Файл: Сульфаниловая кислота и её производные как лекарственные препараты.docx

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

образования

«Новосибирский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

(ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России)

Кафедра медицинской химии


Реферат по теме

СУЛЬФАНИЛОВАЯ КИСЛОТА И ЕЁ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ


Выполнил(а):

студентка 1 курса

педиатрического факультета

специальности «Педиатрия», 21 группы

Чиглинцева Ульяна Сергеевна



Проверила:

канд. хим. наук, доцент, Терах Е.И.

Новосибирск – 2023

Содержание

Введение

Сульфаниламиды (лат. sulfanilamide) — это группа химических веществ, производных пара-аминобензолсульфамида - амида сульфаниловой кислоты (пара-аминобензосульфокислоты). Многие из этих веществ с середины двадцатого века употребляются в качестве антибактериальных препаратов.пара-Аминобензолсульфамид — простейшее соединение класса — также называется белым стрептоцидом и применяется в медицине до сих пор. Несколько более сложный по структуре сульфаниламид пронтозил (красный стрептоцид) был первым препаратом этой группы и вообще первым в мире синтетическим антибактериальным препаратом.

Противобактериальные свойства пронтозилав 1934 году обнаружил Г. Домагк. В 1935 году ученые Пастеровского института (Франция) установили, что антибактериальным действием обладает именно сульфаниламидная часть молекулы пронтозила, а не структура, придающая ему окраску.

Действующим началом красного стрептоцида является образующийся при метаболизме Kсульфаниламид (стрептоцид, белый стрептоцид). Красный стрептоцид вышел поэтому из употребления, а на основе молекулы сульфаниламида было синтезировано большое количество его производных, из которых часть получила широкое применение в медицине.

---

Формула и основные свойства сальфаниловой кислоты

Сульфаниловая кислота (аминобензолсульфокислота, n-аминобензолсульфокислота, 4-аминофенолсульфоновая кислота, анилин-4-сульфоновая кислота) - внутренняя соль, формула которой C6H7NO3S, структурная NH2-C6H4-SO3H.

Представляет собой белые до серого цвета кристаллы, разлагающиеся при 280-300°C, ограниченно растворимые в воде (1 г в 100 г. при 20°C). Сульфаниловая кислота - внутренняя соль, в которой аминогруппа нейтрализована остатком сульфокислоты, поэтому она не образует солей с минеральными кислотами, но её сульфогруппа может быть нейтрализована щелочами.

Сульфаниловую кислоту получают из анилина; нагреванием анилинсульфата C6H5NH2ЧH2SO4 при 180-200 °C. Из реакционной смеси, полученной нагреванием анилина с 3 молями серной кислоты в течение 5 часов при 180-190 °C, можно выделить чистую сульфаниловую кислоту с выходом 60%. Малая растворимость кислоты в холодной воде облегчает ее отделение от избытка серной кислоты и от дисульфокислот. Лучшим техническим методом получения сульфаниловой кислоты, является нагревание моносульфата анилина в течение 8 часов при 180 °C. Сульфаниловая кислота образуется также при кипячении анилина с 2 весовыми частями олеума в течение нескольких минут, однако при этом происходит сильное разложение. Сульфаниловая кислота образуется вместе с другими соединениями при действии на анилин этилового эфира хлорсульфоновой кислоты. Ее можно получить также нагреванием анилиновой соли этилсерной кислоты.

Сульфаниловая кислота используется как аналитический реагент. Применяется в синтезе красителей. В лаборатории сульфаниловую кислоту используют для определения нитритов и обнаружения некоторых металлов (осмия, рутения и др.). Применение в медицине нашел амид сульфаниловой кислоты: H2N-C6H4-SO2NH2, сульфаниламид, называемый белым стрептоцидом, и некоторые его производные (альбуцид, сульгин, сульфидин, сульфадимезин, сульфазол).

Сульфаниламидны препараты (далее сульфаниламиды) являются производными п-аминобензолсульфамида (амида сульфаниловой кислоты):



Сульфаниламиды отличаются друг от друга по характеру радикалов R и R1. Большинство их них являются первичными ароматическими аминами (R1=H). Водород в амидной группе может быть замещен радикалами (R) алифатической или гетероциклической структуры. Из нескольких десятков применяемых сульфаниламидов будут рассмотрены только некоторые, наиболее эффективные. Их классификация, химическая структура и описание представлены в таблице.

