Добавлен: 03.12.2023
Просмотров: 160
Скачиваний: 3
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Содержание
Введение 3
1 Строение 4
2 Физические свойства 4
3 Способы получения 5
4 Химические свойства 7
5 Применение 11
Заключение 13
Список использованных источников 14
Введение Для фармацевтической и медицинской областей науки интересными объектами для исследований являются азотсодержащие гетероциклические соединения, практическая значимость которых является общепризнанной. Азотсодержащие гетероциклы нашли свое применение в лечении онкологических, хирургических, инфекционных, онкологических и многих других заболеваний и представляют собой группу самых разнообразных химических веществ с широким спектром фармакологической активности. Среди данного класса соединений можно выделить пятичленные гетероциклы с двумя атомами (1,2- и 1,3-азолы), а также конденсированные с двумя гетероатомами, для который характерна анальгезирующее, жаропонижающее, противовоспалительное, противоязвенное и антимикробное действие.Целью нашей работы было анализ свойств и методов получения производных бензамидазола. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: – исследование строения и методов синтеза производных бензимидазола; – анализ физико-химических свойств представителей данной группы соединений;– изучение сфер применения производных бензимидазола. 1 СтроениеБензимидазол представляет собой бициклическое соединение, состоящий из составных частей бензола и имидазола, который в конечном итоге дает привилегированную структуру. При анализе структуры бензимидазола можно отметить один важный факт, что атом водорода в N-1 ядре легко таутомеризуется [1], что отвечает за изомеризацию в полученных соединениях
Схема 4Важную роль в процессе дегидрирования с образованием имидазольного цикла играет наличие окислителя. Было установлено, что избыток альдегида в отсутствие окислителя приводит к образованию альдиминовых интермедиатов, которые в ходе перегруппировки превращаются в 1-замещенные бензимидазолы (схема 5) [8]. Схема 5
Схема 9Ядро имидазола устойчиво к восстановлению. Даже бензольное кольцо в бензимидазоле проявляет некоторую устойчивость к гидрированию. Хартман и Раннизон показали [13] что бензольное кольцо в большинстве бензимидазолов может гидрироваться в присутствии платины в ледяной уксусной кислоте при 80-900⸰С. Например, 2-метилбензимидазол восстанавливается до 2-метилтетрагидробензимидазол, что представлено на схеме 10:Схема 10Реакция аминирования четко выраженная реакция нуклеофильного замещения в имидазольном кольце [10]. Усиление электрофильного характера имидазольного кольца в бензимидазоле позволило в 1951 г. осуществить реакцию Чичибабина – реакцию аминирования – для имидазольного кольца. Это первая четко выраженная реакция нуклеофильного замещения в ряду имидазола. Реакция оказывается возможной лишь в том случае, когда водород в группе NH имидазольного кольца замещен на алкильный или арильный радикал. В противном случае при действии аминирующего агента – амида натрияпроисходит отщепление водорода, образуется анион бензимидазолия и тогда, естественно, последний не может быть атакован нуклеофильным агентом. Предложена реакция аминирования бензимидазола на схеме 11:Схема 11 Конденсация бензимидазола с молекулой α-аминокислоты оказалась интересной, так как бензимидазольная группировка известна своей биологической активностью [14]. Реакция о-фенилендиамина с α-аминокислотами идёт с образованием бензимидазолов (схема 12). β-(2-бензимидазолил)-аланин показал достаточную активность, чтобы гарантировать дальнейшее исследование родственных соединений. Для оценки реакций Филлипс при получении бензимидазолов разработан метод бумажной хроматографии [15].Схема 12На основании химических свойств производных бензимидазола для количественного определения субстанций часто используется метод титрования в неводной среде с потенциометрическим определением конечной точки титрования [3]. Так, например, количественную оценку содержания альбендазола в субстанции проводят методом неводного титрования в среде уксусная кислота ледяная – муравьиная кислота (40:3). Титрование проводят 0,1М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.
