ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 07.12.2023
Просмотров: 561
Скачиваний: 7
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Рис. 11.2. Типичная кривая выживаемости. В начале значение функции выживаемости
S(t), естественно, равно 1. В дальнейшем оно уменьшается, постепенно приближаясь к нулю. Время, за которое значение функции выживаемости достигает значения 0,5, на- зывается медианой выживаемости.
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
378
постепенно понижается и, начиная с некоторой точки, стано- вится равной 0. Возраст, до которого доживает ровно половина совокупности, называется медианой выживаемости.
Наша цель состоит в том, чтобы оценить выживаемость по выборке. Никакого другого способа ее оценки не существует.
Если бы не выбывшие, это было бы очень просто:
( )
Число переживших момент
Объем совокупности
ˆ
t
S t
=
В тех случаях, когда имеет место выбывание (а это бывает почти всегда), мы не сможем воспользоваться этой формулой.
Вместо этого поступим следующим образом. Для каждого мо- мента времени, когда произошла хотя бы одна смерть, оценим вероятность пережить этот момент. Такой оценкой будет отно- шение числа переживших этот момент к числу наблюдавшихся к этому моменту. Тогда, согласно правилу умножения вероятно- стей, вероятность пережить некоторый момент времени для ка- ждого вступившего в исследование будет равна произведению этих оценок от нулевого до данного момента. Рассмотрим эту процедуру более подробно на примере плутонианских пассив- ных курильщиков.
Будем считать, что все начали наблюдаться в момент времени
t = 0, и от этого момента будем отсчитывать все сроки (рис. 11.1Б).
Расположим плутониан по возрастанию длительности наблюде- ния (табл. 11.1) и укажем саму эту длительность во второй колон- ке таблицы. Длительность наблюдения выбывших плутониан пометим знаком «+» — это будет означать, что плутонианин про- жил более такого-то срока, а на сколько — неизвестно. Первый плутонианин (К) умер через 2 часа, второй (З) — через 6 часов после начала наблюдения. На 7-м часу умерли двое — А и В, на этом же сроке выбыл из-под наблюдения плутонианин И.
Первый плутонианин умер в 2 часа. Наблюдались в это вре- мя все 10 плутониан. Значит, вероятность умереть в 2 часа —
d
2
/n
2
= 1/10 = 0,1. Соответственно, вероятность не умереть в 2
часа для тех, кто дожил до этого времени:
2 2
2 1
9 1
1 0 900 10 10
,
d
f
n
= −
= −
=
=
ГЛАВА 11
379
Следующий плутонианин умер в 6 часов. Наблюдалось к это- му времени 9 плутониан. Для доживших до 6 часов вероятность умереть в 6 часов — d
6
/n
6
= 1/9 = 0,111, а вероятность не уме- реть в 6 часов
6 6
6 1
8 1
1 0 889 9
9
,
d
f
n
= −
= − = =
Теперь мы можем оценить вероятность, что плутонианин про- живет более 6 часов, то есть
( )
6
ˆ
S
. Прожить более 6 часов — это значит не умереть в 2 часа и не умереть в 6 часов. То есть, по правилу умножения вероятностей,
( )
2 6
6 0 900 0 889 0 800
ˆ
,
,
,
S
f
f
=
×
=
×
=
Уже рискуя надоесть читателю однообразными рассуждения- ми, перейдем к следующему печальному событию. В 7 часов умерло сразу 2 плутонианина, наблюдалось к этому времени 8.
Имеем
7 7
7 2
6 1
1 0 750 8
8
,
,
d
f
n
= −
= − = =
( )
2 6
7 7
0 900 0 889 0 750 0 600
ˆ
,
,
,
,
S
f
f
f
=
×
×
=
×
×
=
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
Таблица 11.1. Результаты исследования продолжительности жизни плутониан после начала пассивного курения.
Наблюдалось
Умерло
Время к моменту t
в момент t
Плутонианин
t
n
t
d
t
К
2 10 1
З
6 9
1
А и В
7 8
2
И
7+
–
Е
8 5
1
Ж
9 4
1
Д
11+
Б
12 2
1
Г
12+
–
380
Внимательному читателю может показаться, что мы зря ус- ложняем дело. Действительно, приведя сложные выкладки, мы получили то, что и так было очевидно: если через 7 часов умер- ло четверо из десяти плутониан, то дольше 7 часов прожило шестеро и выживаемость составляет
( )
7
ˆ
S
= 6/10 = 0,600.
Еще терпение! До сих пор у нас не было выбывших, поэто- му результаты и совпадают. Посмотрим, что будет в 8 часов. В 8
часов умирает плутонианин Е. Наблюдаются к этому времени 5
плутониан (4 умерли, 1 выбыл: 10 – 4 – 1 = 5).