---

Амид сульфаниловой кислоты, являющийся родоначальником этой группы лекарственных веществ, был впервые синтезирован в 1908 г. Гельмо. Однако его уникальные лечебные свойства были обнаружены лишь 27 лет спустя. В феврале 1935 г. в печати появилось сообщение венгерского ученого Домагка, которое открыло новую эру в химиотерапии. Домагк исследовал на мышах действие пронтозила, представляющего собой 4-сульфамидо-2,4-диамино-азобензол (красителя, полученного из амида сульфаниловой кислоты):



Эффект был поразительный. Все мыши, получившие предварительно по 10 смертельных доз культуры гемолитического стрептококка, после введения пронтозила остались живы, а все контрольные погибли. Работы Домагка положили начало широким исследованиям в области химиотерапевтического действия производных амида сульфаниловой кислоты. В конце 1935 г. работами супругов Трефуэль в Институте Пастера (Париж) было показано, что действие пронтозила обусловлено наличием в его молекуле амида сульфаниловой кислоты. Эта идея открыла путь для синтеза различных производных амида сульфаниловой кислоты и установления механизма их антибактериального действия.

В 1935 г. О.Ю.Магидсон и М.В.Рубцов (ВНИХФИ), И.Я. Пестовский (Уральский филиал ВНИХФИ) провели систематические исследования сульфаниламидных препаратов. Синтезировано более 80 соединений этого ряда и установлена связь между химической структурой и противомикробным действием. Было показано, что химиотерапевтическое действие этой группы соединений является частным случаем активности веществ с общей формулой:



где X — Н, арил, алкил, гетероцикл.

Замена NН2-группы в положении 4 другим радикалом (-СН3, -ОН, -С1, -СООН и др.) ведет к полной потере активности. Но активность сохраняется при наличии в положении 4 радикалов — CONH-; R=N-; НО-NH-; (СНз)2N- и др., которые при гидролизе или других химических превращениях образуют свободную аминогруппу. Перемещение амино-группы из положения 4 в положение 2 или 3, а также введение дополнительных радикалов в бензольное ядро приводит к значительному снижению или полной потере активности сульфаниламидов.

При изучении влияния азогрупп на активность сульфаниламидов (вопреки утверждениям французских исследователей супругов Трефуэль) было доказано, что азогруппа в положении 4 придает этим соединениям более высокий терапевтический эффект по сравнению с аминогруппой. В последующие годы это нашло свое подтверждение в создании сульфаниламидов пролонгированного действия. Было также установлено, что химиотерапевтическое действие сульфаниламидов усиливается при введении кислотных остатков в аминогруппу и слабоосновных заместителей в сульфамидную часть молекулы. Замещение водорода в сульфамидной группе позволило получить соединения с пониженной токсичностью и различной степенью активности. Это явилось предпосылкой для синтеза многих производных амида сульфаниловой кислоты.

---

Проведенные теоретические исследования нашли свое практическое подтверждение. Уже через несколько месяцев после публикаций Домагка в нашей стране был разработан промышленный способ получения Стрептоцида, а в последующие годы налажено производство других сульфаниламидов.

По современным представлениям механизм антибактериального действия сульфаниламидов заключается в следующем. Микроорганизмы в своём развитии синтезируют фолиевую кислоту, которая контролирует биосинтез аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований. В химической структуре нормальной фолиевой кислоты содержится фрагмент п-аминобензойной кислоты. Однако в присутствии сульфаниламидов фермент, осуществляющий биосинтез фолиевой кислоты, вместо п-аминобензойной кислоты использует её имитатор — антагонист (сульфаниламидный фрагмент). В результате микроорганизм вместо фолиевой (I) синтезирует псевдофолиевую кислоту (II):



Указанные изменения в структуре блокируют образование нормальных метаболитов: дигидро- и тетра-гидрофолиевых кислот. При этом нарушается синтез нуклеиновых кислот и клеточных белков, что и лежит в основе бактерицидного и бактериостатического действия сульфаниламидов. На клетки человека они такого действия не оказывают, т.к. его организм не вырабатывает фолиевую кислоту, а получает её с пищей.

