Файл: Rational Pharmacotherapy in Cardiology 201612(5) Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 201612(5).pdf

572
Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2016;12(5) / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2016;12(5)
The Hierarchy of Evidence in the Randomized Clinical and Observational Trials
Иерархия доказательств в рандомизированных клинических и наблюдательных исследованиях
специальные анкеты). Базы данных такой возможно- сти не дают, приверженность к терапии в них обычно оценивается по выписанным рецептам, такой подход может создать картину приверженности, очень дале- кую от реальной.
Основные задачи современных регистров как наи- более совершенной формы наблюдательных иссле- дований видятся в следующем. Во-первых, это полу- чение так называемого «портрета» типичного больно- го с тем или иным заболеванием (или их сочетанием),
т.е. основных характеристик больного, включая демо- графические, социально-экономические и клинические.
Характеристики больных в разных странах и разных ре- гионах одной и той же страны могут существенно от- личаться. Сопоставляя «портрет» больного, полученный в том или ином регистре, с «портретом» больного, уча- ствовавшего в конкретном РКИ, мы можем сделать за- ключение, насколько реальные больные соответствуют больным, участвовавшим в том или ином РКИ, и со- ответственно, сделать вывод о том, насколько резуль- таты РКИ применимы к больным, включенным в регистр.
Так, например, проанализировав доступные российские регистры, включавшие больных с фибрилляцией пред- сердий, был сделан вывод о том, что в среднем рос- сийские больные с фибрилляцией предсердий отли- чаются более тяжелым течением заболевания, чем пациенты, включенные в исследования по сравнению новых пероральных антикоагулянтов и варфарина
[20]. Наиболее близкими по характеристикам к рос- сийским больным оказались больные, включенные в ис- следование ROCKET-AF, где сравнивали варфарин с ри- вароксабаном.
Во-вторых, регистры дают неоценимую информа- цию, касающуюся приверженности к терапии. Это ка- сается как приверженности врачей к соблюдению со- временных КР, так и приверженности больных к на- значенному врачами лечению.
В-третьих, регистры позволяют отслеживать исходы заболевания, причем в течение неограниченно долго- го времени. Естественно, существует возможность оценки влияния различных факторов на исходы бо- лезни, в том числе и лекарственных препаратов, о чем говорилось выше. Однако при таком анализе возникает ряд проблем методического характера (зачастую не- преодолимых), особенно когда делаются попытки оценить не роль какого-либо одного препарата, а сравнить несколько препаратов между собой.
Как уже обсуждалось ранее, в некоторых ситуациях проведение РКИ является невозможным, в таких слу- чаях для оценки эффективности препарата приходит- ся прибегать к регистрам. Хорошим примером такого анализа является попытка оценки роли бета-адрено- блокаторов для лечения ИБС в современных условиях
[21]. Bangalore S. С соавт в рамках регистра REACH про- вели псевдорандомизацию, смоделировали рандо- мизированное исследование и пришли к выводу, что роль бета-адреноблокаторов в современных условиях действительно стала менее значимой. Отметим, одна- ко, что авторы современных клинических рекоменда- ций никак не отреагировали на результаты этого (и не- скольких подобных ему) анализов, не сочтя их доста- точно убедительными для пересмотра роли бета-ад- реноблокаторов при различных формах ИБС.
В-четвертых, регистры предоставляют возможность проведения так называемых фармакоэкономических ис- следований. Наряду с электронной документацией регистры становятся одним из важнейших источников информации для выполнения клинико-экономиче-
Table 2: Situations when conducting observational study to evaluate the effect of the drug is possible / necessary in the ab- sence of randomized controlled trials
Таблица 2. Ситуации, когда проведение наблюдательного исследования для оценки действия препарата является возможным/необходимым в отсутствие результатов РКИ
Ситуация
Когда вновь созданный препарат клинически востребован и обладает выраженным, отчетливым и быстрым эффектом
Когда РКИ провести в принципе невозможно
Когда результаты ранее проведенных РКИ устарели
Когда возникает гипотеза о новых показаниях к применению уже зарегистрированного препарата и широко применяющегося препарата
Пример
Применение пенициллина для лечения долевой пневмонии. Позволило снизить летальность в 2 и более раза
Применение сердечно-сосудистых препаратов у беременных
Применение бета-адреноблокаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда
Применение урсодезоксихолевой кислоты для усиления действия статинов
Комментарий
Проведение в последующем РКИ представлялось нецелесообразным и неэтичным. Были необходимы наблюдательные исследования для оценки безопасности препарата
Потребность в информации об эффективности и безопасности очень высока. Необходимо оценить эффективность и безопас- ность в рамках наблюдательных исследований (регистров)
Базовая терапия инфаркта миокарда за 30 лет значительно из- менилась (тромболизис, ингибиторы АПФ, ангиопластика).
Проведение новых РКИ с бета-адреноблокаторами неэтично.
Выход: оценка действия бета-адреноблокаторов в современных условиях в рамках регистров
В исследовании РАКУРС проведена оценка с помощью метода propensity score. Результат требует подтверждения с помощью
РКИ

Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2016;12(5) / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2016;12(5)
573
The Hierarchy of Evidence in the Randomized Clinical and Observational Trials
Иерархия доказательств в рандомизированных клинических и наблюдательных исследованиях
ских исследований, позволяющих не только оценить эф- фективность и безопасность тех или иных вмеша- тельств, но также рассчитать затраты при их примене- нии. Очевидно, что проведение подобных расчетов поз- воляет выработать рациональную тактику ведения больных с учетом экономических аспектов проводимого обследования и лечения.