8 8
8 1
4 1
1 0 800 5
5
,
,
d
f
n
= −
= − =
=
( )
2 6
7 8
8 0 900 0 889 0 750 0 750 0 480
ˆ
,
,
,
,
,
S
f
f
f
f
= × × × =
×
×
×
=
Если бы мы считали «долю выживших» старым способом,
мы бы получили для
( )
8
ˆ
S
оценку 0,5. В дальнейшем, чем боль- ше будет выбывших, тем больше будет и расхождение.
Описанная процедура называется расчетом выживаемости моментным методом, или методом Каплана—Мейера.
Математическое выражение моментного метода:
( )
1
ˆ
,
t
t
d
S t
n
= Π −
где d
t
— число умерших в момент t, n
t
— число наблюдав- шихся к моменту t, П (большая греческая буква «пи») —
символ произведения. В данном случае она означает, что надо перемножить значения (1 – d
t
/n
t
) для всех моментов,
когда произошла хотя бы одна смерть. В принципе, мож- но перемножать и по остальным моментам, однако, если
d
t
= 0, то (1 – d
t
/n
t
) = 1, а умножение на единицу на ре- зультате никак не скажется.
В табл. 11.2 расчет выживаемости моментным методом приведен полностью. Теперь мы можем представить ре- зультаты исследования выживаемости плутониан после начала пассивного курения в виде графика (рис. 11.3). Точ- ки на графике соответствуют моментам, когда умер хотя бы один из наблюдавшихся. Эти точки обычно соединяют ступенчатой линией. В момент времени 0 выживаемость со-
ГЛАВА 11
381
ставляет 1,0, затем постепенно снижается. В данном случае умер- ли не все наблюдавшиеся — поэтому нуля линия не достигает.
Медиана выживаемости
Наиболее полная характеристика выживаемости — это кривая выживаемости, которую мы только что построили. Хотелось бы,
однако, иметь и обобщенный показатель, характеризующий вы- живаемость в виде одного числа. Распределение по продолжи- тельности жизни, как правило, асимметрично, поэтому лучше всего тут подходит медиана. Определение медианы выживаемо- сти для совокупности мы дали выше. Для выборки медиана вы- живаемости определяется как наименьшее время, для которого
выживаемость меньше 0,5.
Чтобы определить медиану выживаемости, нужно постро- ить кривую выживаемости и посмотреть, где она впервые опускается ниже 0,5. Например, на рис. 11.3 это произошло в 8
часов. Аналогично медиане могут быть вычислены другие про- центили выживаемости.
Если число умерших меньше половины числа наблюдаемых,
медиану определить невозможно.
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
Таблица 11.2. Расчет кривой выживаемости плутониан после начала пассивного курения.
Наблю-
Доля пере-
Плутони- далось к
Умерло в живших
Выжи- анин
Время моменту t момент t момент t
ваемость
t
n
t
d
t
1
t
t
t
d
f
n
= −
( )
ˆ
S t
К
2 10 1
0,900 0,900
З
6 9
1 0,899 0,800
А и В
7 8
2 0,750 0,600
И
7+
–
–
Е
8 5
1 0,800 0,480
Ж
9 4
1 0,750 0,360
Д
11+
–
–
Б
12 2
1 0,500 0,180
Г
12+
–
–
382
Стандартная ошибка и доверительные интервалы
выживаемости
Как всегда при исследовании выборки, полученная нами кри- вая выживаемости на самом деле представляет собой оценку
кривой выживаемости. Если бы мы могли определить продол- жительность жизни всех плутониан, подвергшихся пассивному курению, мы получили бы гладкую кривую вроде изображен- ной на рис. 11.2. Оценку точности приближения дает стандарт- ная ошибка выживаемости; ее можно рассчитать по формуле
Гринвуда*:
( )
( )
(
)
ˆ
ˆ
,
i
i
i
i
t
S t
t
t
t
d
s
S t
n n
d
=
−
∑
где сумма берется по всем моментам t
i
, от нуля до t включитель- но. На примере данных по выживаемости плутониан после на-
Рис. 11.3. Эта кривая выживаемости плутониан после начала пассивного курения рас- считана по данным с табл. 11.1; ход вычислений показан в табл. 11.2. Кривая представ- ляет собой ступенчатую линию, каждой ступеньке соответствует момент смерти одно- го или нескольких плутониан.
* Вывод этой формулы можно найти в: D. Collett. Modelling survival data in medical research. Chapman and Hall, London, 1994, pp. 22—26.
ГЛАВА 11
383
Рис. 11.4. Кривая выживаемости плутониан после начала пассивного курения и ее 95%
доверительная область (ход вычислений показан в табл. 11.3). Границы доверительной области показаны пунктиром.
