- стмаркетинговом изучении препарата. Однако это мне- ние является ошибочным [9]. В качестве примера нередко приводят такой препарат, как церивастатин (из группы статинов). Безопасность церивастатина при РКИ не от- личалась от безопасности других препаратов этой груп- пы, но при широком клиническом применении было от- мечено, что при приеме церивастатина значительно чаще,
чем при приеме других статинов возникало такое по- тенциально смертельное осложнение как рабдомиолиз.
Однако доказательная база этого препарата была край- не невелика, как оказалось, с ним было проведено все- го 2 РКИ, в которые были включены лишь около 1000
больных, а сроки наблюдения были совсем небольшими.
Следует отметить, что далеко не все РКИ ставят за- дачу идентифицировать все побочные действия ле- карства (хотя все побочные действия в РКИ строго фик- сируются в соответствии с правилами GCP). Есть и про- тивоположные примеры, когда в РКИ наряду с пер- вичной конечной точкой эффективности включаются и так называемые конечные точки безопасности. При- мерами могут служить крупные РКИ, которые прово- дились с новыми оральными антикоагулянтами [10-12].
Большинство специалистов по доказательной ме- дицине считают, что специфические для лекарства не- желательные явления (НЯ) могут быть выявлены ис- ключительно в РКИ при условии, что протоколы таких исследований ставят такую задачу [9,13]. Это объ- ясняется тем, что только в РКИ можно с высокой долей определенности судить о связи выявленного НЯ с при- нимаемым препаратом. В качестве примера можно при- вести те же исследования с новыми оральными анти- коагулянтами.
Нельзя не упомянуть и об еще одном важном факторе,
который необходимо учитывать, оценивая результаты РКИ
и их практическую значимость: разные РКИ имеют очень разное качество. Это касается правильности выбора числа включенных больных, определения первичных и вторичных конечных точек, общего протокола исследо- вания, выбора препарата сравнения и пр. Поэтому до- казательная ценность разных РКИ может очень сильно от- личаться, нередко явные методические погрешности кон- кретного РКИ приводят к тому, что выводы, сделанные исследователями, становятся малоубедительными [4].
В табл. 1 приведены основные отличия РКИ и на- блюдательных исследований в плане возможности оценки эффективности лекарственного препарата.
Всегда ли необходимы рандомизированные контролируемые исследования для доказательства эффективности препарата?
Несмотря на очевидность того, что РКИ являются «зо- лотым стандартом» доказательной медицины, далеко не всегда для доказательства эффекта препарата тре-

570
Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2016;12(5) / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2016;12(5)
The Hierarchy of Evidence in the Randomized Clinical and Observational Trials
Иерархия доказательств в рандомизированных клинических и наблюдательных исследованиях
буется их проведение [14]. В первую очередь это ка- сается препаратов, использующихся для лечения ши- роко распространенных болезней, обладающих быст- рым и отчетливым действием. Современной медици- не известен целый ряд препаратов, с которыми нико- гда не проводились РКИ, но эффективность которых ни у кого не вызывает сомнения (относятся к классу ре- комендаций I) [13]. Одним из примеров является ан- тибиотик пенициллин, применение которого в нача- ле 40-х гг. позволило снизить крайне высокую ле- тальность при долевой пневмонии более чем в 2
раза. В области кардиологии такие примеры практи- чески отсутствуют, одним из немногих примеров в этой области является метод дефибрилляции, для доказа- тельства эффективности которого никогда не ставил- ся вопрос о необходимости проведения РКИ. Препа- раты же, использующиеся для профилактики (как первичной, так и вторичной) сердечно-сосудистых за- болеваний, требуют длительного применения, их эф- фект не столь очевиден и далеко не всегда однозначен у всех больных. Доказать их эффективность можно,
лишь сравнивая вероятности неблагоприятных со- бытий в основной и контрольной группах, для чего про- ведение РКИ является необходимым. В качестве при- мера можно привести изучение оральных антикоагу- лянтов в профилактике мозгового инсульта у больных с фибрилляцией предсердий.