Заключение
Подводя итог, отметим, что современные РКИ яв- ляются основой современной доказательной медици- ны, на сегодняшний день им нет альтернативы [22] в пла- не оценки действия препарата. Отсутствие РКИ по ка- кому-либо вопросу и подмена их данными наблюда- тельных исследований резко снижает степень дока- занности того или иного факта, что отражается в кли- нических рекомендациях в виде более низкого уров- ня доказательств и класса рекомендаций.
Наблюдательные же исследования, при условии их проведения в соответствии с установленными пра- вилами, играют огромную роль в оценке лекарства, од- нако эта роль принципиально отличается от роли
РКИ.
Конфликт интересов. Помощь в публикации статьи оказана компанией Байер, что никоим образом не повлияло на собственное мнение авторов.
Disclosures. Help to publish of the article provided
Bayer company, but it did not affect his own opinion of the authors.
About the Authors:
Sergey Yu. Martsevich – MD, PhD, Professor, Head of the
Department of Preventive Pharmacotherapy, State Research
Center for Preventive Medicine
Natalya P. Kutishenko – MD, PhD, Head of Laboratory for
Pharmacoepidemiological Research of the Department of Preventive
Pharmacotherapy, State Research Center for Preventive Medicine
Сведения об авторах:
Марцевич Сергей Юрьевич – д.м.н., профессор,
руководитель отдела профилактической фармакотерапии
ГНИЦ ПМ
Кутишенко Наталья Петровна – д.м.н., руководитель
лаборатории фармакоэпидемиологических исследований
отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ
References / Литература
1. Lang GF. Diseases of the circulatory system. Moscow: Medgiz; 1957. (In Russian) [Ланг Г.Ф. Болез- ни системы кровообращения. М.: Медгиз; 1957].
2. Есht DS, Liebeson PR, Mitchell LB, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, fle- cainide, or placebo: The Cardiac Arrhythmia Supression Trial. N Engl J Med. 1991; 324: 781-8.
doi:10.1056/NEJM199103213241201.
3. Harris M, Taylor G, Jackson D. Clinical evidence made easy. Hockley, Essex: Scion Publishing Ltd; 2014.
4. Wang D, Bakhai A, eds. Clinical trials. A practical guide to design, analysis and reporting. London: Remed- ica Publishing; 2006.
5. B
ønaa KH, Mannsverk J, Wiseth R, et al. Drug-Eluting or Bare-Metal Stents for Coronary Artery Dis- ease. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1607991.
6. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative. A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with sus- pected acute myocardial infarction. Lancet. 1995; 345: 669-85.
7. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Ran- domised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet. 1999; 353: 2001–07. doi:
10.1016/S0140-6736(99)04440-2.
8. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW, et al. Comparative effects of low and high doses of the an- giotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Cir- culation.1999;100:2312-8. doi: 10.1161/01.CIR.100.23.2312.
9. Walker AM, Stampfer MJ. Observational studies of drug safety. Lancet. 1996; 348: 489.
doi:10.1016/S0140-6736(05)64664-8.
10. Connolly SJ, Ezekowitz SJ, Ysuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
N Engl J Med. 2009; 361: 1139–51. doi: 10.1056/NEJMoa0905561.
11. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N
Engl J Med. 2011; 365:883-91. doi: 10.1056/NEJMoa1009638.
12. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibril- lation. N Engl J Med. 2011;365:981–92. doi: 10.1056/NEJMoa1107039.
13. Rawlins M. De testimonio: on the evidence for decisions about the use of therapeutic interventions.
Lancet. 2008; 372: 2152-61. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61930-3.
14. Glasziou P, Chalmers I, Rawlins M, McCulloch P. When are randomized trials unnecessary? Picking sig- nal from noise. BMJ. 2007;334:349-51. doi:10.1136/bmj.39070.527986.68.
15. Glynn RJ, Schneeweiss S, Sturmer T. Indications for propensity scores and review of their use in phar- macoepidemiology. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 98:253-9. doi:10.1111/j.1742-
7843.2006.pto_293.x.
16. Normand SLT, Sykora K, Li P, et al. Aderson G.M. Readers guide to critical appraisal of cohort studies:
3. Analytical strategies to reduce confounding. BMJ. 2005; 330: 1021-3.
doi:10.1136/bmj.330.7498.1021.
17. Larsen TB, Skjoth F, Nielsen PB, et al. Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antag- onists oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted cohort study. BMJ. 2016;353:i3189. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015710.
18. MacMahon M, Collins R. Reliable assessment of the effects of treatment on mortality and major mor- bidity, II: observational studies. Lancet. 2001;357:455-62. doi:10.1016/S0140-6736(00)04017-
4.
19. Gliklich RE, Dreyer NA, eds. Registries for evaluating patient outcomes: a user’s guide. 2nd ed. Rockville:
Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2010.
20. Martsevich SY, Navasardyan AR, Zakharova NA, Lukyanov MM. New oral anticoagulants: whether the results of the international well-controlled studies with these drugs carry on Russian patients? Kar- diovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika 2015; 14 (5): 48-52. (IN Russian) [Марцевич С.Ю., Нава- сардян А.Р., Захарова Н.А., Лукьянов М.М. Новые оральные антикоагулянты: можно ли результаты международных контролируемых исследований с этими препаратами переносить на россий- ских больных? Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика 2015; 14(5): 48-52].
21. Bangalore S, Steg PG, Deedwania P, et al.
β-Blocker Use and Clinical Outcomes in Stable Outpatients
With and Without Coronary Artery Disease. JAMA. 2012;308:1340-9. doi: 10.1001/jama.2012.12559.
22. Collins R, MacMahon M. Reliable assessment of the effects of treatment on mortality and major mor- bidity, I: clinical trials. Lancet. 2001; 357: 373-80. doi:10.1016/S0140-6736(00)03651-5.