чала пассивного курения рассчитаем стандартную ошибку вы- живаемости для 7 часов:
( )
(
)
(
)
(
)
7 1
1 2
0 600 0 155 10 10 1 9 9 1 8 8 2
ˆ
,
,
S
s
=
+
+
=
−
−
−
В табл. 11.3 приведены значения стандартной ошибки для вычисленных по табл. 11.1 оценок функции выживаемости.
В гл. 7 было показано, как с помощью стандартной ошибки вычислить доверительные интервалы для долей. Точно также ее используют для вычисления доверительного интервала для вы- живаемости. Напомним, что 100(1 –
α)-процентный доверитель- ный интервал для доли р задается неравенством
ˆ
ˆ
ˆ
ˆ
,
p
p
p
z s
p
p
z s
α
α
−
< < +
где z
α
— двустороннее критическое значение для стандартного нормального распределения,
α — уровень значимости, ˆp — вы- борочное значение доли,
ˆp
s
— стандартная ошибка для этой до- ли. Доверительный интервал для выживаемости в момент t опре- деляется аналогично:
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
384
( )
( )
( )
( )
( )
ˆ
ˆ
ˆ
ˆ
S t
S t
S t
z s
S t
S t
z s
−
<
<
+
α
α
Обычно определяют 95% доверительный интервал. Тогда
α = 1 – 0,95 = 0,05. Соответствующее значение z
α
= 1,960.
Дальнейшие вычисления показаны в таблице 11.3. Отложив на графике доверительные интервалы (рис. 11.4), мы увидим расширяющийся «рукав» — доверительную область для выжи- ваемости. Причина расширения доверительной области понят- на: чем меньше остается наблюдаемых, тем больше ошибка.
Как вы помните, при расчете доверительных интервалов для долей существовало ограничение на использование нормального распределения. Аналогичное ограничение существует и при оценке доверительных интервалов для функции выживаемос- ти. Дело в том, что нормальное приближение вносит сильные искажения, когда функция выживаемости принимает значение,
близкое к граничным — к 0 или 1. В этом случае доверитель- ный интервал должен быть несимметричен относительно р.
(См. также рис. 7.4 и соответствующее обсуждение в гл. 7.) При- веденная выше формула, напротив, дает симметричную оцен- ку, которая может выйти за граничные значения 1 и 0. Простей- ший способ подправить такую оценку состоит в том, чтобы зна- чения, большие единицы, заменить на единицу, а меньшие нуля
— на ноль. Существует и несколько более сложный способ, он позволяет рассчитать доверительный интервал точнее. Возьмем двойной логарифм ln[–ln
( )
ˆ
S t ]. В отличие от
( )
ˆ
S t , эта величи- на не должна лежать в пределах от 0 до 1. Затем вычислим для нее стандартную ошибку, после чего вернемся к исходной фун- кции
( )
ˆ
S t . Стандартная ошибка для логарифмической формы выживаемости:
( )
( )
(
)
2 1
ˆ
ln ln
ˆ
ln
t
S t
t
t
t
d
s
n n
d
S t
−
=
−
∑
Тогда 100(1 –
α) процентный доверительный интервал для
S(t) определяется неравенством:
( )
( )
( )
( )
( )
ˆ
ˆ
ln ln ln ln exp exp
ˆ
ˆ
S t
S t
z s
z s
S t
S t
S t
α
α
−
−
−
+
<
<
ГЛАВА 11
385
*
Вычисленные зна чения были бо льше
1 либо меньше
0.
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
Т
аб
лица
1
1.3.
Рас чет ст андар тной ошибки и
95% доверительног о интервала крив ой выжив аемо сти плут ониан по сле на ча ла пассивног о курения
95% доверитель
-
Наб лю
-
До ля пере
- ный интерв ал
Плут он и- да ло сь в
У
мер ло в
живших
Выжив ае
-
С
тандар т- нижняя верхняя анин
Время мо мент
t
мо мент
t
мо мент
t
мо сть ная ошибк а
граница граница
tn
t
d
t
1
t
t
t
d
f
n
=−
()
ˆ St
()
t
tt
t
d
nn
d
−
()
ˆ St
s
К
2 10 1
0,900 0,900 0,01 1
0,095 0,716 1,000*
З
8 9
1 0,899 0,800 0,014 0,126 0,533 1,000*
А
и
В
7 8
2 0,750 0,600 0,042 0,155 0,296 0,904
И
7+
–
–
Е
8 5
1 0,800 0,480 0,050 0,164 0,159 0,801
Ж
9 4
1 0,750 0,360 0,083 0,161 0,044 0,676
Д
11
+
–
–
Б
12 2
1 0,500 0,180 0,500 0,151 0,000*
0,475
Г
12+
–
–
386
СРАВНЕНИЕ ДВУХ КРИВЫХ ВЫЖИВАЕМОСТИ
В клинических исследованиях часто возникает необходимость сравнить выживаемость разных групп больных. Посмотрим, как это делается в случае двух групп*. Нулевая гипотеза состоит в том, что в обеих группах выживаемость одинакова. Если бы не было выбывания и все больные наблюдались равное время, нам бы подошел анализ таблиц сопряженности (см. гл. 5). Если бы все больные наблюдались вплоть до смерти, можно было бы сравнить выживаемость в обеих группах с помощью изложен- ных в гл. 10 непараметрических методов, например рангового критерия Манна—Уитни или метода Крускала—Уоллиса. В ре- альной жизни подобные ситуации редки, и, как мы уже говори- ли, выбывание практически неизбежно. Для сравнения кривых выживаемости нужны специальные методы. Первым мы рас- смотрим так называемый логранговый критерий.
