Файл: Коронавирусы.pdf

Коронавирусы
Введение
Коронавирусы − большое семейство вирусов, способных вызывать заболевания как у человека, так и у многих млекопитающих, таких как свиньи, крупный рогатый скот, кошки, собаки, куницы, верблюды, летучие мыши, землеройки, ежи, киты, различные виды птиц и др. На поверхности вирусной частицы много регулярно расположенных выступов – белков, и частица вируса под микроскопом похожа на солнечную корону, отсюда и название «коронавирус». С 2011 года это семейство подразделяют на два подсемейства: Ортокоронавирина (вирусы млекопитающих и птиц) и Летовирина (коронавирусы амфибий).
В настоящее время известны только 7 коронавирусов, которые заражают людей. Четыре из них – бета-коронавирусы OC43, HKU1, и альфа-коронавирусы NL63 и 229E, как правило, вызывают симптомы обычной простуды, но иногда являются причиной тяжелых вирусных пневмоний. Три других − коронавирус Тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС, SARS), коронавирус
Ближневосточного респираторного синдрома (БВРС, MERS) и новый коронавирус, открытый в 2020 году и названный SARS-CоV-2, вызывают как легкие, так и серьезные заболевания дыхательных путей, которые могут закончиться летальным исходом.
Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) или «атипичная пневмония» – вирусное инфекционное заболевание, характеризующееся поражением бронхолегочной системы и тяжелым течением, вызывается коронавирусом, который с февраля 2020 года называется SARS-
CoV-1. Путей передачи заболевания от человека к человеку три: воздушно-капельный, контактный, фекально-оральный. Заражение более вероятно в условиях тесного бытового
(внутрисемейного) общения. Случаи заболевания были зарегистрированы с ноября 2002 по август
2003 года. Эпидемия была прекращена в 2003 году благодаря эффективным всеобъемлющим мерам, предпринятым органами здравоохранения многих стран, и ни одного случая заболевания
ТОРС после этого зарегистрировано не было, кроме единичных лабораторных случаев. Всего во время эпидемии заболело 8098 человек, число умерших составило 861. Основным резервуаром в природных очагах являются некоторые виды летучих мышей, от которых вирус передался пальмовым циветтам, виверрам (Paguma larvata), енотовидным собакам (Nyctereutes
procyonoides), а потом - людям. Летальность для человека – около 10%.
Ближневосточный респираторный синдром (БВРС) − вирусное респираторное заболевание, вызываемое коронавирусом MERS-CoV, который впервые был выявлен в Саудовской
Аравии в 2012 году. Коронавирус MERS-CoV передается человеку от одногорбых верблюдов и согласно некоторым данным распространен среди популяций одногорбых верблюдов на
Ближнем Востоке, в Африке и Юго-Западной Азии. Вирус выявлен у верблюдов в следующих странах: Буркина-Фасо, Египет, Иордания, Иран, Испания (Канарские острова), Катар, Кения,
Королевство Саудовская Аравия, Кувейт, Мали, Марокко, Нигерия, Объединенные Арабские
Эмираты, Оман, Пакистан, Сомали, Судан, Тунис и Эфиопия. Зарегистрированы лишь единичные случаи передачи вируса от человека к человеку, главным образом внутри семьи или при оказании помощи больному в больнице, за исключением большой внутрибольничной вспышки в Южной
Корее в том же году. Начиная с 2012 года случаи БВРС были выявлены в 27 странах, при этом примерно 80 % случаев среди людей были зарегистрированы в Королевстве Саудовская Аравия. В настоящее время случаи продолжают регистрироваться среди жителей, имеющих плотный

контакт с верблюдами, на январь 2020 года число больных во всех странах достигло 2,5 тысяч человек, число умерших превысило 700 человек. Другие случаи связаны с заболеваниями людей, которые были инфицированы на Ближнем Востоке и выехали оттуда в другие районы. Вспышки за пределами Ближнего Востока регистрируются редко. Летальность в целом – около 35%.