Комбинированные сульфаниламидные препараты

Эффективным противомикробным средством являются таблетки «Ко-тримоксазол ICN» (Tabulettae «Co-trimoxazol — ICN»). Они известны также под названием бисептол (бактрим). Таблетки включают два компонента: сульфаметоксазол 0,4 г и триметоприм 0,08 г:

По внешнему виду это таблетки белого с кремоватым оттенком цвета. Средняя масса таблеток от 0,57 до 0,63 г.

Подлинность компонентов подтверждают, выполняя ряд химических реакций с фильтратом, полученным после встряхивания в течение 3 мин 0,3 г порошка растёртых таблеток с 5 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия и 20 мл воды.

После прибавления к 5 мл фильтрата раствора сульфата меди (II) образуется желтовато-зеленоватый осадок медной соли сульфаметоксазола. Фильтрат даёт положительную реакцию образования азокрасителя красного цвета после добавления хлороводородной кислоты, раствора нитрита натрия и щелочного раствора р-нафтола.

---

Сульфаметоксазол даёт и другие общие реакции, описанные выше на сульфаниламиды.

При добавлении к фильтрату хлороформного извлечения из таблеток раствора бромфенолового синего (водорастворимого), встряхивания в течение 1 мин и последующего разделения слоев, нижний слой имеет интенсивно красный цвет.

Для испытания подлинности таблеток «Ко-тримоксазола» могут быть использованы УФ-спектры поглощения. Хлороформное извлечение триметоприма имеет максимум поглощения в области 246 нм и плечо 262-276 нм.

Подлинность подтверждают также методом ТСХ на пластинках Кизельгель при хроматографировании в подвижной фазе состава: хлороформ-метанол-раствор аммиака концентрированный (80:20:3). После проявления реактивом Драгендорфа должны обнаруживаться два основных пятна на уровне стандартных образцов веществ-свидетелей триметоприма и сульфаметоксазола. Этим же методом обнаруживают в таблетках наличие посторонних примесей (не более 1%), сульфаниламида (стрептоцида) и кислоты сульфаниловой (не более 0,5% и 0,3% соответственно).

Количественное определение (по ФС) выполняют раздельно на каждый из компонентов. Сульфаметоксазол определяют нитритометрическим методом. Точку эквивалентности устанавливают потенциометрически или с помощью иодкрахмальной бумаги. Содержание триметоприма определяют методом неводного титрования в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (30:10). Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый).

Хранят Ко-тримоксазол, как и другие сульфаниламиды по списку Б, в прохладном, сухом, защищённом от света месте.

Сочетание сульфаметоксазола и триметоприма в одном лекарственном препарате обеспечивает его высокую бактериостатическую активность, в том числе в отношении бактерий, устойчивых к другим сульфаниламидам. Назначают Ко-тримоксазол при инфекциях дыхательных, мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, кожи и др. Выпускают в таблетках по 0,12 и 0,48 г и в виде суспензии (сиропа).

Аналогичным по фармакологическому действию является отечественный сульфатен (Sulfatonum). Выпускают его в виде таблеток, содержащих 0,25 г сульфамонометоксина и 0,1 г триметоприма.

Стрептоцид

- один из первых полученных химиотерапевтических препаратов группы сульфаниламидов. При введении в организм быстро всасывается, наивысшая концентрация в крови обнаруживается через 1-2 часа, через 4 часа обнаруживается в спинномозговой жидкости. Применяют при лечении эпидемического цереброспинального менингита, ангины, цистита, пиелита, для профилактики и лечения раневой инфекции. Высшая разовая доза для взрослых внутрь: 0,5-1 г, суточная 3-6 г. При приеме стрептоцида иногда отмечается головная боль, тошнота, рвота, возможны осложнения со стороны кроветворной системы, нервной и сердечно-сосудистой. В последнее время вместо стрептоцида все шире применяют этазол, сульфадимезин и другие более эффективные сульфаниламиды, вызывающие меньше побочных явлений.

---