Допустимы ситуации, когда проведение РКИ в прин- ципе невозможно по самым разнообразным причинам
(табл. 2), в таких случаях не остается иного выхода, как обратиться к данным крупных регистров и пытаться оце- нить с их помощью реальную эффективность лекарст- ва (в том числе и сравнительную). Примером такого под- хода можно назвать попытку оценить современную роль бета-адреноблокаторов в лечении ИБС, особенно у па- циентов, которые перенесли острый инфаркт миокар- да. Актуальность такого подхода диктуется тем, что ос- новные исследования, выполненные с бета-адрено- блокаторами, были проведены достаточно давно, ко- гда не существовало ингибиторов АПФ, статинов, не ис- пользовался тромболизис и инвазивные методы ре- васкуляризации. Возникает естественный вопрос,
влияют ли бета-адреноблокаторы в современных усло- виях на исходы болезни так же, как они влияли в РКИ,
проведенных 30-40 лет тому назад. С научной точки зре- ния этот вопрос мог бы быть решен только с помощью проведения нового РКИ, однако это невозможно, в пер- вую очередь по этическим соображениям.
Совершенствование методики проведения наблюдательных исследований
Современные наблюдательные исследования, в первую очередь, регистры пытаются в полной мере ис- пользовать их положительные свойства, прежде всего,
Table 1. Comparison of randomized controlled trials and observational studies to evaluate the effect of drugs
Таблица 1. Сравнение РКИ и наблюдательных исследований для оценки эффекта лекарственных препаратов
Параметр
Строгость протокола
Представительность выборки
Контроль приверженности лечению
Оценка результатов длительного лечения
Оценка побочных действий
Оценка лекарственных взаимодействий
Сложность проведения
Оценка действия препарата в различных подгруппах
Рандомизированные клинические исследования
Вид экспериментального исследования. Рандомизация, как правило, позволяет свести к минимуму влияние вмешиваю- щихся факторов (confounding factors) и вычленить эффект вмешательства (препарата)
Включаемые больные не всегда типичны для обычной клинической практики, однако это зависит от строгости критериев включения/исключения
Высокий. Возможно использование прямых методов
Ограничена сроками проведения РКИ, на, как правило,
длительность лечения меньше, чем в наблюдательных исследованиях
Намного более точна из-за более тщательного наблюдения за больными и возможности установить связь с изучаемым препаратом. Не всегда позволяют выявить редкие побочные действия и побочные действия, проявляющиеся при дли- тельном лечении
Не всегда возможна из за строгих критериев сопутствующей терапии
Высокая стоимость проведения. Требуют длительной подготовки.
Возможна, если планируется заранее
Наблюдательные исследования
Высокое влияние вмешивающихся факторов далеко не все- гда позволяет вычленить эффект препарата (даже после ис- пользования «псевдорандомизации»)
Выборка, как правило, значительно более представительна,
однако это зависит от выбора когорты больных. Использо- вание регистров повышает представительность выборки
Невысокий, если не используются дополнительные методы
(анкетирование)
Длительность наблюдения в принципе ничем не ограничена. Необходим контроль за выбыванием больных
(не всегда легко осуществить)
Иногда позволяют выявить побочные действия, не проявив- шиеся в РКИ (из-за более длительного срока наблюдения и более широкого представленных больных с коморбидной патологий)
Предоставляют широкую возможность изучения, однако не всегда легко установить причинно-следственные отношения
Относительно недороги. Позволяют быстро получить результат.
Возможна, но результаты могут быть невалидными из-за влияния вмешивающихся факторов

Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2016;12(5) / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2016;12(5)
571
The Hierarchy of Evidence in the Randomized Clinical and Observational Trials
Иерархия доказательств в рандомизированных клинических и наблюдательных исследованиях
возможность включения огромного, соответствующе- го реальной клинической практике, практически ничем не ограниченного числа больных и практически столь же ничем не ограниченного срока их наблюдения. Ни то, ни другое, однако, не избавляет наблюдательные ис- следования от их главного недостатка – наличия так на- зываемых смещающих факторов. В последнее время по- явился целый ряд методик (логистическая регрессия,
шкала выравнивания предрасположенности к лечению,
так называемая «propensity score matching» методика вы- деления больных, имеющих одинаковые показания к назначению того или иного препарата). Это позволяет внутри когорт больных, включенных в наблюдательные исследования, формировать группы, не различаю- щиеся по базовым показателям, но отличающиеся по тому, был или не был назначен интересующий иссле- дователей лекарственный препарат [15]. Применение таких методов позволяет выполнить так называемую
«псевдорандомизацию» и как бы имитировать РКИ. Это даже привело некоторых исследователей к выводу, что такого рода наблюдательные исследования смогут за- менить РКИ, или, во всяком случае, уменьшить их роль в доказательной медицине.
