Добавлен: 03.12.2023
Просмотров: 52
Скачиваний: 3
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Содержание
Введение 3
1 Строение 4
2 Физические свойства 4
3 Способы получения 5
4 Химические свойства 7
5 Применение 11
Заключение 13
Список использованных источников 14
Введение
Для фармацевтической и медицинской областей науки интересными объектами для исследований являются азотсодержащие гетероциклические соединения, практическая значимость которых является общепризнанной.
Азотсодержащие гетероциклы нашли свое применение в лечении онкологических, хирургических, инфекционных, онкологических и многих других заболеваний и представляют собой группу самых разнообразных химических веществ с широким спектром фармакологической активности.
Среди данного класса соединений можно выделить пятичленные гетероциклы с двумя атомами (1,2- и 1,3-азолы), а также конденсированные с двумя гетероатомами, для который характерна анальгезирующее, жаропонижающее, противовоспалительное, противоязвенное и антимикробное действие.
Целью нашей работы было анализ свойств и методов получения производных бензамидазола.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
– исследование строения и методов синтеза производных бензимидазола;
– анализ физико-химических свойств представителей данной группы соединений;
– изучение сфер применения производных бензимидазола.
1 Строение
Бензимидазол представляет собой бициклическое соединение, состоящий из составных частей бензола и имидазола, который в конечном итоге дает привилегированную структуру.
При анализе структуры бензимидазола можно отметить один важный факт, что атом водорода в N-1 ядре легко таутомеризуется [1], что отвечает за изомеризацию в полученных соединениях
, как показано на схеме 1. Молекулы ассоциированы благодаря водородной связи —NH...NH=. Положения 4 и 7, а также 5 и 6 равноценны вследствие равновесия между таутомерами.
Схема 1
2 Физические свойства
Бензимидазолы, как правило, растворимы в полярных растворителях и менее растворимы в неполярных органических растворителях. С введением неполярных заместителей в различные положения в ядре бензимидазола растворимость производных в неполярных веществах возрастает. С другой стороны, введение полярных групп увеличивает растворимость в полярных растворителях. Бензимидазолы могут растворяться в разбавленных кислотах и в растворах щелочей [2].
В зарубежных фармакопеях диапазон температур плавления указан только для субстанций тиабендазола и домперидона, что по всей видимости связано с тем, что из-за сложной структуры процессу плавления предшествует разложение большинства соединений производных бензимидазола. Для некоторых соединений на основе ядра бензимидазола (омепразол, мебендазол, лансопразол, флубендазол) характерно явление полиморфизма [3].
3 Способы получения
-
Взаимодействие о-фенилдиамина с карбоновыми кислотами
Для получения 2-замещенного бензимидазола конденсируют о-фенилдиамин с алифатическими или ароматическими кислотами в присутствии полифосфорной кислоты c добавками POCl3 при постепенном нагревании [4] (схема 2). Также можно проводит реакцию в присутствии окислителей в среде этанола, что даёт хорошие выходы продукта [5].
Схема 2
-
Взаимодействие о-фенилдиамина с мочевиной
Кроме того, в работе [6] для синтеза бензимидазолов используется мочевина, взаимодействующая с бензол-1,2-диамином с образованием бензимидазол-2-ола (схема 3). Обычно получают хорошие выходы продуктов реакции.
Схема 3
-
Взаимодействие о-фенилдиамина с ароматическими альдегидами
Взаимодействие о-фенилендиамина с ароматическими или алифатическими альдегидами позволяет синтезировать 2-замещенные бензимидазолы алкильного, арильного и гетероциклического характера [7]. Реакция идет через образование промежуточного основания Шиффа с последующим замыканием цикла (схема 4).
Схема 4
Важную роль в процессе дегидрирования с образованием имидазольного цикла играет наличие окислителя. Было установлено, что избыток альдегида в отсутствие окислителя приводит к образованию альдиминовых интермедиатов, которые в ходе перегруппировки превращаются в 1-замещенные бензимидазолы (схема 5) [8].
Схема 5
-
Синтез карбамата бензимидазола
Реакция о-фенилдиамина с 1,3-дикарбометокси-S-метилизотиомочевиной в среде этанола дают желаемые производные бензимидазолкарбамата [9] (схема 6), среди которых могут быть антгельминтные препараты, например, оксибендазол и альбендазол.
Схема 6
4 Химические свойства
Проявляет амфотерные свойства, что доказывают реакции с кислотами, а также сильными основаниями (например, с гидридами щелочных металлов) (схема 7).
Схема 7
Бензимидазол по химическим свойствам напоминает имидазол. Однако между ними имеются существенные различия. Электронная плотность также смещена в сторону бензольного кольца. Электроноакцепторный характер бензольного кольца в бензимидазоле сказывается на уменьшении основности последнего по сравнению с имидазолом (имидазол pКа=7,03, бензимидазол pКа=5,53) [10].
Для производных бензимидазола характерны реакции электрофильного замещения, такие как нитрование (схема 8), введение алкильных группировок в 5 и 6 положение, или 4 и 7, если 5 и 6 уже заблокированы. Реакции нуклеофильного замещения обычно проходят по 2 положению (в гетероциклическом кольце) [11].