В декабре 2019 года из Китая начали поступать сообщения о случаях респираторного заболевания неизвестной этиологии среди жителей города Ухань, административный центр провинции Хубэй. Всемирная Организация здравоохранения (ВОЗ) для обозначения агента, вызвавшего вспышку заболевания, поначалу использовала термин «новый коронавирус 2019».
Впоследствии было показано, что новый коронавирус является бета-коронавирусом и родственником коронавируса SARS (гомология около 80%), поэтому научная группа по этому семейству Международного комитета по Таксономии Вирусов 11 февраля 2020 года присвоила этому вирусу постоянное имя – SARS-CoV-2
(Guo, Y.R., Cao, Q.D., Hong, Z.S., Tan, Y.Y., Chen, S.D., Jin, H.J., Tan, K.S.,Wang,
D.Y., Yan, Y., 2020.
The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak–an update on the status.
Military Medical Research 7 (1), 1–10.
)
. Официальное название болезни, вызванной SARS-CoV-2, было обозначено ВОЗ как коронавирусная болезнь COVID-19 (CoronaVIrus Disease) (
Wang et al., 2020a; Wu et al., 2020a; Wu et al., 2020b; Zhou и др., 2020b; Zhou et al., 2020a
). Анализ его генома выявил тесную связь вируса SARS-CoV-2 с двумя коронавирусами летучих мышей и одним из коронавирусов панголина.
Первичные эпидемиологические исследования связали появление нового коронавируса с оптовым рынком Huanan Seafood и указали на его зоонозное происхождение
(Novel, C.P.E.R.E., 2020.
The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China. Zhonghua liu xing bing xue za zhi=
Zhonghua liuxingbingxue zazhi 41 (2), 145.;
Perlman, 2020
; European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), 2020.
Outbreak of
Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): Increased Transmission Beyond China—Fourth Update (PDF, 14th February);
World Health Organization (WHO), 2020a.
WHO Director-General’s Opening Remarks at the Media Briefing on COVID-19—11 March 2020. (11
March).
Заболевание стремительно распространилось по миру и уже через 6 месяцев регистрировалось в более чем 212 странах, число заболевших на 13 декабря 2020 года превысило
71 миллион человек, а умерших – более 1,6 млн. Эволюционные генетические исследования показали, что переход вируса от животных (возможно, летучих мышей) к людям, произошел в ноябре или в начале декабря 2019 года. Летальность – около 4% (для разных стран колеблется в пределах 1-15%).
Сравнение эпидемиологических и биологических свойств вирусов SARS, MERS и SARS-CoV-2
Rabaan AA, Al-Ahmed SH, Haque S, et al. SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-COV: A comparative overview. Infez Med. 2020;28(2):174-184
SARS-CoV-1
MERS
SARS-CoV-2
Возможный природный резервуар
Рукокрылые
Рукокрылые
Рукокрылые
Возможный промежуточный хозяин
Пальмовая циветта
Одногорбый верблюд
Рукокрылые, циветты, панголины, норки, бамбуковые крысы
Первоначальный источник распространения
Провинция Гуандонг,
Китай
Аравийский полуостров
Провинция Хубэй, Китай

Клиническая эпидемиология:
-
Количество заболевших на 13.12.2020 8098 2499
Более 71 миллиона человек
-
Количество погибших
744 861
Более 1,6 млн. человек
-
Летальность
10%
35%
3.5%
-
Количество стран
29 27 187
-
Срок инфицирования первых 1000 человек
130 сут
903 сут
48 сут
-
Инкубационный период
4.6 (2-7) сут
5.2 (1.9-14.7) сут
5.1 (2-
14) сут
-
Коэффициент контагиозности R
0 2-5
<1 2.68 (2-4)
-
Распространение
Глобальное
Региональное
Глобальное
-
Передача
От животных человеку, от человека к человеку
Распространился от летучих мышей, на виверровых, затем на человека. Между людьми передавался в основном через близкий контакт.
Есть данные о распространении фекально-оральным путем.
Заражение от прикосновения к зараженным верблюдам или через потребление их молока или мяса.