Он основан на следующих трех допущениях.
• Две сравниваемые выборки независимы и случайны.
• Выбывание в обеих выборках одинаково.
• Функции выживаемости связаны соотношением: S
2
(t) = [S
1
(t)]
Ψ
Величина
Ψ («пси») называется отношением смертности. Ес- ли
Ψ = 1, то кривые выживаемости совпадают. Если Ψ < 1, люди во 2-й выборке умирают позже, чем в 1-й. И наоборот, если
Ψ > 1,
позже умирают в 1-й выборке.
Трансплантация костного мозга при остром
лимфобластном лейкозе взрослых
При остром лимфобластном лейкозе мутация предшественника лимфоцитов приводит к появлению клона лейкозных клеток,
способных неограниченно делиться. В отличие от обычных лим- фоцитов, лейкозные клетки функционально неактивны и не об- ладают защитными свойствами. Размножаясь в костном мозге,
они подавляют нормальное кроветворение, в результате развива-
* Существуют методы сравнения и нескольких групп. Останавливаться на них мы не будем: они основаны на тех же принципах, но требуют громоз- дких вычислений.
ГЛАВА 11
387
ются иммунодефицит, анемия и тромбоцитопения. Без лечения острый лимфобластный лейкоз низбежно приводит к смерти.
Задача лечения — полностью уничтожить лейкозные клет- ки. Этого можно достичь с помощью облучения и химиотера- пии. Однако при этом уничтожаются и нормальные кроветвор- ные клетки. Чтобы компенсировать это побочное действие ле- чения, используют трансплантацию костного мозга. Для трансплантации лучше всего подходит костный мозг близкого родственника (аллотрансплантация). К сожалению, не всегда есть у кого его взять. Поэтому применяется и другой способ,
так называемая аутотрансплантация, когда костный мозг бе- рут у самого больного. Из полученного костного мозга специ- альный методами удаляют лейкозные клетки и, по завершении курса лучевой и химиотерапии, его вновь вводят больному. Н.
Вей с соавт. сравнили выживаемость после ауто- и аллотрансп- лантации*.
В исследование включали больных старше 15 лет с подтвер- жденным диагнозом острого лимфобластного лейкоза после до- стижения первой полной ремиссии. Больным, у которых не бы- ло подходящих родственников, проводили аутотрансплантацию
(1-я группа), остальным — аллотрансплантацию (2-я группа).
Исследование продолжалось 11 лет.
Полученные данные представлены в табл. 11.4. Как и ранее,
выбывшие помечены знаком «+». В табл. 11.5 приведен расчет выживаемости для каждой из групп. Соответствующие кривые показаны на рис. 11.5. Выживаемость в 1-й группе хуже, чем во
2-й. Вопрос состоит в том, какова вероятность получить подоб- ное различие выживаемости случайно.
Перейдем к построению логрангового критерия. Ход вычис- лений показан в табл. 11.6 (выбывших в таблице нет, показаны
* N. Vey, D. Blaise, A. Stoppa et al. Bone marrow transplantation in 63 adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission. Bone
Marrow Transplantation, 14:383—388, 1994. В этом исследовании выборки не были случайными: в группу аутотрансплантации попадали больные, у которых не нашлось близких родственников. Авторы указывают, однако,
что по основным прогностическим признакам группы были сходны. Это лучшее, что можно сделать, когда рандомизация невозможна. Дальней- шее обсуждение этой темы вы найдете в гл. 12.
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
388
только моменты наступления смерти). Как видим, спустя месяц после трансплантации в 1-й группе умерли 3 из 33 больных, во второй — 1 из 21 больного. Каким бы было число умерших при условии справедливости нулевой гипотезы? Рассчитаем ожидае-
мые числа умерших, подобно тому, как мы это делали в гл. 5.
