Файл: Химия31. 05. 01 Лечебное дело 31. 05. 03 Стоматология Семестр 11, 12.pdf

ХИМИЯ
31.05.01 Лечебное дело
31.05.03 Стоматология
Семестр: 1/1, 1/2
УНИВЕРСИТЕТ «СИНЕРГИЯ»
МЕДИЦИНСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ
•
Биофизическая и бионеорганическая
химия
• Биоорганическая химия

ЛЕКЦИЯ 9.
РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ПРИСОЕДИНЕНИЯ К
КАРБОНИЛЬНЫМ СОЕДИНЕНИЯМ

• Карбонильные соединения –
производные углеводородов, содержащие одну или несколько карбонильных (оксо-) групп
>С=О
Классификация:
•
В зависимости от заместителей, связанных с карбонильной группой
(оксогруппой)
• По числу карбонильных групп: диальдегиды и дикетоны, триальдегиды и
трикетоны и т.д.
Альдегиды
Кетоны
если карбонильная группа связана с водородом и углеводородным радикалом если карбонильная группа связана с только с углеводородными радикалами
• По строению углеводородного
радикала:
алифатические
(предельными и непредельные),
алициклические, ароматические. В молекулах кетонов радикалы могут быть одинаковыми (симметричные
кетоны) или разными (смешанные
кетоны).

Электронное строение карбонильных соединений
Атом углерода карбонильной группы находится в состоянии sp
2
-гибридизации и связан с окружающими его атомами тремя σ-связями, расположенными в одной плоскости под углом
120°. Негибридизованная р-орбиталь атома углерода перекрывается с р - АО атома кислорода, образуя π-связь. Атом кислорода, как более электроотрицательного элемента, притягивает к себе
σ - и π –электроны (последние более подвижны, так как значительно слабее удерживаются ядрами). Как результат, двойная связь карбонильной группы сильно поляризована, на атоме кислорода возникает частичный отрицательный заряд, а на атоме углерода — частичный положительный.
Связь С=О
по своей природе сходна с С=С в алкенах
• Между атомами углерода и кислорода образуются σ - и π –связи;
• Связь С=О – полярная связь, связь С=С в симметричных алкена – неполярная;
• Связь С=О имеет длину 0,121 нм, т.е. меньше чем С=С в алкенах (0,134 нм).
• Энергия связи С=О 708 кДж/моль – больше, чем связи С=С (620 кДж/моль).

Физические свойства карбонильных соединений
• В альдегидах водородные связи более слабые, чем в спиртах. Поэтому из всех альдегидов с одной карбонильной группой только формальдегид (С
1
) представляет собой при комнатной температуре газообразное вещество.
• Альдегиды С
2
-С
11
— жидкости, а альдегиды нормального строения с более длинным неразветвлённым углеродным скелетом (С
12
) являются твёрдыми веществами.
• Формальдегид – газообразное вещество с резким удушливым запахом. Остальные альдегиды и кетоны – сильно пахнущие бесцветные жидкости или твердые вещества.
Высшие альдегиды обладают цветочными запахами.
—С
7
гептаналь, обладающий «зеленым», травянистым запахом;
— С
8
октаналь, обладающий апельсиновым запахом;
— С
9
нонаналь, имеющий запах розы;
— С
10
деканаль, напоминающий запахом цедру апельсина;
— С
11
ундеканаль, являющийся альдегидом, который содержится в масле листьев кориандра;
•Температуры кипения альдегидов с неразветвлённым строением углеродной цепи выше, чем у их изомеров. Они кипят при более низких температурах, чем спирты с тем же числом углеродных атомов.
•
Формальдегид и ацетальдегид практически неограниченно смешиваются с водой, однако с ростом длины углеродного скелета, растворимость альдегидов в воде сильно уменьшается.

Химические свойства карбонильных соединений
Реакционные центры в молекулах карбонильных соединений:
•Электрофильный центр — карбонильный атом углерода, возникновение частичного положительного заряда на котором обусловлено полярностью связи
С=О. Электрофильный центр участвует в реакциях нуклеофильного присоединения.
• Основный центр — атом кислорода с НЭП. С участием основного центра осуществляется кислотный катализ в реакциях присоединения, а также процесс енолизации.
• СН-Кислотный центр, возникновение которого обусловлено индуктивным эффектом карбонильной группы. При участии СН-кислотного центра протекают многие реакции карбонильных соединений, в частности реакции конденсации.
• Связь С—Н в альдегидной группе, разрывающаяся в реакциях окисления.
Все химические превращения карбонильных соединений преимущественно протекают с расщеплением:
1. π-связи в карбонильной группе;
2. Связи С-Н в альдегидной группе и связей С-С(α) в кетонах
3. Связи С(α) -Н

