Файл: 1. Катаболизм основных пищевых веществ (углеводы, жиры, аминокислоты и белки).pdf

1.
Катаболизм основных пищевых веществ (углеводы, жиры, аминокислоты и белки).
Понятие о специфических путях катаболизма. Специфические пути катаболизма пищевых
веществ. Образование пирувата из углеводов и большинства аминокислот. Образование
ацетил-КоА из жирных кислот и некоторых аминокислот.
Если процесс катаболизма рассматривать с общей точки зрения, то можно выделить три основные его части:
1.
Расщепление в пищеварительном тракте. Это гидролитические реакции, превращающие сложные пищевые вещества в относительно небольшое число простых метаболитов: глюкоза, аминокислоты, глицерин, жирные кислоты.
2.
Специфические пути катаболизма. Простые метаболиты подвергаются специфическим реакциям расщепления, в результате которых образуется либо пировиноградная кислота, либо ацетил —
КоА. Причем ацетил — КоА может образоваться из пирувата в результате окислительного декарбоксилирования. Могут также образоваться другие соединения, непосредственно включающиеся в цитратный цикл.
3.
Цитратный цикл и дыхательная цепь завершают расщепление пищевых веществ до конечных продуктов — СО
2
и Н
2
О.
Пируват образуется или непосредственно из углеродных скелетов аминокислот, что характерно для треонина, цистеина, серина, аланина, глицина, или же из аминокислот вначале образуются промежуточные продукты цикла Кребса, превращающиеся в оксалоацетат, который после декарбоксилирования образует пируват. Этим путем идет образование пируват из глутамата, глутамина, аргинина, гистидина и ряда других аминокислот.
В матриксе митохондрий от пировиноградной кислоты (С3) отщепляется молекула , при этом образуется остаток уксусной кислоты (ацетил), который присоединяется к специальной молекуле- переносчику — коферменту А (КоА). Образуется ацетил-КоА. В ацетил-КоА превращаются при окислении в митохондриях и жирные кислоты, и ряд аминокислот. Это окислительный процесс, при этом образуется 1 молекула восстановленного НАДН.

2.
Общий путь катаболизма: окисление пирувата и ацетил-КоА до конечных продуктов
распада. Биологическое значение, локализация компонентов общего пути катаболизма в
клетке.
Общий путь катаболизма — совокупность биохимических процессов, которая включает в себя 2 группы реакций: 1) Окислительное декарбоксилирование пирувата, сопровождаемое образованием
НАДН+Н
+
. 2) Окисление ацетил-КоА в цикле Кребса. После дегидрировании метаболитов цикла трикарбоновых кислот образуется 3НАДН + Н
+
и ФАДН
2
, которые передают свои протоны и электроны на дыхательные цепи, где в сопряженных реакциях окислительного фосфорилирования и образуются молекулы АТФ. Общий итог:
1. Окислительное декарбоксилирование пирувата - 3 АТФ.
2. В ЦТК и сопряженных дыхательных цепях - 11 АТФ.
3. В реакции субстратного фосфорилирования ЦТК - 1 АТФ.
Итого: 15 АТФ.
Именно в общем пути катаболизма образуется основная масса субстратов для реакций дегидрирования. Совместно с дыхательной цепью и окислительным фосфорилированием общий путь катаболизма является основным источником энергии в форме АТФ.
Общий путь катаболизма обеспечивает: 1) продукцию энергии в дыхательных цепях, поставляя в нее протоны и электроны; 2) ряд биосинтетических процессов, начинающихся от ацетил-КоА и метаболитов ЦТК.
3.
Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты: биологическое значение,
строение пируватдегидрогеназного комплекса, коферменты реакций, последовательность
реакций, механизм катализа. Механизмы регуляции скорости окислительного
декарбоксилирования пировиноградной кислоты.
Происходит в матриксе митохондрий. Транспорт пирувата в митохондриальный матрикс через внутреннюю мембрану митохондрий осуществляется при участии специального белка-переносчика по механизму симпорта с H
+
Процесс осуществляется также при участии набора ферментов, объединенных в пируватдегидрогеназный комплекс (ПВДГК). Это мультиферментная система, которая включает
3 фермента и 5 коферментов (все они являются водорастворимыми витаминами).
Е
1
— пируватдекарбоксилаза. Коферментом является активная форма витамина В
1
, тиамина —
ТПФ (тиаминпирофосфат).
Е
2
— дигидролипоилацетилтрансфераза. Коферментом является витаминоподобноевещество — липоевая кислота (липоил), которая может временно превращаться в дигидролипоил, присоединив
2 атома водорода. Липоил может также переносить ацетильные остатки.
С этим ферментом также работает активная форма пантотеновой кислоты — КоА-SH, которая принимает ацетильный остаток от липоевой кислоты.
Е
3
— дигидролипоилдегидрогеназа. Коферментом является ФАД — активная форма витамина В
2
, рибофлавина. С работой этого фермента связан также кофермент НАД
+
— активная форма витамина РР, никотиновой кислоты.