В первый месяц в обеих группах умерло 3 +1 = 4 из 33 + 21 = 54
больных. Таким образом, смертность в обеих группах составила
4/54 = 0,074 = 7,4%. Если бы, согласно нулевой гипотезе, меж-
S(t), естественно, равно 1. В дальнейшем оно уменьшается, постепенно приближаясь к нулю. Время, за которое значение функции выживаемости достигает значения 0,5, на- зывается медианой выживаемости.
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
378
постепенно понижается и, начиная с некоторой точки, стано- вится равной 0. Возраст, до которого доживает ровно половина совокупности, называется медианой выживаемости.
Наша цель состоит в том, чтобы оценить выживаемость по выборке. Никакого другого способа ее оценки не существует.
Если бы не выбывшие, это было бы очень просто:
( )
Число переживших момент
Объем совокупности
ˆ
t
S t
=
В тех случаях, когда имеет место выбывание (а это бывает почти всегда), мы не сможем воспользоваться этой формулой.
Вместо этого поступим следующим образом. Для каждого мо- мента времени, когда произошла хотя бы одна смерть, оценим вероятность пережить этот момент. Такой оценкой будет отно- шение числа переживших этот момент к числу наблюдавшихся к этому моменту. Тогда, согласно правилу умножения вероятно- стей, вероятность пережить некоторый момент времени для ка- ждого вступившего в исследование будет равна произведению этих оценок от нулевого до данного момента. Рассмотрим эту процедуру более подробно на примере плутонианских пассив- ных курильщиков.
Будем считать, что все начали наблюдаться в момент времени
t = 0, и от этого момента будем отсчитывать все сроки (рис. 11.1Б).
Расположим плутониан по возрастанию длительности наблюде- ния (табл. 11.1) и укажем саму эту длительность во второй колон- ке таблицы. Длительность наблюдения выбывших плутониан пометим знаком «+» — это будет означать, что плутонианин про- жил более такого-то срока, а на сколько — неизвестно. Первый плутонианин (К) умер через 2 часа, второй (З) — через 6 часов после начала наблюдения. На 7-м часу умерли двое — А и В, на этом же сроке выбыл из-под наблюдения плутонианин И.
Первый плутонианин умер в 2 часа. Наблюдались в это вре- мя все 10 плутониан. Значит, вероятность умереть в 2 часа —
d
2
/n
2
= 1/10 = 0,1. Соответственно, вероятность не умереть в 2
часа для тех, кто дожил до этого времени:
2 2
2 1
9 1
1 0 900 10 10
,
d
f
n
= −
= −
=
=
ГЛАВА 11
379
Следующий плутонианин умер в 6 часов. Наблюдалось к это- му времени 9 плутониан. Для доживших до 6 часов вероятность умереть в 6 часов — d
6
/n
6
= 1/9 = 0,111, а вероятность не уме- реть в 6 часов
6 6
6 1
8 1
1 0 889 9
9
,
d
f
n
= −
= − = =
Теперь мы можем оценить вероятность, что плутонианин про- живет более 6 часов, то есть
( )
6
ˆ
S
. Прожить более 6 часов — это значит не умереть в 2 часа и не умереть в 6 часов. То есть, по правилу умножения вероятностей,
( )
2 6
6 0 900 0 889 0 800
ˆ
,
,
,
S
f
f
=
×
=
×
=
Уже рискуя надоесть читателю однообразными рассуждения- ми, перейдем к следующему печальному событию. В 7 часов умерло сразу 2 плутонианина, наблюдалось к этому времени 8.
Имеем
7 7
7 2
6 1
1 0 750 8
8
,
,
d
f
n
= −
= − = =
( )
2 6
7 7
0 900 0 889 0 750 0 600
ˆ
,
,
,
,
S
f
f
f
=
×
×
=
×
×
=
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
Таблица 11.1. Результаты исследования продолжительности жизни плутониан после начала пассивного курения.
Наблюдалось
Умерло
Время к моменту t
в момент t
Плутонианин
t
n
t
d
t
К
2 10 1
З
6 9
1
А и В
7 8
2
И
7+
–
Е
8 5
1
Ж
9 4
1
Д
11+
Б
12 2
1
Г
12+
–
380
Внимательному читателю может показаться, что мы зря ус- ложняем дело. Действительно, приведя сложные выкладки, мы получили то, что и так было очевидно: если через 7 часов умер- ло четверо из десяти плутониан, то дольше 7 часов прожило шестеро и выживаемость составляет
( )
7
ˆ
S
= 6/10 = 0,600.
Еще терпение! До сих пор у нас не было выбывших, поэто- му результаты и совпадают. Посмотрим, что будет в 8 часов. В 8
часов умирает плутонианин Е. Наблюдаются к этому времени 5
плутониан (4 умерли, 1 выбыл: 10 – 4 – 1 = 5).