Схема 8
В замещенные бензимидазолы в бензольной части вводят заместитель в бензольное ядро ещё до образования бензимидазола. Ван дер Вант получил нитробензимидазол из 4-нитро-о-фенилендиамина и муравьиной кислоты и тем самым установил положение нитрогруппы [12].
При сплавлении бензимидазола с серой образуется бензимидазол-2-тион. Окисление хроматом калия в 70% серной кислоте ведет к деградации бензольного фрагмента с образованием имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты [13] (схема 9).
Схема 9
Ядро имидазола устойчиво к восстановлению. Даже бензольное кольцо в бензимидазоле проявляет некоторую устойчивость к гидрированию. Хартман и Раннизон показали [13] что бензольное кольцо в большинстве бензимидазолов может гидрироваться в присутствии платины в ледяной уксусной кислоте при 80-900⸰С. Например, 2-метилбензимидазол восстанавливается до 2-метилтетрагидробензимидазол, что представлено на схеме 10:
Схема 10
Реакция аминирования четко выраженная реакция нуклеофильного замещения в имидазольном кольце [10]. Усиление электрофильного характера имидазольного кольца в бензимидазоле позволило в 1951 г. осуществить реакцию Чичибабина – реакцию аминирования – для имидазольного кольца. Это первая четко выраженная реакция нуклеофильного замещения в ряду имидазола. Реакция оказывается возможной лишь в том случае, когда водород в группе NH имидазольного кольца замещен на алкильный или арильный радикал. В противном случае при действии аминирующего агента – амида натрияпроисходит отщепление водорода, образуется анион бензимидазолия и тогда, естественно, последний не может быть атакован нуклеофильным агентом. Предложена реакция аминирования бензимидазола на схеме 11:
Схема 11
Конденсация бензимидазола с молекулой α-аминокислоты оказалась интересной, так как бензимидазольная группировка известна своей биологической активностью [14]. Реакция о-фенилендиамина с α-аминокислотами идёт с образованием бензимидазолов (схема 12). β-(2-бензимидазолил)-аланин показал достаточную активность, чтобы гарантировать дальнейшее исследование родственных соединений. Для оценки реакций Филлипс при получении бензимидазолов разработан метод бумажной хроматографии [15].
Схема 12На основании химических свойств производных бензимидазола для количественного определения субстанций часто используется метод титрования в неводной среде с потенциометрическим определением конечной точки титрования [3].
Так, например, количественную оценку содержания альбендазола в субстанции проводят методом неводного титрования в среде уксусная кислота ледяная – муравьиная кислота (40:3). Титрование проводят 0,1М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.
Согласно Фармакопее США количественную оценку содержания альбендазола в субстанции проводят методом неводного титрования в среде уксусной кислоты ледяной при нагревании (если необходимо). Титрование проводят 0,1н раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют по переходу окраски индикатора – орацетового синего В до фиолетового цвета [16].
Неводное титрование в целях количественного определения субстанций астемизола, бенперидола, дроперидола, домперидона, а также флубендазола, проводят в среде уксусная кислота ледяная – метилэтилкетон (1: 7), титрант – 0,1М раствор хлорной кислоты. Конечную точку титрования при анализе астемизола, бенперидола, дроперидола и домперидона определяют по переходу окраски индикатора, раствора α-нафтолбензеина, а при анализе флубендазола – потенциометрически.
Количественное определение субстанций тиабендазола и домперидона малеата проводят в среде уксусной кислоты ледяной (титрант – 0,1М раствор хлорной кислоты, в качестве индикатора используют раствор α-нафтолбензеина).
5 Применение
Производные бензимидазола (схема 13) – ингибиторы протонной помпы париетальных клеток (омепразол, лансопразол, эзомепразол, пантопразол и рабепразол) – самый мощный класс антисекреторных препаратов, революционизировавших терапию гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка, синдрома Золлингера–Эллисона.
Фенбендазол, мебендазол, оксфендазол, оксибендазол, флюбендазол и фебантел (профенбендазол) активно действуют на аскарид и взрослых анкилостом в кишечнике. Оксибендазол обладает широким антигельминтным спектром действия против нематод и цестод. Механизм действия заключается в блокировке фумаратредуктазы и нарушении энергетического метаболизма у гельминта. Часть препарата всасывается, трансформируется в организме и выводится с мочой.
Механизм действия альбендазола основан на нарушении транспорта глюкозы и микротубулярной функции паразитов (трематоды, цестоды, нематоды) угнетении активности фумаратредуктазы и синтеза АТФ, повышении проницаемости клеточных мембран, что приводит к нарушению параличу и гибели паразитов, в том числе при легочных гельминтозах могли бы конкурировать с уже имеющимися.
Схема 13
Сам бензимидазол ранее находил ограниченное применение в качестве подавителя вуалеобразования при проявлении галогенсеребряных фотоматериалов, в настоящее время практического значения не имеет. Вместе с тем, ряд производных бензимидазоля являются биологически активными соединениями — N-рибозил-гликозид бензимидазола является аксиальным лигандом, координирующим кобальт в витамине B12 [17,18].