Файл: Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования.pdf

тройной спирали и дезорганизацией более крупных агрегатов коллагена. К тяжелым последствиям также приводят мутации, нарушающие структуру С- концевого участка адьфа-цепи, так как образование триплекса по типу
«застежки-молнии» начинается именно с этого участка молекулы. Кроме того, именно в этой области локализованы сайты взаимодействия коллагена более чем с 50 другими белками. Патологический процесс оказывается менее тяжелым, если в результате мутации альфа-цепь полностью утрачивает способность участвовать в формировании зрелых коллагеновых молекул.
Это мутации, сопровождающиеся преждевременной терминацией трансляции или затрагивающие N-концевые районы альфа-цепи коллагена.
При этом в образовании триплексной структуры принимают участие только нормальные полипептиды, мутантные альфа-цепи в нее не входят и вскоре после синтеза подвергаются внутриклеточному протеолизу. В результате снижается скорость синтеза зрелых коллагеновых молекул, но их структура сохраняется нормальной, и они не утрачивают способность к образованию упорядоченных супрамолекулярных агрегатов. Однако это происходит с более низкой скоростью, что и может привести к количественным нарушениям на уровне коллагеновых структур.
Доминантный характер заболеваний, обусловленных нарушением структуры коллагеновых молекул, объясняется тем, что присутствие, наряду с мутантными, нормальных альфа-цепей не предотвращает образования дефектов в фибриллах или других надмолекулярных комплексах коллагена.
В этой связи можно подчеркнуть, что заболевания, вызванные нарушением биосинтеза коллагеновых молекул и связанные с присутствием мутаций в генах соответствующих ферментов, наследуются по рецессивному типу.
Коллагены I, II и III типов являются мажорными и составляют более
90% всех коллагенновых белков. Они способны формировать крупные высоко организованные фибриллы, в которых отдельные молекулы коллагена располагаются четырехступенчатыми уступами. Остальные коллагеновые белки относятся к классу нефибриллярных коллагенов,

формирующих мелкие фибриллы, либо листовидные мембранные образования.
Коллаген I типа экспрессируется повсеместно, но особенно обильно представлен в костной системе, сухожилиях и коже. Коллаген II типа является мажорным хрящевым коллагеном. Он также составляет основу стекловидного тела. Кроме того, в хрящевой ткани экспрессируются минорные коллагены IX, X, XI и XII типов. Эмбриональный мажорный коллаген III типа является основным компонентом стенок сосудов и кишечника. В базальных мембранах присутствует коллаген IV типа. V коллаген образует каркас внутри фибрилл мажорных коллагенов. Коллаген
VI типа участвует во взаимодействии между фибриллами мажорных коллагенов и другими структурными компонентами внеклеточного матрикса.
Коллагены VII и XVII типов присутствуют в эпидермальных кератиноцитах и являются компонентами кожных опорных фибрилл. Коллагены VIII и
XVIII типов найдены в эндотелии сосудов и роговице, они участвуют в регуляции неоваскуляризации и образовании мембраны Десцемета.
Остальные коллагены ассоциируются с мажорными коллагенами I и II типов, способствуя их взаимодействию с другими белками внеклеточного матрикса.
Очевидно, что структурные дефекты коллагенов могут сопровождаться тяжелыми повреждениями соединительной ткани. В настоящее время мутации, ассоциированные с различными нозологическими формами наследственных коллагенопатий, найдены в 25 коллагеновых генах, участвующих в синтезе 13 различных типов коллагенов. Клинические проявления этих заболеваний хорошо коррелируют с характером экспрессии различных типов коллагенов и с исполняемыми ими функциями.
Так, доминантные мутации в двух генах мажорного фибриллярного коллагена I типа (COL1A1 и COL1A2) найдены у больных с различными формами несовершенного остеогенеза – наиболее распространенного наследственного заболевания соединительной ткани. Частота этого заболевания составляет 1:10000 новорожденных и 1:1000 среди

