Добавлен: 12.12.2023
Просмотров: 26
Скачиваний: 2
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Содержание
Введение………………………………………………………………………..3
-
Понятие, эпидемиология, классификация……………………..…..4 -
Клиническая картина……………………………………..…………... -
Диагностика………………………………………….……………… -
Лечение……………………………………………………………….
Заключение……………………………………………………………………16
Список использованной литературы………………………………..……..17
Введение
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое прогрессирующее холестатическое заболевание печени неизвестной этиологии. В последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости ПСХ. При этом данная нозологическая форма плохо известна практикующим врачам. За последние 10 лет ведущие гепатологические ассоциации разработали или обновили уже существующие рекомендации по ПСХ, что во многом позволило стандартизировать подходы к диагностике и лечению заболевания. Однако в понимании данной нозологии остается больше нерешенных вопросов, чем ответов. Наиболее остро стоят вопросы первичной диагностики и лечения заболевания. Целью обзора явилось обобщение современных и перспективных представлений по диагностике и лечению заболевания. Проведен анализ рекомендаций ведущих гастроэнтерологических/гепатологических ассоциаций по ведению ПСХ. В результате получены наиболее полные представления об особенностях диагностики и возможностях терапии ПСХ на современном этапе развития медицины. В настоящее время влияние ни одного лекарственного препарата на выживаемость пациентов с ПСХ не доказано, и единственным методом лечения, улучшающим прогноз больных, остается трансплантация печени. В то же время неоднократно описаны случаи эффективной терапии ПСХ урсодезоксихолиевой кислотой, что обусловливает ее широкое применение в группе этих пациентов. Также представлен собственный опыт диагностики ПСХ и лечения пациента с данной нозологией.
-
Понятие, эпидемиология, классификация
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое холестатическое заболевание печени, характеризующееся воспалением и фиброзом внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков, приводящим к формированию мультифокальных билиарных стриктур и развитию вторичного билиарного цирроза печени, портальной гипертензии и печеночной недостаточности. Также важной особенностью этого заболевания является частое сочетание с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). ПСХ впервые описан французскими хирургами P.Delbet (1924 г.) и R.Lafourcade (1925 г.). Долгое время этот диагноз устанавливался на основании аутопсии, и заболевание считалось крайне редким. К концу 1970-х годов в мировой литературе было описано только около 100 случаев ПСХ. Рост регистрации случаев ПСХ начался с 1990-х годов после широкого введения в клиническую практику визуализирующих методов исследования билиарного дерева, таких как эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) и магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ). Распространенность и заболеваемость ПСХ в Российской Федерации не установлены. Соотношение мужчины/женщины среди пациентов ПСХ в среднем составляет 2:1. Обычно ПСХ диагностируют в возрасте около 30–40 лет, хотя диагноз может быть установлен в детском и старческом возрасте. Частота выявления ВЗК при ПСХ составляет 20–98%. ВЗК при ПСХ имеет ряд клинико-морфологических особенностей, отличающих его от классических форм ЯК и болезни Крона (БК). Это
затрудняет дифференциальную диагностику ВЗК, сочетающихся с ПСХ.
Общепринятой классификации ПСХ не существует, хотя попытки ее разработать предпринимались неоднократно. В последние годы принято отдельно выделять ПСХ мелких протоков, при котором имеются типичные для ПСХ лабораторные признаки холестаза и гистологическая картина заболевания, но отсутствуют характерные изменения крупных желчных протоков при холангиографии. Некоторые авторы классифицируют ПСХ по наличию ассоциации с ВЗК: а) ассоциированные с ВЗК; б) не ассоциированные с ВЗК. ПСХ относят к группе аутоиммунных заболеваний печени (АИЗП), в которую также входят аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз (холангит) – ПБЦ(Х), а также ряд неклассифицированных состояний. И так называемые «перекрестные синдромы» между АИЗП представляют собой отдельную терминологическую и лечебно-диагностическую проблему. Перекрестный синдром ПСХ/АИГ выявляется у 1,4–17% пациентов с АИГ. Описаны единичные случаи перекрестного синдрома ПСХ/ПБЦ(Х). Под термином «перекрестный синдром ПСХ/АИГ», согласно рекомендациям EASL (2009 г.), понимают нечетко определенные иммунные расстройства с характерными гистологическими особенностями АИГ и типичными холангиографическими признаками ПСХ. Это определение не учитывает возможность сочетания АИГ с ПСХ мелких протоков. В 2011 г. Международной рабочей группой по аутоиммунному гепатиту (IAIHG) предложено классифицировать АИЗП только по основным диагнозам – АИГ, ПБЦ и ПСХ/ПСХ мелких протоков, при этом последние могут протекать с признаками АИГ. То есть, согласно рекомендациям IAIHG, в случае перекрестного синдрома диагноз формулируется как ПСХ с признаками АИГ. Такая номенклатура призвана упростить для клиницистов процесс постановки и формулировки диагноза.