Согласно Фармакопее США количественную оценку содержания альбендазола в субстанции проводят методом неводного титрования в среде уксусной кислоты ледяной при нагревании (если необходимо). Титрование проводят 0,1н раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют по переходу окраски индикатора – орацетового синего В до фиолетового цвета [16]. Неводное титрование в целях количественного определения субстанций астемизола, бенперидола, дроперидола, домперидона, а также флубендазола, проводят в среде уксусная кислота ледяная – метилэтилкетон (1: 7), титрант – 0,1М раствор хлорной кислоты. Конечную точку титрования при анализе астемизола, бенперидола, дроперидола и домперидона определяют по переходу окраски индикатора, раствора α-нафтолбензеина, а при анализе флубендазола – потенциометрически. Количественное определение субстанций тиабендазола и домперидона малеата проводят в среде уксусной кислоты ледяной (титрант – 0,1М раствор хлорной кислоты, в качестве индикатора используют раствор α-нафтолбензеина). 5 ПрименениеПроизводные бензимидазола (схема 13) – ингибиторы протонной помпы париетальных клеток (омепразол, лансопразол, эзомепразол, пантопразол и рабепразол) – самый мощный класс антисекреторных препаратов, революционизировавших терапию гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка, синдрома Золлингера–Эллисона.Фенбендазол, мебендазол, оксфендазол, оксибендазол, флюбендазол и фебантел (профенбендазол) активно действуют на аскарид и взрослых анкилостом в кишечнике. Оксибендазол обладает широким антигельминтным спектром действия против нематод и цестод. Механизм действия заключается в блокировке фумаратредуктазы и нарушении энергетического метаболизма у гельминта. Часть препарата всасывается, трансформируется в организме и выводится с мочой.Механизм действия альбендазола основан на нарушении транспорта глюкозы и микротубулярной функции паразитов (трематоды, цестоды, нематоды) угнетении активности фумаратредуктазы и синтеза АТФ, повышении проницаемости клеточных мембран, что приводит к нарушению параличу и гибели паразитов, в том числе при легочных гельминтозах могли бы конкурировать с уже имеющимися.Схема 13Сам бензимидазол ранее находил ограниченное применение в качестве подавителя вуалеобразования при проявлении галогенсеребряных фотоматериалов, в настоящее время практического значения не имеет. Вместе с тем, ряд производных бензимидазоля являются биологически активными соединениями — N-рибозил-гликозид бензимидазола является аксиальным лигандом, координирующим кобальт в витамине B12 [17,18].
Введение 3
1 Строение 4
2 Физические свойства 4
3 Способы получения 5
4 Химические свойства 7
5 Применение 11
Заключение 13
Список использованных источников 14
, как показано на схеме 1. Молекулы ассоциированы благодаря водородной связи —NH...NH=. Положения 4 и 7, а также 5 и 6 равноценны вследствие равновесия между таутомерами.
Схема 1
2 Физические свойства
Бензимидазолы, как правило, растворимы в полярных растворителях и менее растворимы в неполярных органических растворителях. С введением неполярных заместителей в различные положения в ядре бензимидазола растворимость производных в неполярных веществах возрастает. С другой стороны, введение полярных групп увеличивает растворимость в полярных растворителях. Бензимидазолы могут растворяться в разбавленных кислотах и в растворах щелочей [2].
В зарубежных фармакопеях диапазон температур плавления указан только для субстанций тиабендазола и домперидона, что по всей видимости связано с тем, что из-за сложной структуры процессу плавления предшествует разложение большинства соединений производных бензимидазола. Для некоторых соединений на основе ядра бензимидазола (омепразол, мебендазол, лансопразол, флубендазол) характерно явление полиморфизма [3].