8 8
8 1
4 1
1 0 800 5
5
,
,
d
f
n
= −
= − =
=
( )
2 6
7 8
8 0 900 0 889 0 750 0 750 0 480
ˆ
,
,
,
,
,
S
f
f
f
f
= × × × =
×
×
×
=
Если бы мы считали «долю выживших» старым способом,
мы бы получили для
( )
8
ˆ
S
оценку 0,5. В дальнейшем, чем боль- ше будет выбывших, тем больше будет и расхождение.
Описанная процедура называется расчетом выживаемости моментным методом, или методом Каплана—Мейера.
Математическое выражение моментного метода:
( )
1
ˆ
,
t
t
d
S t
n
= Π −
где d
t
— число умерших в момент t, n
t
— число наблюдав- шихся к моменту t, П (большая греческая буква «пи») —
символ произведения. В данном случае она означает, что надо перемножить значения (1 – d
t
/n
t
) для всех моментов,
когда произошла хотя бы одна смерть. В принципе, мож- но перемножать и по остальным моментам, однако, если
d
t
= 0, то (1 – d
t
/n
t
) = 1, а умножение на единицу на ре- зультате никак не скажется.
В табл. 11.2 расчет выживаемости моментным методом приведен полностью. Теперь мы можем представить ре- зультаты исследования выживаемости плутониан после начала пассивного курения в виде графика (рис. 11.3). Точ- ки на графике соответствуют моментам, когда умер хотя бы один из наблюдавшихся. Эти точки обычно соединяют ступенчатой линией. В момент времени 0 выживаемость со-
ГЛАВА 11
381
ставляет 1,0, затем постепенно снижается. В данном случае умер- ли не все наблюдавшиеся — поэтому нуля линия не достигает.
Медиана выживаемости
Наиболее полная характеристика выживаемости — это кривая выживаемости, которую мы только что построили. Хотелось бы,
однако, иметь и обобщенный показатель, характеризующий вы- живаемость в виде одного числа. Распределение по продолжи- тельности жизни, как правило, асимметрично, поэтому лучше всего тут подходит медиана. Определение медианы выживаемо- сти для совокупности мы дали выше. Для выборки медиана вы- живаемости определяется как наименьшее время, для которого
выживаемость меньше 0,5.
Чтобы определить медиану выживаемости, нужно постро- ить кривую выживаемости и посмотреть, где она впервые опускается ниже 0,5. Например, на рис. 11.3 это произошло в 8
часов. Аналогично медиане могут быть вычислены другие про- центили выживаемости.
Если число умерших меньше половины числа наблюдаемых,
медиану определить невозможно.
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
Таблица 11.2. Расчет кривой выживаемости плутониан после начала пассивного курения.
Наблю-
Доля пере-
Плутони- далось к
Умерло в живших
Выжи- анин
Время моменту t момент t момент t
ваемость
t
n
t
d
t
1
t
t
t
d
f
n
= −
( )
ˆ
S t
К
2 10 1
0,900 0,900
З
6 9
1 0,899 0,800
А и В
7 8
2 0,750 0,600
И
7+
–
–
Е
8 5
1 0,800 0,480
Ж
9 4
1 0,750 0,360
Д
11+
–
–
Б
12 2
1 0,500 0,180
Г
12+
–
–
382
Стандартная ошибка и доверительные интервалы
выживаемости
Как всегда при исследовании выборки, полученная нами кри- вая выживаемости на самом деле представляет собой оценку
кривой выживаемости. Если бы мы могли определить продол- жительность жизни всех плутониан, подвергшихся пассивному курению, мы получили бы гладкую кривую вроде изображен- ной на рис. 11.2. Оценку точности приближения дает стандарт- ная ошибка выживаемости; ее можно рассчитать по формуле
Гринвуда*:
( )
( )
(
)
ˆ
ˆ
,
i
i
i
i
t
S t
t
t
t
d
s
S t
n n
d
=
−
∑
где сумма берется по всем моментам t
i
, от нуля до t включитель- но. На примере данных по выживаемости плутониан после на-
Рис. 11.3. Эта кривая выживаемости плутониан после начала пассивного курения рас- считана по данным с табл. 11.1; ход вычислений показан в табл. 11.2. Кривая представ- ляет собой ступенчатую линию, каждой ступеньке соответствует момент смерти одно- го или нескольких плутониан.
* Вывод этой формулы можно найти в: D. Collett. Modelling survival data in medical research. Chapman and Hall, London, 1994, pp. 22—26.
ГЛАВА 11
383
Рис. 11.4. Кривая выживаемости плутониан после начала пассивного курения и ее 95%
доверительная область (ход вычислений показан в табл. 11.3). Границы доверительной области показаны пунктиром.
чала пассивного курения рассчитаем стандартную ошибку вы- живаемости для 7 часов:
( )
(
)
(
)
(
)
7 1
1 2
0 600 0 155 10 10 1 9 9 1 8 8 2
ˆ
,
,
S
s
=
+
+
=
−
−
−
В табл. 11.3 приведены значения стандартной ошибки для вычисленных по табл. 11.1 оценок функции выживаемости.