Этиология и патогенез ПСХ неизвестны.
По результатам крупномасштабных генетических исследований установлена прочная ассоциация заболевания с главным комплексом генов тканевой совместимости человека (Major Histocompatibility Complex – MHC, Human Leukocyte Antygen – HLA), который отвечает за генетический контроль иммунного ответа и поддержание иммунного гомеостаза. Кроме того, идентифицированы 12 не-HLA генов, ассоциированных с риском развития ПСХ. Частое сочетание ПСХ и ВЗК указывает на возможную роль кишечной микрофлоры в патогенезе заболевания печени. Другими возможными причинами развития ПСХ считают мутацию в гене, кодирующем белок множественной лекарственной устойчивости 3 (multidrug resistance protein, MDR3), и обусловленную дефектами лигандов молекулы адгезии MAdCAM-1 миграцию в желчные протоки лимфоцитов, активированных в кишечнике. Вероятнее всего, патогенез ПСХ – процесс многофакторный. Развитие заболевания происходит у генетически предрасположенных лиц под воздействием каких-либо триггеров, инициирующих запуск сложных процессов взаимодействия между врожденным и приобретенным иммунитетом, которые в конечном счете приводят к миграции лимфоцитов, повреждению холангиоцитов и прогрессирующему фиброзу.
-
Клиническая картина
В дебюте заболевания клинические проявления отсутствуют у 1/2 пациентов. Реже больных беспокоят неспецифические признаки, такие как общая слабость, утомляемость, боль (или дискомфорт) в правом подреберье, эпизоды лихорадки, потеря массы тела. Длительный бессимптомный период обусловливает позднюю диагностику заболевания на далеко зашедших стадиях и, как следствие, ухудшает прогноз. При осмотре у пациентов с ПСХ чаще всего выявляется гепато- и спленомегалия. Появление клинической симптоматики и выраженных физикальных изменений обычно связано с развитием осложнений или поздних стадий заболевания.
-
Осложнения ПСХ условно можно разделить на 5 групп:
1. Возникшие вследствие поражения протоков: стриктуры, в том числе доминирующая стриктура (стеноз менее 1,5 мм в диаметре в общем желчном протоке и менее 1 мм в правом и левом печеночном протоках). Приводят к усилению холестаза и развитию механической желтухи.
2. Осложнения длительного холестаза: стеаторея, дефицит жирорастворимых витаминов, остеопороз, белково-энергетическая недостаточность.
3. Проявления и осложнения цирроза печени: слабость, портальная гипертензия (в том числе асцит, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, спонтанный бактериальный перитонит), печеночная энцефалопатия и др.
4. Специфичные инфекционные осложнения – бактериальные холангиты (обычно при формировании доминирующей стриктуры).
5. Малигнизация – холангиоцеллюлярная карцинома (ХЦК), карцинома толстой кишки и др.