ортопедических больных. Клиническая картина несовершенного остеогенеза характеризуется повышенной ломкостью костей и патологическими изменениями ряда других тканей, богатых коллагеном I типа, таких как кожа, связки, хрящи, фасции, склеры, зубы, ткани среднего и внутреннего уха. При несовершенном остеогенезе наблюдается чрезвычайно высокий клинический полиморфизм. В соответствии с современной классификацией выделяют четыре клинические формы заболевания, наиболее тяжелая из которых форма II заканчивается летальным исходом в период внутриутробного развития плода или вскоре после рождения. Более мягко протекает форма I, при которой множественные переломы костей дебютируют в 4-6 декаде жизни, хотя в
50% случаев они сопровождаются потерей слуха. Оказалось, что при тяжелой форме несовершенного остеогенеза II типа преобладающими являются миссенс-мутации Gly-типа и С-концевые мутации, в то время как при относительно легкой форме заболевания I типа таких мутаций практически не обнаруживается, а присутствуют миссенс-мутации неGly- типа и N-концевые мутации.
Совершенно иная клиническая картина наблюдается при мутациях в генах хрящевых коллагенов. Мы уже писали о том, что различные мутации в гене мажорного коллагена II типа (COL2A1) могут приводить к 13 нозологически самостоятельным аллельным вариантам заболеваний – табл.
8. Среди них ведущее место занимают тяжелые хондродисплазии (7 вариантов), а также слабо выраженные хондродисплазии (2 варианта), при которых основным симптомом заболевания может быть остеоартроз или аваскулярный некроз головки бедра. Некоторые мутации в гене COL2A1
приводят к клинике эпифизарных дисплазий (3 варианта), которые могут сочетаться с офтальмопатией, дефектами органа слуха, черепно-лицевыми и другими аномалиями. Среди них синдром Стиклера 1 типа. Мутации в гене
COL2A1 найдены также у больных с одним из генетических вариантов изолированной офтальмопатии. Таким образом, для заболеваний,

обусловленных мутациями в гене мажорного хрящевого коллагена II типа, характерен огромный клинический полиморфизм. Частично это объясняется типом мутации, и тяжелые варианты заболевания в большей степени ассоциированы с заменами глицина или С-концевыми мутациями. Однако различия в клинических проявлениях мутаций зависят также и от того, какая функция коллагена при этом нарушена и в каких хрящевых тканях эта функция наиболее значима.
Таблица 8.
Краткая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в гене
COL2A1 мажорного хрящевого коллагена II типа
Нозологическая форма
Основные клинические критерии диагностики
Спондилоэпифизарная дисплазия нанизм, укорочение туловища, расширение зон эпифизов, задержка окостенения тел позвонков, бедренных костей, coxа vara.
Спондилометафизарная дисплазия Струдвика нанизм, укорочение туловища, расширение зон эпифизов, метафизов, сколиоз, килевидная деформация грудины
Танатоформная дисплазия карликовость за счѐт укорочения конечностей, микромелия, узкая грудная клетка, короткие рѐбра, широкие кости таза и длинные трубчатые кости
Ахондрогенез, II; гипохондрогенез укорочение конечностей, туловища, шеи, макроцефалия, внутриутробная гибель плода
Дисплазия Книста, метатропная карликовость, тип II выраженный нанизм, короткое туловище, ризомелия, тугоподвижность суставов, расширение и остеопороз метафизов, миопия, плоское лицо
Платиспондилическая скелетная дисплазия
Спондилопериферическая дисплазия
Остеоартроз остеоартроз, невыраженная хондродисплазия или спондилоэпифизарная дисплазия
Аваскулярный некроз головки бедра аваскулярный некроз головки бедра
Эпифизарная дисплазия, нанизм, расширение эпифизов, миопия,

множественная, с миопией и кондуктивной тугоухостью кондуктивная тугоухость
Синдром Стиклера, тип 1, артроофтальмопатия дегенеративные изменения в суставах, прогрессирующая миопия, пролапс митрального клапана, черепно-лицевые аномалии
Витреоретинопатия с эпифизарной дисплазией фаланг дегенерация стекловидного тела и сетчатки, эпифизарная дисплазия фаланг
Витреоретинальная дегенерация,
Вагнера синдром дегенерация стекловидного тела, решѐтчатая дегенерация сетчатки, ранняя катаракта
Сходный спектр клинических проявлений характерен для наследственных коллагенопатй, обусловленных присутствием доминантных мутаций в генах минорных хрящевых коллагенов – табл. 9. Так, мутации в любом их трех генов коллагена IX типа найдены у больных с различными формами множественной эпифизарной дисплазии, хотя некоторые из них вызывают болезнь межпозвоночных дисков, характеризующуюся присутствием множественных межпозвоночных грыж поясничного отдела позвоночника. Мутации в генах коллагена X типа приводят к клинике двух тяжелых метафизарных дисплазий. А мутации в генах коллагена XI типа обнаруживаются у таких пациентов, у которых тяжелые хондродисплазии или артропатии сочетаются с выраженными дефектами слуха и другими врожденными пороками развития. Среди них синдромы Стиклера 2 и 3 типов. Коллаген XI типа играет важную роль в формировании и передаче слухового сигнала, поэтому неудивительно, что нарушения слуха присутствуют при всех формах этих заболеваний, и некоторые мутации в гене COL11A2 найдены у больных с одной из доминантных форм несиндромальной нейросенсорной тугоухости.
Таблица 9.
Краткая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в генах минорных хрящевых коллагенов IX, X и XI типов
Нозологическая форма,
Основные клинические критерии