Однако помимо определенного технического несо- вершенства [15] все эти методики обладают одним и весьма существенным ограничением: никогда нет уве- ренности в том, что они смогли учесть все влияющие на исходы болезни факторы, и, соответственно, это не поз- воляет делать выводы, что достигнутый результат получен вследствие действия интересующего лекарственного пре- парата [16].
Можно ли вопросы, нерешенные в рандомизиро- ванных контролируемых исследованиях, решить в наблюдательных исследованиях?
Хорошим примером такой постановки вопроса в со- временной кардиологии является спор о том, какой из трех новых пероральных антикоагулянтов, появив- шихся в последнее время – дабигатран, ривароксабан или апиксабан (в последнее время к ним добавился чет- вертый препарат – эдоксабан) более эффективен и бо- лее безопасен. Каждый из этих препаратов был изучен в крупном РКИ в сравнении со стандартным антикоа- гулянтом варфарином. Каждый из этих препаратов до- казал положительное влияние на вероятность возник- новения первичной конечной точки, которая во всех этих
РКИ была практически одинакова [10-12]. Однако прямых сравнений между новыми пероральными ан- тикоагулянтами в РКИ не проводилось (такие иссле- дования вряд ли будут когда-либо проведены по чисто этическим соображениям). Поэтому ответить на вопрос,
какой из 3 новых оральных антикоагулянтов более эф- фективен и безопасен с позиций доказательной ме- дицины в принципе невозможно.
Предпринимаются попытки сделать это с помо- щью наблюдательных исследований, в основном,
крупных регистров. Например, в одном из таких ис- следований [17] утверждается, что дабигатран и апик- сабан в наибольшей степени по сравнению с варфа- рином уменьшают риск смерти и развития кровотече- ний. С нашей точки зрения такие попытки заведомо об- речены на неудачу из-за невозможности полностью учесть все так называемые вмешивающиеся факторы
(табл. 1). Говоря более простым языком, можно сказать,
что в реальной клинической практике каждый врач име- ет свои предпочтения в выборе каждого из этих пре- паратов (наиболее трудно учитываемый фактор), ре- жим их назначения согласно официальным инструкциям различается (частота приема, учет степени нарушения функции почек). Поэтому в наблюдательном исследо- вании крайне сложно получить полностью сопостави- мые группы больных (даже с использованием специ- альных статистических подходов), различающиеся только по тому, какой из новых оральных антикоагу- лянтов был назначен. Соответственно, сравнение этих препаратов по влиянию на отдаленные исходы болез- ни в наблюдательном исследовании никогда не будет полностью корректным. Кстати, авторы подобных ис- следований, как правило, четко фиксируют эти факты,
признавая ограничения таких анализов [17].
Какова роль наблюдательных исследований в настоящее время?
Прежде всего, необходимо ответить на вопрос, все ли наблюдательные исследования отвечают опреде- ленным стандартам качества (он существует и для них) [16, 18]. В первую очередь имеется в виду пред- ставительность включаемой в такие исследования выборки. В наибольшей степени представительность выборки могут обеспечить современные регистры, к проведению которых также предъявляются опреде- ленные требования, но их описание выходит за рам- ки данной публикации. Отметим лишь, что в послед- нее время появилась тенденция называть регистрами базы данных, все шире появляющиеся в самых раз- личных областях медицины. В связи с этим следует под- черкнуть, что регистр и база данных – это не одно и то же. Под регистром понимают «организованную систему,
которая использует наблюдательные методы иссле- дования для сбора единообразных данных (клини- ческих и др.) и которая служит предопределенной на- учной, клинической, или организационно-методиче- ской цели» [19]. Поэтому, планируя, например, более детально изучить какой-либо препарат в рамках ре- гистра, заранее планируют (в рамках реальной кли- нической практики) обеспечение контроля за его кли- ническим эффектом, безопасностью, привержен- ностью к его приему (для этого возможно использовать