-
Диагностика
Сложности в диагностике ПСХ определяются длительным бессимптомным течением, отсутствием патогномоничных клинических признаков и специфичных аутоантител. Не существует абсолютных диагностических критериев ПСХ, диагноз устанавливается путем исключения вторичных причин холестаза и выявления совокупности определенных признаков. Лабораторная диагностика При ПСХ в крови обычно наблюдается холестатический биохимический профиль. Однако около 10% пациентов с ПСХ имеют нормальный уровень щелочной фосфатазы (ЩФ). Активность сывороточных аминотрансфераз у большинства пациентов с ПСХ в 2–3 раза превышает верхний порог нормы (ВПН), но также может находиться в пределах референтных значений. Повышение их активности свыше 5 раз от ВПН рассматривается как признак сочетания с АИГ. Для исключения перекрестного синдрома ACG (2015 г.) рекомендует выполнение МРХПГ всем пациентам с АИГ младше 25 лет с повышением ЩФ в 2 и более раз от ВПН и выполнение биопсии печени всем пациентам с ПСХ с повышением активности аминотрансфераз в 5 и более раз от ВПН. Уровни сывороточных билирубина и альбумина в период постановки диагноза находятся в пределах референтных значений у 70% пациентов, хотя с течением заболевания может отмечаться их изменение. Содержание сывороточного иммуноглобулина (Ig) G повышено примерно у 60% пациентов. В среднем у 10% пациентов с ПСХ выявляется повышение IgG и IgG4. При повышении IgG4 необходимо проведение дифференциальной диагностики с IgG4-связанным склерозирующим холангитом. ПСХ, сопровождающийся повышением IgG4, как правило, имеет быстро прогрессирующее течение и, в отличие от IgG4-связанного заболевания, не отвечает на терапию глюкокортикостероидами. Согласно рекомендациям ACG (2015 г.), всем пациентам с установленным диагнозом ПСХ хотя бы однократно необходимо определение уровня IgG4. Повышение уровня IgM наблюдают у 45–50% пациентов с ПСХ. В отличие от других АИЗП для ПСХ не существует патогномоничных аутоантител, хотя могут выявляться разные их виды. В рекомендациях EASL (2009 г.), Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА, 2015), ACG (2015 г.) уточняется, что для установления диагноза ПСХ рутинный скрининг антител не требуется. Наиболее часто в 26–94% при ПСХ определяются атипичные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (p-ANCA). Антинуклеарные антитела (ANA) и антигладкомышечные антитела (ASMA) выявляются при ПСХ в 8–77% и 0–73% случаев соответственно. Стоит отметить, что специфичные для ПБЦ(Х) антимитохондриальные антитела (АМА) не характерны для ПСХ. В связи с этим в рекомендациях ACG (2015 г.) отмечена необходимость определения АМА при подозрении на ПСХ с целью дифференциации ПБЦ(Х). Заметим, что, согласно консенсусу IAIHG, основные антитела при АИЗП должны определяться реакцией непрямой иммунофлюоресценции. Согласно Консенсусу по внекишечным проявлениям ВЗК Европейской организации болезни Крона и колита (ECCO, 2016) особое внимание в скрининге ПСХ должно быть уделено пациентам с установленным диагнозом ВЗК. По мнению экспертов, всем пациентам с ВЗК необходим мониторинг биохимических маркеров холестаза, даже при отсутствии клинических признаков манифестации ПСХ. При выявлении лабораторных маркеров холестаза показано исследование билиарного дерева, независимо от наличия клинической картины ПСХ. При этом должны быть исключены причины вторичного холестаза.
Холангиография – ведущий метод диагностики ПСХ, она показана всем пациентам с подозрением на заболевание. МРХПГ рекомендуется ведущими гепатологическими ассоциациями как способ неинвазивной визуализации 1-й линии, назначаемый при подозрении на ПСХ. Метаанализ 6 исследований, где в качестве эталонного метода использовался ЭРХПГ, показал высокую чувствительность и специфичность (0,86 и 0,94 соответственно) МРХПГ для диагностики ПСХ. ЭРХПГ, долгое время считавшаяся «золотым стандартом» в диагностике ПСХ, является инвазивной методикой и связана с высоким риском развития осложнений, таких как панкреатит и сепсис. Поэтому ее выполнение, согласно рекомендациям РГА (2015 г.), ACG (2015 г.), ESGE/EASL (2017 г.), показано при одновременном проведении лечебно-диагностических процедур (забор гистологического материала из протоков, установка стентов в протоки и др.) либо неинформативности МРХПГ или наличии противопоказаний к ее выполнению. Эксперты ESGE/EASL (2017 г.) уточняют, что предполагаемая польза от выполнения ЭРХПГ должна превышать потенциальные риски от ее проведения. Сразу заметим, что в рекомендациях Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD, 2010), РГА (2015 г.), АСG (2015 г.) подчеркивается обязательность применения