ген диагностики
Эпифизарная дисплазия, множественная, доминантная,
COL9A1 переразгибание, остеоратриты коле-нных суставов, нарушение походки, грыжи
Шморля, остеофиты грудопоясничной областипозвоночника
Эпифизарная дисплазия, множественная, тип 2,
COL9A2 переразгибание коленных суставов с развитием хронической артропатии, задержка роста, Х-образная деформация нижних конечностей, множественная эпифизарная дисплазия
Эпифизарная дисплазия, множественная, тип 3,
COL9A3 ранние артропатии коленных суставов, нарушение походки, миотонический синдром
Болезнь межпозвоночных дисков,
COL9A2, COL9A3 множественные межпозвоночные грыжи поясничного отдела позвоночника
Метафизарная хондродисплазия Шмида,
COL10A1 метафизарный дизостоз, искривление конечностей, coxa vara
Спондилометафизарная дисплазия,
COL10A1 укорочение туловища, расширение метафизов
Отоспондилометаэпифизарная дисплазия,
COL11A2 гипоплазия средней части лица, расщелина нѐба, микрогнатия, сенсоневральная тугоухость, и спондилоэпиметафизарная дисплазия; прогрессирующий остеоартроз
Синдром Вейсенбахера-
Цвеймюллера,
COL11A2 микрогения, глоссоптоз, расщелена нѐба, фетальная хондродисплазия, сенсоневральная тугоухость, глазные аномалии, тенденция к снижению роста
Синдром Стиклера, тип 2, артроофтальмопатия,
COL11A1 неспецифическая артропатия, марфаноидный фенотип, миопия, гипоплазия средней части лица, расщелина нѐба
Синдром Маршалла,
COL11A1 окулярный гипертелоризм, седловидный нос, дефекты слуха, тяжѐлая миопия, врождѐнная катаракта, эктодермальная дисплазия, задержка речевого развития
Синдром Стиклера, тип 3, артроофтальмопатия,
COL11A2
«мягкая» артропатия, нарушение слуха, тяжѐлая миопия, дегенерация сетчатки, гипоплазия средней части лица, расщелина нѐба

Мутации в гене COL3A1 эмбрионального коллагена III типа, обильно представленного в стенках сосудов и кишечника, присутствуют у больных с
IV-м «артериальным» типом синдрома Элерса-Данло. Классические варианты этого синдрома I и II типа обусловлены генетическими дефектами коллагена V. Основными клиническими проявлениями синдрома Элерса-
Данло являются гиперрастяжимость кожи, гипермобильность и вывихи суставов, скелетные деформации, варикозное расширение вен, пролабирование клапанов сердца. «Артериальный» тип заболевания является наиболее тяжелым, так как сопровождается геморрагическим синдромом, при котором возможны разрывы артерий и перфорации внутренних органов.
При
VII типе синдрома
Элерса-Данло, характеризующимся сверх гиперрастяжимостью и лѐгкой ранимостью кожи, выраженной гипермобильностью суставов, нанизмом и скелетными дисплазиями, найдены специфические мутации в генах COL1A1 и COL1A2
коллагена I типа. Все идентифицированные у больных мутации затрагивают сайт узнавания для одной из протеаз, участвующих в процессинга коллагена
I, а именно в удалении N-концевого пропептида. Остальные варианты синдрома Элерса-Данло наследуются по аутосомно-рецессивному типу, так как большинство из них обусловлено мутациями в генах ферментов биосинтеза коллагена.
Генетические дефекты базального коллагена IV типа приводят к синдрому Альпорта, для которого характерно сочетание нефропатии с дефектами слуха. Однако различные варианты этого синдрома наследуются по Х-сцепленному или аутосомно-рецессивному типу, поэтому мы не будем на них подробно останавливаться..
Доминантные мутации в трех генах коллагена VI типа приводят к развитию двух нозологически самостоятельных аллельных форм врожденной миопатии, сочетающейся с контрактурами суставов. Это миопатия Бетлема и миодистрофия Ульриха. Клиническими проявлениями первого заболевания являются врожденная мышечная гипотония, медленно