Ограниченная передача между людьми через тесный контакт
Заражение через контакт с неизвестным животным. От человека к человеку передача происходит через близкий контакт.
Рецептор
Человеческий ангиотензин- превращающий фермент
II типа (ACE2)
Человеческая дипептидил пептидаза 4 (DPP4 или CD26)
Человеческий ангиотензин- превращающий фермент II типа (ACE2)
Присутствие рецептора на тканях
Артериальный и венозный эндотелий; артериальная гладкая мышц; тонкая кишка; эпителий дыхательных путей; альвеолярные моноциты и макрофаги
Эпителий дыхательных путей; почек; тонкая кишка; печень и простата; лейкоциты
Артериальный и венозный эндотелий; артериальная гладкая мышц; тонкая кишка; эпителий дыхательных путей; альвеолярные моноциты и макрофаги
Клетки органов, наиболее восприимчивых к заражению
Дыхательных путей; почек; кишечника; печени
Дыхательных путей; кишечного тракта; мочеполовых путей; печени, почек, нейроны; моноциты;
T- лимфоциты, а также гистиоцитарные клеточные линии
Дыхательных путей; почек; печени, пищевода, мочевого пузыря, подвздошной кишки, сердца, ЦНС
Эффективность вирусной репликации
Высокая
Высокая
Высокая

Классификация
Семейство
Coronaviridae входит в класс Pisoniviricetes, отряд Nidovirales и состоит из 2 подсемейств – Letovirinae (1 род Alphaletovirus – 1 вид Microhyla letovirus 1) и Orthocoronavirinae (4 рода – Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Deltacoronavirus, Gammacoronavirus). В род альфа- коронавирусов входят 19 видов, в род бета-коронавирусов – 14 видов, в род дельта- коронавирусов
–
7 видов, в род гамма-коронавирусов
–
5 видов
(
https://talk.ictvonline.org/taxonomy/
).
Рис. 1 Классификация коронавирусов, вызывающих заболевание человека
(
Malik YA.
Properties of Coronavirus and SARS-CoV-
2. Malays J Pathol. 2020;42(1):3‐11)
Альфа- и бета-коронавирусы способны инфицировать млекопитающих, тогда как два других рода – гамма- и дельта-коронавирусы могут инфицировать птиц и млекопитающих. К настоящему времени обнаружено, что семь видов коронавирусов заражают людей и вызывают респираторные заболевания.
Четыре из семи – это широко распространенные в мире альфа-коронавирусы человека
HCoV-229E, HCoV-NL63, и бета-коронавирусы HKU1 и HCoV-OC43. Коронавирусы HCoV-229E и
HCoV-NL63 входят в род альфа-коронавирусов, а коронавирусы HCoV-HKU1 и betacoronavirus 1
(HCoV-OC43) входят в род бета-коронавирусов. Все эти вирусы обычно вызывают у человека заболевание верхних дыхательных путей, однако иногда могут вызывать более серьезные заболевания у пожилых людей или людей с ослабленным иммунитетом.
Оставшиеся 3 вируса: вирусы SARS-CoV-1 (Severe acute respiratory syndrome-related
coronavirus), MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome-related coronavirus) и SARS-CoV-2 в соответствии с современной классификацией относятся к подсемейству Orthoronavirinae. Вирус
SARS относится к подроду Sarbecovirus рода Betacoronavirus. Вирус MERS относится к подроду
Merbecovirus рода Betacoronavirus. Геном вируса SARS-CoV-2 более чем на 80% схож с геномом вируса SARS-CoV-1, и Международный Комитет по Таксономии Вирусов (ICTV) отнес его к роду
Betacoronavirus.

Международный комитет по таксономии вирусов (ICTV) одобрил следующее определение вида вируса в 1991 году: «Вид вируса является политетическим классом вирусов, которые составляют единую реплицирующуюся линию и занимают особую экологическую нишу».
Термин «политетизм» был введен Д. Кларком в его монографии «Аналитическая археология». Согласно Л.С.