В гл. 7 было показано, как с помощью стандартной ошибки вычислить доверительные интервалы для долей. Точно также ее используют для вычисления доверительного интервала для вы- живаемости. Напомним, что 100(1 –
α)-процентный доверитель- ный интервал для доли р задается неравенством
ˆ
ˆ
ˆ
ˆ
,
p
p
p
z s
p
p
z s
α
α
−
< < +
где z
α
— двустороннее критическое значение для стандартного нормального распределения,
α — уровень значимости, ˆp — вы- борочное значение доли,
ˆp
s
— стандартная ошибка для этой до- ли. Доверительный интервал для выживаемости в момент t опре- деляется аналогично:
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
384
( )
( )
( )
( )
( )
ˆ
ˆ
ˆ
ˆ
S t
S t
S t
z s
S t
S t
z s
−
<
<
+
α
α
Обычно определяют 95% доверительный интервал. Тогда
α = 1 – 0,95 = 0,05. Соответствующее значение z
α
= 1,960.
Дальнейшие вычисления показаны в таблице 11.3. Отложив на графике доверительные интервалы (рис. 11.4), мы увидим расширяющийся «рукав» — доверительную область для выжи- ваемости. Причина расширения доверительной области понят- на: чем меньше остается наблюдаемых, тем больше ошибка.
Как вы помните, при расчете доверительных интервалов для долей существовало ограничение на использование нормального распределения. Аналогичное ограничение существует и при оценке доверительных интервалов для функции выживаемос- ти. Дело в том, что нормальное приближение вносит сильные искажения, когда функция выживаемости принимает значение,
близкое к граничным — к 0 или 1. В этом случае доверитель- ный интервал должен быть несимметричен относительно р.
(См. также рис. 7.4 и соответствующее обсуждение в гл. 7.) При- веденная выше формула, напротив, дает симметричную оцен- ку, которая может выйти за граничные значения 1 и 0. Простей- ший способ подправить такую оценку состоит в том, чтобы зна- чения, большие единицы, заменить на единицу, а меньшие нуля
— на ноль. Существует и несколько более сложный способ, он позволяет рассчитать доверительный интервал точнее. Возьмем двойной логарифм ln[–ln
( )
ˆ
S t ]. В отличие от
( )
ˆ
S t , эта величи- на не должна лежать в пределах от 0 до 1. Затем вычислим для нее стандартную ошибку, после чего вернемся к исходной фун- кции
( )
ˆ
S t . Стандартная ошибка для логарифмической формы выживаемости:
( )
( )
(
)
2 1
ˆ
ln ln
ˆ
ln
t
S t
t
t
t
d
s
n n
d
S t
−
=
−
∑
Тогда 100(1 –
α) процентный доверительный интервал для
S(t) определяется неравенством:
( )
( )
( )
( )
( )
ˆ
ˆ
ln ln ln ln exp exp
ˆ
ˆ
S t
S t
z s
z s
S t
S t
S t
α
α
−
−
−
+
<
<
ГЛАВА 11
385
*
Вычисленные зна чения были бо льше
1 либо меньше
0.
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
Т
аб
лица
1
1.3.
Рас чет ст андар тной ошибки и
95% доверительног о интервала крив ой выжив аемо сти плут ониан по сле на ча ла пассивног о курения
95% доверитель
-
Наб лю
-
До ля пере
- ный интерв ал
Плут он и- да ло сь в
У
мер ло в
живших
Выжив ае
-
С
тандар т- нижняя верхняя анин
Время мо мент
t
мо мент
t
мо мент
t
мо сть ная ошибк а
граница граница
tn
t
d
t
1
t
t
t
d
f
n
=−
()
ˆ St
()
t
tt
t
d
nn
d
−
()
ˆ St
s
К
2 10 1
0,900 0,900 0,01 1
0,095 0,716 1,000*
З
8 9
1 0,899 0,800 0,014 0,126 0,533 1,000*
А
и
В
7 8
2 0,750 0,600 0,042 0,155 0,296 0,904
И
7+
–
–
Е
8 5
1 0,800 0,480 0,050 0,164 0,159 0,801
Ж
9 4
1 0,750 0,360 0,083 0,161 0,044 0,676
Д
11
+
–
–
Б
12 2
1 0,500 0,180 0,500 0,151 0,000*
0,475
Г
12+
–
–
386
СРАВНЕНИЕ ДВУХ КРИВЫХ ВЫЖИВАЕМОСТИ
В клинических исследованиях часто возникает необходимость сравнить выживаемость разных групп больных. Посмотрим, как это делается в случае двух групп*. Нулевая гипотеза состоит в том, что в обеих группах выживаемость одинакова. Если бы не было выбывания и все больные наблюдались равное время, нам бы подошел анализ таблиц сопряженности (см. гл. 5). Если бы все больные наблюдались вплоть до смерти, можно было бы сравнить выживаемость в обеих группах с помощью изложен- ных в гл. 10 непараметрических методов, например рангового критерия Манна—Уитни или метода Крускала—Уоллиса. В ре- альной жизни подобные ситуации редки, и, как мы уже говори- ли, выбывание практически неизбежно. Для сравнения кривых выживаемости нужны специальные методы. Первым мы рас- смотрим так называемый логранговый критерий.