прогрессирующая атрофия мышц, множественные контрактуры суставов.
При миодистрофии Ульриха дополнительно наблюдаются кривошея, дисплазия тазобедренных суставов.
Мутации в генах коллагенов VII и XVII типов, присутствующих в эпидермальных кератиноцитах и кожных опорных фибриллах, найдены у больных с различными формами буллезного эпидермолиза. В настоящее время описано 8 аллельных вариантов заболеваний, вызванных мутациями в гене COL7A1. 7 из них – это тяжелые дистрофические формы буллезного эпидермолиза. Они могут проявляться с рождения или в первые недели жизни в виде субэпидермальных отслаивающихся пузырей или высыпаний на туловище, лице, конечностях, слизистых полости рта, бронхиолах, коньюктиве и роговице. В некоторых случаях возможна ранняя гибели ребѐнка. В то же время описан относительно доброкачественный вариант преходящего буллѐзного дермолизиса новорожденных, также обусловленный мутациями в гене COL7A1. Различные аллельные варианты буллезного эпидермолиза могут наследоваться как по аутосомно- доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу. Мутации в гене
COL17A1 приводят к двум аллельным более доброкачественным вариантам атрофического буллезного эпидермолиза, один из которых наследуется по аутосомно-доминантному, а другой – по аутосомно-рецессивному типу.
Мы уже писали об офтальмопатиях, обусловленных мутациями в генах хрящевых коллагенов. Два аллельных варианта дистрофии роговицы глаза, одна из которых с прогрессирующим течением сопровождается эндотелиальным отѐком, а другая носит название полиморфной задней, ассоциированы с мутациями в гене COL8A1 коллагена VIII типа.
Рецессивные мутации в гене коллагена XVIII типа найдены у пациентов с синдромом Кноблоха – витреоретинальной дегенерацией с отслоением сетчатки.
Тугоухость часто входит в структуру наследственных коллагенопатий, обусловленных мутациям в генах коллагегнов I, II, IV и XI типов,

участвующих в передаче слухового сигнала. Вообще разнообразие наследственных форм тугоухости очень велико. В настоящее время идентифицировано более 30 генов, мутации в которых приводят к различным дефектам слуха. При этом кондуктивная тугоухость чаще наследуется по аутосомно-доминантному типу, в то время как сенсоневральная – по аутосомно-рецессивному. Описаны также Х- сцепленные и митохондриальные формы наследственной тугоухости.
Сопутствующими симптомами многих вариантов наследственных коллагенопатий и в первую очередь синдрома Элерса-Данло, а также буллѐзного эпидермолиза являютсядистрофия ногтей, несовершенный дентиногенез, парадонтоз. Один из генетических вариантов изолированной дистрофии ногтей обусловлен мутациями в гене коллагена VII типа. Пролапс митрального и других клапанов сердца – входит в структуру синдрома
Стиклера и классических форм синдрома Элерса-Данло. Все перечисленные выше заболевания, за исключением некоторых форм буллезного эпидермолиза наследуются по аутосомно-доминантному типу.
2.5.1.2. Синдром Марфана
Синдром Марфана впервые был описан в 1896 году французским педиатром А. Б. Марфаном. Поэтому мы остановимся на нем более подробно. Синдром Марфана относится к наследственным дисплазиям соединительной ткани. При этом наблюдается одновременное поражение трех систем: опорно-двигательной, сердечно-сосудистой и органа зрения.
Характерными клиническими проявлениями синдрома Марфана являются высокий рост, арахнодактилия (длинные, тонкие, «паукообразные» пальцы рук), гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика и миопия, поражение крупных сосудов (аневризма аорты), порок сердца (пролапс митрального клапана). Каждый из этих симптомов может отличаться по степени тяжести и сочетаемости друг с другом у отдельных членов семьи.
Для болезни Марфана характерны выраженный плейотропизм, варьирующая экспрессивность и высокая пенетрантность. Диагноз синдрома Марфана,

ставится при наличии минимум пяти симптомов – аневризма аорты, вывих хрусталика, арахнодактилия, деформация грудины, кифосколиоз. При этом имеет место увеличение (в два раза и более) выведения с мочой глюкозоаминогликанов и их фракций. Особенно резко возрастает почечная экскреция хондроитин-4-6-сульфатов и в меньшей степени – гиалуроновой кислоты и гепаран-сульфата. В моче больных определяется также повышенное содержание (в два и более раз) аминокислоты оксипролина