I. Реакции нуклеофильного присоединения, протекающие с разрывом
С=О связи
В большинстве случаев эта реакция А
N
осуществляется по одной из двух следующих схем:
!
В кислой среде активность карбонильной группы, как правило, увеличивается, поскольку вследствие протонирования атома кислорода на атоме углерода возникает положительный заряд. Кислотный катализ используют обычно тогда, когда атакующий нуклеофил обладает низкой активностью.
В обоих случаях медленной, определяющей скорость всей реакции, стадией является стадия присоединения нуклеофила.
Большинство реакций нуклеофильного присоединения обратимы.

Факторы, влияющие на реакционную способность в А
N
1.Влияние частичного положительного заряда δ+
Чем больше частичный положительный заряд на карбонильном атоме углерода, тем легче он атакуется нуклеофильной частицей. Электроноакцепторные заместители
повышают реакционную способность альдегидов и кетонов, а электронодонорные
снижают. Кетоны менее реакционноспособны, чем альдегиды, поскольку суммарное электронодонорное влияние двух углеводородных групп в кетонах сильнее по сравнению с одной группой в альдегидах.
В ароматических соединениях бензольное кольцо, находящееся в сопряжении с карбонильной группой, проявляет более сильное электронодонорное действие, чем алкильная группа. В результате положительного мезомерного эффекта бензольного кольца снижается частичныйположительный заряд на карбонильном атоме углерода. Вследствие этого ароматические альдегиды и кетоны менее реакционноспособны, чем алифатические.

Факторы, влияющие на реакционную способность в А
N
2.Влияние стерического фактора
Стерические факторы также оказывают влияние на реакционную способность карбонильных соединений: объёмные группы затрудняют подход нуклеофила к карбонильному атому углерода и, следовательно, снижают скорость реакций.
Некоторые реакции присоединения в этих случаях вообще не осуществляются.
Например, 2,2,4,4-тетраметилпентанон-3 не вступает во многие реакции присоединения из-за экранирования реакционного центра (карбонильного атома углерода) двумя объёмными трет-бутильными группами.

Реакции с кислородсодержащими нуклеофилами
• О – нуклеофильные реагенты:
НОН, R – ОН, С
6
Н
5
ОН
Реакции in vivo:
• в растениях – синтез полисахаридов (полиацеталей) - крахмал, целлюлоза;
• в организме человека – синтез гетерополисахаридов, например хондроитинсульфата;
• выведения из организма токсических чужеродных соединений типа фенолов и спиртов, например фенола фенилглюкуронид;
• в печени – синтез токсичного ацетальдегида из алкоголя; окисление избытка алкоголя ферментом АДГ до уксусной к-ты.

Реакции с кислородсодержащими нуклеофилами
1. Присоединение воды. Альдегиды и в меньшей степени кетоны обратимо присоединяют воду, образуя гидратные формы (гем-диолы).
Формальдегид в водном растворе гидратирован почти на 100%, ацетальдегид и пропаналь – на 51 и 46% соответственно; в водном растворе ацетона гидратная форма практически отсутствует.
Трихлороуксусный альдегид (хлораль) гидратирован полностью.
Электроноакцепторная трихлорометильная группа настолько стабилизирует хлоральгидрат, что это кристаллическое вещество отщепляет воду только при перегонке в присутствии дегидратирующих веществ - серной кислоты и др.

2. Присоединение спиртов. При взаимодействии альдегидов со спиртами образуются полуацетали, а в присутствии следов минеральных кислот — ацетали.
!
Кетоны со спиртами не взаимодействуют.
Полуацетали, как правило, малоустойчивы. Исключение составляют циклические полуацетали, образующиеся самопроизвольно из ϒ- и
δ-гидроксиальдегидов:
Полуацетали при последующем взаимодействии со второй молекулой спирта превращаются в ацетали. Ацетали – устойчивые вещества в щелочной среде, в кислой гидрализуются. Реакцию ацетализации используют для «защиты» альдегидной группы, если нужно, чтобы она не вступала в реакцию.

Применение кислотного катализатора при превращении полуацеталя в ацеталь становится понятным из приведенного ниже механизма реакции. Центральное место в нем занимает образование карбо- катиона (I), стабилизированного за счет участия неподеленной пары электронов соседнего атома кислорода (+M-эффект группы С
2
Н
5
О).