антибактериальных препаратов после ЭРХПГ для профилактики инфекционных осложнений. А ESGE/EASL (2017 г.) отмечают необходимость профилактического назначения антибактериальной терапии до выполнения исследования. Кроме того, эксперты ECCO (2016 г.), ESGE/EASL (2017 г.) рекомендуют (при отсутствии противопоказаний) ректальное введение 100 мг диклофенака или индометацина непосредственно перед или сразу после ЭРХПГ для профилактики панкреатита. При ПСХ чаще поражены внутри- и внепеченочные желчные протоки. Изолированное поражение внутрипеченочных желчных протоков встречается в 25% случаев. К типичным холангиографическим признакам ПСХ относятся: диффузные мультифокальные кольцевидные стриктуры, чередующиеся с участками нормальных или слегка расширенных протоков; короткие тяжеобразные стриктуры; мешотчатые выпячивания, напоминающие дивертикулы. На более поздних стадиях визуализируются единичные или множественные протяженные сливающиеся стриктуры протоков. Не существует единой валидизированной системы оценки холангиографических изменений при ПСХ. ESGE/EASL (2017 г.) рекомендует в практической деятельности использовать Амстердамскую классификацию от 2010 г. Биопсия печени и морфологическое исследование биоптатов Эксперты EASL (2009 г.), AСG (2015 г.), РГА (2015 г.) сходятся во мнении, что проведение биопсии печени для установления диагноза при типичной холангиограмме необязательно, поскольку патогномоничные признаки ПСХ в биоптате обнаруживаются достаточно редко. В то же время в рекомендациях EASL (2009 г.), РГА (2015 г.) указано, что данные биопсии, в случае ее выполнения, помогают оценить активность и стадию заболевания. Проведение биопсии печени показано при нормальных холангиограммах и подозрении на ПСХ мелких протоков. Также при значительном повышении аминотрансфераз биопсия печени позволяет диагностировать перекрестный синдром с АИГ. Кроме того, биопсия показана для исключения IgG4-связанного склерозирующего холангита. К типичным морфологическим признакам ПСХ относят сегментарные стенозы вне- и внутрипеченочных протоков и
фиброзирующий перихолангит желчных протоков, сочетающийся с лимфоцитарной инфильтрацией. Патогномоничным признаком ПСХ считается концентрический перидуктулярный фиброз междольковых желчных протоков – картина «луковой шелухи», который может наблюдаться даже при отсутствии воспалительных изменений. Концентрический перидуктулярный фиброз выявляется редко, по разным данным в 1/6–1/2 случаев от всех биоптатов больных с ПСХ. Другая характерная гистологическая особенность ПСХ – уменьшение числа междольковых желчных протоков с развитием дуктопении. Изменения, выявляемые в биоптатах печени у большинства пациентов с ПСХ, носят неспецифический характер и даже могут отсутствовать, что затрудняет диагностику.
EASL (2009 г.), AASLD (2010 г.), ACG (2015 г.), РГА (2015 г.) рекомендуют выполнение фиброколоноскопии (ФКС) с многозональной биопсией (забором не менее 2 образцов из подвздошной и каждого из отделов толстой кишки) пациентам с ПСХ, у которых в анамнезе нет указаний на ВЗК]. Кроме того, ACG (2015 г.) и EASL/ESGE (2017 г.) отмечают необходимость выполнения виртуальной хромоэндоскопии для исключения дисплазии слизистой оболочки толстой кишки. При отсутствии данных за ВЗК по результатам первичного обследования ACG (2015 г.) и EASL/ESGE (2017 г.) рекомендуют последующий контроль ФКС каждые 3–5 лет]. Фиброгастродуоденоскопия рекомендует скрининговую фиброгастродуоденоскопию для выявления варикозно-расширенных вен всем пациентам с ПСХ при прогрессировании заболевания и уровне тромбоцитов 150-103 /дл и ниже.
-
Лечение
-
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)
улучшает лабораторные показатели пациентов с ПСХ, что было показано в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований и подтверждено Кохрановским систематическим обзором 8 работ, включавших 592 пациента с ПСХ, которые получали УДХК в различных дозах. Во всем мире УДХК является широко используемым препаратом для лечения ПСХ. Описано, что те пациенты с ПСХ, у которых на фоне терапии УДХК наблюдается нормализация лабораторных показателей, имеют лучший прогноз. Рекомендации ACG (2015 г.), признавая частое назначение УДХК при ПСХ практическими врачами и наличие описанных случаев эффективного лечения ей пациентов, ограничиваются фразой, что УДХК не должна назначаться при ПСХ в дозе, превышающей 28 мг/кг в сутки.
-
Иммуносупрессивная терапия
Глюкокортикостероиды и антиметаболиты (азатиоприн, меркаптопурин, микофенолат мофетил, такролимус и др.) не доказали эффективности в терапии ПСХ. Но они могут быть использованы в лечении ПСХ с признаками АИГ.