3 Способы получения
-
Взаимодействие о-фенилдиамина с карбоновыми кислотами
-
Взаимодействие о-фенилдиамина с мочевиной
-
Взаимодействие о-фенилдиамина с ароматическими альдегидами
Схема 4Важную роль в процессе дегидрирования с образованием имидазольного цикла играет наличие окислителя. Было установлено, что избыток альдегида в отсутствие окислителя приводит к образованию альдиминовых интермедиатов, которые в ходе перегруппировки превращаются в 1-замещенные бензимидазолы (схема 5) [8]. Схема 5
-
Синтез карбамата бензимидазола
Схема 9Ядро имидазола устойчиво к восстановлению. Даже бензольное кольцо в бензимидазоле проявляет некоторую устойчивость к гидрированию. Хартман и Раннизон показали [13] что бензольное кольцо в большинстве бензимидазолов может гидрироваться в присутствии платины в ледяной уксусной кислоте при 80-900⸰С. Например, 2-метилбензимидазол восстанавливается до 2-метилтетрагидробензимидазол, что представлено на схеме 10:Схема 10Реакция аминирования четко выраженная реакция нуклеофильного замещения в имидазольном кольце [10]. Усиление электрофильного характера имидазольного кольца в бензимидазоле позволило в 1951 г. осуществить реакцию Чичибабина – реакцию аминирования – для имидазольного кольца. Это первая четко выраженная реакция нуклеофильного замещения в ряду имидазола. Реакция оказывается возможной лишь в том случае, когда водород в группе NH имидазольного кольца замещен на алкильный или арильный радикал. В противном случае при действии аминирующего агента – амида натрияпроисходит отщепление водорода, образуется анион бензимидазолия и тогда, естественно, последний не может быть атакован нуклеофильным агентом. Предложена реакция аминирования бензимидазола на схеме 11:Схема 11 Конденсация бензимидазола с молекулой α-аминокислоты оказалась интересной, так как бензимидазольная группировка известна своей биологической активностью [14]. Реакция о-фенилендиамина с α-аминокислотами идёт с образованием бензимидазолов (схема 12). β-(2-бензимидазолил)-аланин показал достаточную активность, чтобы гарантировать дальнейшее исследование родственных соединений. Для оценки реакций Филлипс при получении бензимидазолов разработан метод бумажной хроматографии [15].Схема 12На основании химических свойств производных бензимидазола для количественного определения субстанций часто используется метод титрования в неводной среде с потенциометрическим определением конечной точки титрования [3]. Так, например, количественную оценку содержания альбендазола в субстанции проводят методом неводного титрования в среде уксусная кислота ледяная – муравьиная кислота (40:3). Титрование проводят 0,1М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.
Согласно Фармакопее США количественную оценку содержания альбендазола в субстанции проводят методом неводного титрования в среде уксусной кислоты ледяной при нагревании (если необходимо). Титрование проводят 0,1н раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют по переходу окраски индикатора – орацетового синего В до фиолетового цвета [16]. Неводное титрование в целях количественного определения субстанций астемизола, бенперидола, дроперидола, домперидона, а также флубендазола, проводят в среде уксусная кислота ледяная – метилэтилкетон (1: 7), титрант – 0,1М раствор хлорной кислоты. Конечную точку титрования при анализе астемизола, бенперидола, дроперидола и домперидона определяют по переходу окраски индикатора, раствора α-нафтолбензеина, а при анализе флубендазола – потенциометрически. Количественное определение субстанций тиабендазола и домперидона малеата проводят в среде уксусной кислоты ледяной (титрант – 0,1М раствор хлорной кислоты, в качестве индикатора используют раствор α-нафтолбензеина). 5 ПрименениеПроизводные бензимидазола (схема 13) – ингибиторы протонной помпы париетальных клеток (омепразол, лансопразол, эзомепразол, пантопразол и рабепразол) – самый мощный класс антисекреторных препаратов, революционизировавших терапию гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка, синдрома Золлингера–Эллисона.Фенбендазол, мебендазол, оксфендазол, оксибендазол, флюбендазол и фебантел (профенбендазол) активно действуют на аскарид и взрослых анкилостом в кишечнике. Оксибендазол обладает широким антигельминтным спектром действия против нематод и цестод. Механизм действия заключается в блокировке фумаратредуктазы и нарушении энергетического метаболизма у гельминта. Часть препарата всасывается, трансформируется в организме и выводится с мочой.Механизм действия альбендазола основан на нарушении транспорта глюкозы и микротубулярной функции паразитов (трематоды, цестоды, нематоды) угнетении активности фумаратредуктазы и синтеза АТФ, повышении проницаемости клеточных мембран, что приводит к нарушению параличу и гибели паразитов, в том числе при легочных гельминтозах могли бы конкурировать с уже имеющимися.Схема 13Сам бензимидазол ранее находил ограниченное применение в качестве подавителя вуалеобразования при проявлении галогенсеребряных фотоматериалов, в настоящее время практического значения не имеет. Вместе с тем, ряд производных бензимидазоля являются биологически активными соединениями — N-рибозил-гликозид бензимидазола является аксиальным лигандом, координирующим кобальт в витамине B12 [17,18].