Реакции с азотсодержащими нуклеофилами
• N
-
нуклеофильные реагенты: NH
3
, H
2
N-CHR
2
, R-NH
2
,
(R
3
)N
(реакции присоединения аммиака, аминов).
Реакции in vivo:
• образование имина: образование родопсина за счет групп
NH
2
(белок опсин) и О=С (ретиналь - витамин А) - обеспечивает светочуствительность глаз в условиях слабой освещенности;
• реакции переаминирования – основной процесс синтеза и распада аминокислот в организме;
• реакции обезвреживания аммиака ( в присутствии биокатализаторов - трансаминаз);
• синтез глутаминовой кислоты из α-кетоглутаровой кислоты
(метаболит цикл Кребса) и ее превращение в ГАМК
(регулятор нервного импульса).

3. Присоединение аминов и их производных. Амины и другие азотсодержащие соединения общей формулы NH
2
X (X = R, NHR) реагируют с альдегидами и кетонами в две стадии. Сначала образуются продукты нуклеофильного присоединения, которые затем вследствие неустойчивости отщепляют воду. В связи с этим данный процесс в целом классифицируют как реакцию присоединения-отщепления.
В случае первичных аминов получаются замещенные имины (их называют
также основаниями Шиффа).
Имины - промежуточные продукты многих ферментативных процессов. Получение иминов проходит через стадию образования аминоспиртов, которые бывают относительно устойчивы, например при взаимодействии формальдегида с α- аминокислотами.

Реакции с углеродсодержащими нуклеофилами
C
– нуклеофильные реагенты: НСN, альдегиды, кетоны. (альдольная, кротоновая конденсации).
Реакции in vivo:
АЛЬДОЛЬНАЯ КОНДЕНСАЦИЯ:
• в растениях - процесс фотосинтеза глюкозы;
• в животных клетках – образование новых «С – С» связей, превращение фосфорных эфиров углеводов,
• биосинтез лимонной кислоты в цикле Кребса,
• синтез в нервных, мозговых клетках нейраминовой кислоты,
• процесс взаимопревращения жиров в углеводы
КРОТОНОВАЯ КОНДЕНСАЦИЯ:
В организме с помощью этой реакции идет создание новых
С-С- связей. Например, в биосинтезе углеводов (глюконеогенез).

4. Реакция с циановодородной кислотой. Такая реакция приводит к образованию

- гидроксинитрилов. В реакцию вступают альдегиды и кетоны. Реакция катализируется основаниями
Гидролиз

-гидроксинитрилов приводит к образованию α-гидроксикарбоновых кислот:
Ферментативное разложение гидроксинитрилов:

5. Реакции полимеризации. Эти реакции свойственны в основном альдегидам. При нагревании с минеральными кислотами полимеры альдегидов распадаются на исходные продукты.
Образование полимеров можно рассматривать как результат нуклеофильной атаки атомом кислорода одной молекулы альдегида карбонильного атома углерода другой молекулы. Так, при стоянии 40% водного раствора (формалина) выпадает в виде белого осадка полимер формальдегида - параформ.

6. Альдольная и кротоновая конденсация.
Конденсацией называют реакцию, приводящую к возникновению новой углерод- углеродной связи, причем из двух или нескольких относительно простых молекул образуется новая, более сложная молекула. В результате конденсации выделяется вода или другое низкомолекулярное соединение.
Альдегиды и кетоны способны вступать в различные реакции конденсации с соединениями, обладающими СН-кислотными свойствами.
Соединение, содержащее подвижный водород, в этих реакциях выступает в качестве нуклеофильного реагента и называется метиленовой компонентой (Х и Y - электроноакцепторные заместители, один или два), а альдегид или кетон -
карбонильной компонентой. Реакция сопровождается отщеплением воды.

В слабощелочной среде гидроксид-ион отщепляет протон от β-углеродного атома альдегида с образованием сопряженного енолят-аниона:
Енолят-анион обладает сильными нуклеофильными свойствами и атакует атом углерода карбонильной группы второй молекулы альдегида с образованием альдоля:
Продукты альдольной конденсации — β-гидроксиальдегиды — при нагрева- нии легко теряют воду, превращаясь в α, β -ненасыщенные альдегиды:

Реакции с серосодержащими нуклеофилами
6.

8. Присоединение гидросульфита натрия. Образующиеся сульфопроизводные выпадают в белый осадок из водных растворов, поэтому реакцию используют для
идентификации альдегидов и метилкетонов
. Сульфопроизводные легко разлагаются при нагревании с образованием исходных веществ.
Механизм реакции:
Гидросульфитные производные гидролизируются в исходные соединения в кислой или щелочной среде, их образование используется в целях выделения из смеси и очистки карбонильных соединений.