Он основан на следующих трех допущениях.
• Две сравниваемые выборки независимы и случайны.
• Выбывание в обеих выборках одинаково.
• Функции выживаемости связаны соотношением: S
2
(t) = [S
1
(t)]
Ψ
Величина
Ψ («пси») называется отношением смертности. Ес- ли
Ψ = 1, то кривые выживаемости совпадают. Если Ψ < 1, люди во 2-й выборке умирают позже, чем в 1-й. И наоборот, если
Ψ > 1,
позже умирают в 1-й выборке.
Трансплантация костного мозга при остром
лимфобластном лейкозе взрослых
При остром лимфобластном лейкозе мутация предшественника лимфоцитов приводит к появлению клона лейкозных клеток,
способных неограниченно делиться. В отличие от обычных лим- фоцитов, лейкозные клетки функционально неактивны и не об- ладают защитными свойствами. Размножаясь в костном мозге,
они подавляют нормальное кроветворение, в результате развива-
* Существуют методы сравнения и нескольких групп. Останавливаться на них мы не будем: они основаны на тех же принципах, но требуют громоз- дких вычислений.
ГЛАВА 11
387
ются иммунодефицит, анемия и тромбоцитопения. Без лечения острый лимфобластный лейкоз низбежно приводит к смерти.
Задача лечения — полностью уничтожить лейкозные клет- ки. Этого можно достичь с помощью облучения и химиотера- пии. Однако при этом уничтожаются и нормальные кроветвор- ные клетки. Чтобы компенсировать это побочное действие ле- чения, используют трансплантацию костного мозга. Для трансплантации лучше всего подходит костный мозг близкого родственника (аллотрансплантация). К сожалению, не всегда есть у кого его взять. Поэтому применяется и другой способ,
так называемая аутотрансплантация, когда костный мозг бе- рут у самого больного. Из полученного костного мозга специ- альный методами удаляют лейкозные клетки и, по завершении курса лучевой и химиотерапии, его вновь вводят больному. Н.
Вей с соавт. сравнили выживаемость после ауто- и аллотрансп- лантации*.
В исследование включали больных старше 15 лет с подтвер- жденным диагнозом острого лимфобластного лейкоза после до- стижения первой полной ремиссии. Больным, у которых не бы- ло подходящих родственников, проводили аутотрансплантацию
(1-я группа), остальным — аллотрансплантацию (2-я группа).
Исследование продолжалось 11 лет.
Полученные данные представлены в табл. 11.4. Как и ранее,
выбывшие помечены знаком «+». В табл. 11.5 приведен расчет выживаемости для каждой из групп. Соответствующие кривые показаны на рис. 11.5. Выживаемость в 1-й группе хуже, чем во
2-й. Вопрос состоит в том, какова вероятность получить подоб- ное различие выживаемости случайно.
Перейдем к построению логрангового критерия. Ход вычис- лений показан в табл. 11.6 (выбывших в таблице нет, показаны
* N. Vey, D. Blaise, A. Stoppa et al. Bone marrow transplantation in 63 adult patients with acute lymphoblastic leukemia in first complete remission. Bone
Marrow Transplantation, 14:383—388, 1994. В этом исследовании выборки не были случайными: в группу аутотрансплантации попадали больные, у которых не нашлось близких родственников. Авторы указывают, однако,
что по основным прогностическим признакам группы были сходны. Это лучшее, что можно сделать, когда рандомизация невозможна. Дальней- шее обсуждение этой темы вы найдете в гл. 12.
АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ
388
только моменты наступления смерти). Как видим, спустя месяц после трансплантации в 1-й группе умерли 3 из 33 больных, во второй — 1 из 21 больного. Каким бы было число умерших при условии справедливости нулевой гипотезы? Рассчитаем ожидае-
мые числа умерших, подобно тому, как мы это делали в гл. 5.
В первый месяц в обеих группах умерло 3 +1 = 4 из 33 + 21 = 54
больных. Таким образом, смертность в обеих группах составила
4/54 = 0,074 = 7,4%. Если бы, согласно нулевой гипотезе, меж-
1 ... 27 28 29 30 31 32 33 34 ... 37