Рис. 6.4. Реакции окислительного декарбоксилирования пирувата
ПВГДК состоит из трех ферментов и пяти коферментов: Е
1
– ТПФ-Н
— пируватдекарбоксилаза(ТПФ — тиаминпирофосфат, активная форма витамина В
1
); Е
2
– ЛК
— дигидролипоилацетилтрансфераза (ЛК — активная форма липоевой кислоты — витаминоподобного соединения); Е
3
– ФАД — дигидролипоилдегидрогеназа (ФАД — флавинадениндинуклеотид — активная форма витамина В
2
);
КоА-SH — активная форма пантотеновой кислоты; НАД
+
— никотинамидадениндинуклеотид — активная форма никотиновой кислоты.
Рис. 6.5. Регуляция пируватдегидрогеназного комплекса
Таким образом, в результате образуются конечные продукты — СО
2
,
атомы водорода для дыхательной цепи в составе НАДН·Н
+
и макроэргическое соединение ацетил-КоА. Лимитирующей реакцией в этом процессе является пируватдекарбоксилазная реакция. Поскольку фермент Е
1
в качестве кофермента использует ТПФ, при недостатке тиамина в пище нарушается окисление пирувата — процесса, который поставляет клеткам энергию. Возникает энергодефицит, что требует коррекции нарушения метаболизма с помощью тиамина.
4.
Цикл лимонной кислоты: биологическая роль, последовательность реакций, характеристика
ферментов. Механизмы регуляции скорости цитратного цикла. Реакции, пополняющие цикл
лимонной кислоты (анаплеротические реакции).
. Цикл лимонной кислоты (цитратный цикл, цикл Кребса, цикл трикарбоновых кислот, ЦТК) - заключительный этап катаболизма, в котором углерод ацетильного остатка ацетил-КоА окисляется до 2 молекул СО
2
. Цикл лимонной кислоты локализован в матриксе митохондрий. Атомы водорода, освобождающиеся в окислительно-восстановительных реакциях, доставляются в ЦПЭ при участии
NAD- и FAD-зависимых дегидрогеназ, в результате чего происходят синтез воды и окислительное фосфорилирование АДФ. Связь между атомами углерода в ацетил-КоА устойчива к окислению. В

условиях организма окисление ацетильного остатка происходит в несколько этапов, образующих циклический процесс из 8 реакций.
Последовательность реакций цитратного цикла
1.
Образование цитрата
2.
Превращение цитрата в изоцитрат
3.
Окислительное декарбоксилирование изоцитрата

4.
Окислительное декарбоксилирование α-кетоглутарата
5.
Превращение сукцинил-КоА в сукцинат
6.
Дегидрирование сукцината
7.
Образование малата из фумарата

8.
Дегидрирование малата
Регуляция цитратного цикла. В большинстве случаев скорость реакций в метаболических циклах определяется их начальными реакциями. В ЦТК важнейшая регуляторная реакция - образование цитрата из оксалоацетата и ацетил-КоА, катализируемая цитратсинтазой. Эта реакция ускоряется при повышении концентрации оксалоацетата - субстрата реакции и тормозится продуктом реакции
- цитратом. Когда отношение NADH/NAD
+
снижается, скорость окисления маната в оксалоацетат возрастает. Повышение концентрации оксалоацетата ускоряет цитратсинтазную реакцию.
Скорость реакции снижается при повышении концентрации АТФ, сукцинил-КоА и длинноцепочечных жирных кислот. Однако точный механизм влияния этих метаболитов на цитратсинтазу недостаточно ясен (рис. 6-27).
Изоцитратдегидрогеназа, олигомерный фермент, состоит из 8 субъединиц. Присоединение изоцитрата к первой субъединице вызывает кооперативное изменение конформации других, увеличивая скорость присоединения субстрата. Фермент аллостерически активируется АДФ и Са
2+
, которые присоединяются к ферменту в разных аллостерических центрах. В присутствии АДФ конформация всех субъединиц меняется таким образом, что связывание изоцитрата происходит значительно быстрее. Таким образом, при концентрации изоцитрата, которая существует в митохондриальном матриксе, небольшие изменения концентрации АДФ могут вызвать значительное изменение скорости реакции. Увеличение активности изоцитратдегидрогеназы снижает концентрацию цитрата, что, в свою очередь, уменьшает ингибирование цитратсинтазы продуктом реакции. При повышении концентрации NADH активность фермента снижается.
α-Кетоглутаратдегидрогеназный комплекс, имеющий сходное строение с пируватдегидрогеназным, в отличие от последнего, не имеет в своём составе регуляторных субъединиц. Главный механизм регуляции α-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса - ингибирование реакции NADH и сукцинил-
КоА.
α-Кетоглутаратдегидрогеназный комплекс, как и Изоцитратдегидрогеназа, активируется Са
2+
, а при повышении концентрации АТФ скорости обеих реакций снижаются.
В регуляции цитратного цикла существует множество дополнительных механизмов, обеспечивающих необходимый уровень метаболитов и их участие в других метаболических путях.
Компартментализация ферментов, участвующих в реакциях окислительного декарбоксилирования пирувата и цикла лимонной кислоты, играет важную роль в регуляции этих процессов.
Внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для анионов и катионов, в том числе и для промежуточных продуктов цитратного цикла, которые могут быть перенесены через мембрану