Клейну: «Политетизм, Политетичность, Политетический – такой характер организованности, при котором нет жесткой сопряженности характеристик, привязанности их к одному набору характеристик и к одной группе объектов. Характеристики не только выпадают из набора у членов данной группы, но и появляются, пусть и менее густо, в иных сочетаниях, вне данного набора и данной группы, в неорганизованном периферийном материале или даже у членов смежных групп. Хотя бы в некоторых, а то и у многих объектов представлена лишь та или иная часть некоторого (характерного для данной группы) набора характеристик, и не каждая характеристика представлена у всех объектов. По определению, политетическая организованность не может иметь сплошного распределения характеристик; ей присуще только ажурное распределение» [Клейн, 1991а].
Исследовательская группа коронавирусов ICTV предложила видовой критерий, основанный на сходстве аминокислотных последовательностей фрагментов в семи сцепленных доменах неструктурной части генома коронавирусов (de Groot et al., 2013). Открытие новых коронавирусов может скорректировать настоящую классификацию этого семейства.
Структурно-функциональные свойства коронавирусов
Коронавирусы − оболочечные вирусы с одноцепочечным плюс-РНК-геномом.
Коронавирусы (CoV) имеют полицистронную организацию генома и используют уникальный механизм транскрипции для генерации вложенного набора субгеномных (sg) мРНК. Эти мРНК используются для экспрессии открытых рамок считывания (ORF), расположенных ниже ORF репликазы 1a и 1b (см. Фиг. 1a), которые кодируют структурные и вспомогательные белки.
Геном коронавируса SARS имеет длину 29 727 нуклеотидов, геном SARS-CoV-2 − 29 844 нуклеотида и MERS – 30 119 нуклеотидов.
Геном и субгеномы типичного коронавируса содержат по меньшей мере шесть открытых рамок считывания (ORF). Существуют отличия в структуре продуктов ORF у гамма-коронавирусов, у которых отсутствует NSP 1. Кроме этого существует сдвиг между ORF1a и ORF1b, что приводит к производству двух полипептидов: pp1a и pp1ab. Другие ORF возле 3'-конца кодируют, по крайней мере, четыре основных структурных белка: спайк (S), мембранный (М), белок оболочки (Е) и нуклеокапсидный (N) белок. Помимо этих 4 основных структурных белков, различные коронавирусы кодируют специальные структурные и вспомогательные белки, такие как белок HE, белок 3a / b и 4a / b. Все структурные и вспомогательные белки транслируются из sgRNA коронавирусов.
Около 2/3 емкости генома коронавирусов заняты двумя большими открытыми рамками считывания (ORF), которые вместе составляют ген репликазы, ORF1a и ORF1b (рис. 2). Эти ORF транслируются из вирусного генома, причем для экспрессии ORF1b требуется смещение рибосомы-1, которое должно происходить непосредственно перед терминирующим кодоном

ORF1a. В инфицированных коронавирусом клетках субъединицы репликазы, кодируемые в ORF1a, сверхэкспрессируются в фиксированном соотношении относительно белков, кодируемых в ORF1b.
Основными продуктами трансляции CoV-репликазы являются два больших полипротеина: ORF1a- кодированный pp1a и C-концевой удлиненный продукт ph1ab (fig. 1 фф). Первый имеет длину приблизительно 4000–4500 аминокислот, в зависимости от вида коронавируса. Размер ORF1b более консервативен (около 2700 остатков), что приводит к размерам pp1ab в диапазоне 6700–
7200 аминокислот. Вероятно, уже во время их синтеза либо две, либо три ORF1a-кодируемые протеазы инициируют протеолитическое расщепление pp1a и pp1ab для высвобождения (иногда)
15 или (в основном) 16 функциональных неструктурных белков (nsp1-nsp 16) (
Snijder EJ, Decroly E, Ziebuhr
J. The Nonstructural Proteins Directing Coronavirus RNA Synthesis and Processing. Advances in Virus Research. 2016;96:59-126. DOI:
10.1016/bs.aivir.2016.08.008
.)