только при участии специальных белков. Поэтому ферменты цитратного цикла имеют больше возможностей для взаимодействия с продуктами предыдущих реакций, чем в случае свободного удаления этих продуктов из митохондрий.
Доступность субстратов возрастает также в результате образования ферментных комплексов.
Малатдегидрогеназа и цитратсинтаза образуют непрочные комплексы, в которых цитратсинтаза может использовать оксалоацетат, непосредственно образующийся малатдегидрогеназой.
В ПДК и α-кетоглутаратдегидрогеназном комплексе субстраты непосредственно передаются от одного фермента к другому: только транса-цилаза может взаимодействовать с промежуточным продуктом, связанным с ТДФ, а дигидролипоилдегидрогеназа- с дигидролипоевой кислотой.
Анаплеротические (пополняющие) реакции – специальные ферментативные реакции, обеспечивающие пополнение пула промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты. При нормальных условиях реакции, выводящие промежуточные продукты из цикла, и реакции, восполняющие их убыль, находятся в состоянии динамического равновесия, так что концентрация этих продуктов в митохондриях остается более или менее постоянной.
Анаплеротические (пополняющие) реакции:
1. Важная анаплеротическая реакция в животных тканях (в печени и почках) – это ферментативное карбоксилирование пирувата за счет СО
2
с образованием оксалоацетата; катализирует эту обратимую реакцию фермент пuруваmкарбоксuлаза.
2.1. В миокарде и в мышцах протекают другие анаплеротические реакции. Одна из таких реакций катализируется фосфоенолпируваткарбоксикиназой.
2. Аминокислоты также могут быть источниками метаболитов ЦТК:
-
(ала, сер, гли, цис, три) → ПВК → ЩУК- основная анаплеротическая реакция.

- валин, изолейцин, продукты распада жирных кислот с нечетным числом атомов углерода → пропионил–CoA → сукцинил-CoA (во всех тканях, кроме печени и мышц, где отсутствует пируваткарбоксилаза)- основная анаплеротическая реакция.
- глу, глн, арг, про, гис → глутамат → α-кетоглутарат (во многих тканях, кроме печени и мышц под действием глутаматдегидрогеназы)
- фен, тир → фумарат (в печени)
5.
Энергетическая функция ОПК. Связь между общим путем катаболизма и цепью переноса
электронов и протонов. Анаболические функции цикла лимонной кислоты.
Конечными продуктами общего пути катаболизма являются СО
2
,
NADН и FADH
2
. В клетках ОПК является основным поставщиком первичных доноров водорода в ЦПЭ и включает 4 NAD
+
- зависимые и 1 FAD-зависимую реакции дегидрирования. В этих 5 реакциях, сопряженных с окислительным фосфорилированием АДФ, образуется 14 молекул АТФ (в пересчете на 1 молекулу пирувата). Еще 1 молекулу АТФ поставляет реакция субстратного фосфорилирования АДФ в ходе образования сукцината. Общий выход АТФ составляет 15 молекул АТФ. Распад ацетил-КоА в ЦТК сопровождается синтезом 12 молекул АТФ.
Образованием оксалоацетата завершается один оборот цитратного цикла. В одном обороте цикла лимонной кислоты в 2 реакциях декарбоксилирования происходит образование 2 молекул СО
2
. В 4 реакциях цитратного цикла происходит дегидрирование с образованием восстановленных коферментов: 3 молекул NADH+H
+
и 1 молекулы FADH
2
. На один оборот цикла затрачивается 2 молекулы воды: одна - на стадии образования цитрата, вторая - на стадии гидратации фумарата.
Восстановленные коферменты (3 молекулы NADH и 1 молекула FADH
2
), образованные в цикле лимонной кислоты, отдают электроны в ЦПЭ на кислород - конечный акцептор электронов.
Восстановленный кислород взаимодействует с протонами с образованием воды.
На каждую молекулу NADH при образовании молекулы воды в процессе тканевого дыхания синтезируются 3 молекулы АТФ, а на каждую молекулу FADH
2
-
2 молекулы АТФ.
Таким образом, каждый оборот цикла лимонной кислоты сопровождается синтезом 11 молекул
АТФ путём окислительного фосфорилирования. Одна молекула АТФ образуется путём субстратного фосфорилирования. В итоге на каждый ацетильный остаток, включённый в цитратный цикл, образуется 12 молекул АТФ.