С

Рис.2. Структура генома и филогенетическое дерево коронавирусов A) Филогенетическое древо коронавирусов с SARS-CoV-2 (новый коронавирус 2019-nCoV, выделен красным цветом). Б)
Структура генома четырех родов коронавирусов. С) Полипептиды Pp1a и pp1b, которые превращаются в 16 неструктурных белков S, E, M и N обозначают четыре структурных белка: спайк, оболочечный, мембранный белки и нуклеопротеин. (HE - гемагглютинин-эстераза. Названия вирусов: HKU - коронавирусы; HCoV - человеческий коронавирус; IBV - вирус инфекционного бронхита; MHV - вирус мышиного гепатита; TGEV - вирус трансмиссивного гастроэнтерита).
Выравнивание последовательности геномов коронавирусов показывает гомологию 58% в кодирующей неструктурные белки области, 43% − в кодирующей структурные белки области и
54% − на уровне всего генома. (Рис. 3. Структура генома B, верхняя панель), предполагая, что неструктурные белки более консервативны, а структурные белки более разнообразны и поддерживают адаптацию вируса к новым хозяевам.

Рис.3. Идентичность последовательностей между консенсусом геномом нового коронавируса
(2019-nCoV) и репрезентативными геномами бета-коронавируса
(A)
Идентификаторы последовательности для 2019-нКоВ по сравнению с SARS-CoV GZ02
(инвентарный номер AY390556) и коронавирусами, похожими на SARS у летучих мышей bat-SL-
CoVZC45 (MG772933) и bat-SL-CoVZXC21 (MG772934). (B) Сходство между 2019-нКоВ и родственными вирусами. 2019-нКоВ = 2019 новый коронавирус
(
Roujian Lu*, Xiang Zhao*, Juan Li*, Peihua Niu*,
Bo Yang*, Honglong Wu*, Wenling Wang, Hao Song, Baoying Huang, Na Zhu, Yuhai Bi, Xuejun Ma, Faxian Zhan, Liang Wang, Tao Hu, Hong
Zhou, Zhenhong Hu, Weimin Zhou, Li Zhao, Jing Chen, Yao Meng, Ji Wang, Yang Lin, Jianying Yuan, Zhihao Xie, Jinmin Ma, William J Liu, Dayan
Wang, Wenbo Xu, Edward C Holmes, George F Gao, Guizhen Wu¶, Weijun Chen¶, Weifeng Shi¶, Wenjie Tan¶ Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding //Lancet, 22–28 February 2020, Volume 395, Issue
10224, , Pages 565-574, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30251-8)
При сравнении полных геномов нового коронавируса (рис. 3) выявлено, что наиболее близкими вирусами являются коронавирусы рукокрылых bat-SL-CoVZC45 и bat-SL-CoVZXC21
(идентичность последовательности геномов 87%; покрытие 98-99%). В пяти областях генома (E, M,
7, N и 14) идентичность превышала 90%, причем самый высокий процент – 98,7% был обнаружен в гене Е. Ген S вируса SARS-CoV-2 показал самую низкую идентичность последовательности с коронавирусами bat-SL-CoVZC45 и bat-SL-CoVZXC21, всего около 75%. Кроме того, идентичность последовательности в 1b (около 86%) был ниже, чем в 1а (около 90%). Примечательно, что штаммы нового коронавируса SARS-CoV-2 были генетически менее сходны с SARS (около 79%) и
MERS (около 50%). Сходство между SARS-CoV-2 и родственными вирусами визуализировано с помощью программного обеспечения SimPlot
(
Roujian Lu*, Xiang Zhao*, Juan Li*, Peihua Niu*, Bo Yang*, Honglong Wu*,
Wenling Wang, Hao Song, Baoying Huang, Na Zhu, Yuhai Bi, Xuejun Ma, Faxian Zhan, Liang Wang, Tao Hu, Hong Zhou, Zhenhong Hu, Weimin
Zhou, Li Zhao, Jing Chen, Yao Meng, Ji Wang, Yang Lin, Jianying Yuan, Zhihao Xie, Jinmin Ma, William J Liu, Dayan Wang, Wenbo Xu, Edward C