Связь между общим путем катаболизма и цепью переноса электронов и протонов.
Общий путь катаболизма, включающий пируватдегидрогеназный комплекс (ПДК) и цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), локализованные в митохондриальном матриксе, с одной стороны, и цепь переноса электронов локализованная во внутренней митохондриальной мембране, с другой, функционально связаны между собой через общие молекулы НАД
+
и НАДН.
При увеличении расхода энергии в клетке уменьшается концентрация молекул АТФ и
увеличивается АДФ.При этом увеличивается количество электронов поступающих в цепь переноса электронов от молекул НАДН, поэтому их доля снижается, но увеличивается
количество молекул НАД
+
.
Эти изменения активируют ПДК и ЦТК. В цикле активируются изоцитрат-дегидрогеназная реакция и функционирование а-оксоглутарат дегидрогеназного комплекса, которые чувствительны к концентрации АДФ.
Напротив, снижение энергопотребления в клетках влечет за собой увеличение концентраций
АТФ и НАДН. При этом активность ПДК и ЦТК снижается.Снижение активности общего пути катаболизма вызвано тем, что для всех регуляторных этапов увеличение концентраций АТФ и/или
НАДН ингибирует ферментативные реакции.
Анаболические функции цикла лимонной кислоты
Другая роль цикла трикарбоновых кислот состоит в том, что он поставляет промежуточные продукты для процессов биосинтеза:
Из а-оксоглутарата (а-кетоглутарата) синтезируется 5-ти углеродная аминокислота глутамат, а затем из глутамата синтезируются глутамин, аргинин и пролин.
Из оксалоацетата (в нем 4 углеродных атома) синтезируется аспартат. Затем из аспартата синтезируется аспарагин.
Из сукцинил-КоА синтезируются порфирины и гем. Первая реакция синтеза порфирина - реакция конденсации сукцинил-КоА и аминокислоты глицина. В этой реакции конденсации, сопряженной с декарбоксилированием, образуется важный промежуточный продукт синтеза гема - 8- аминолевуленовая кислота.
Из оксалоацетата синтезируется глюкоза (процесс глюконеогенеза). Этот путь активируется при недостаточности глюкозы в клетке.

6.
Нарушения энергетического обмена. Гипоэнергетические состояния как результат гипоксии,
гиповитаминозов и других причин.
Причиной гипоэнергетических состояний может быть следующее:

гиповитаминозы экзогенные и/или эндогенные – снижается скорость и эффективность окислительных реакций. Возникает обычно при нехватке витаминов – В
1
, В
2
, никотиновой кислоты,
В
6
, пантотеновой кислоты и аскорбиновой кислоты,

дефицит белка в пище – снижается синтез всех ферментов и ферментов катаболизма в частности,

снижение потребления углеводов и липидов как основных источников энергии,

дефицит кислорода – отсутствие акцептора для электронов вызывает "переполнение" дыхательных ферментов, повышение электрохимического градиента, накопление НАДН и ФАДН
2
в клетке и прекращение катаболизма,

дефицит железа – компонента цитохромов, миоглобина и гемоглобина, и меди – компонента цитохромоксидазы.
Энергетические процессы в клетках зависят от концентрации и активности большого числа разнообразных гуморальных факторов (витамины, гормоны, продукты обмена, нервные медиаторы, ионы и т. д.). Обмен энергии регулируется деятельностью нервной и эндокринной систем.
Кора головного мозга. Эмоциональное возбуждение сопровождается изменением корковой регуляции теплопродукции и повышает ее. Высвобождение энергии усиливается в эректильной фазе травматического шока.
Гипоталамус. Одной из важнейших функций гипоталамуса является терморегуляция. При возбуждении латеральных гипоталамических полей увеличивается теплопродукция. Повреждение этих областей, а также медиальной части заднего гипоталамуса ведет к возникновению гипотермии и затрудняет защиту от воздействия холода. Опухоли преоптического поля и туберальной части сопровождаются гипертермией.
Гипофиз. Удаление гипофиза приводит к снижению энергетических процессов в результате прекращения регулирующего влияния тропных гормонов (ТТГ, АКТГ) на периферические эндокринные железы. Отсутствует секреция соматотропного гормона, который увеличивает теплообразование за счет стимуляции свободного окисления.