Файл: РУКОВОДСТВО ПО ПСИХИАТРИИ 2 ТОМА.pdf

Рис. 17. Основные пути биосинтеза и обменных превращений катехоламинов.

В скобках даны общепринятые русские и английские сокращения соединений. Цифрами

обозначены ферменты, действующие на отдельных этапах обмена катехоламинов: 1 — тирозин-

гидроксилаза (ТГ); 2 — декарбоксилаза ароматических аминокислот; 3 —

лаза (ДБГ); 4 — моноаминоксидаза; 5 — альдегиддегидрогеназа; 6 — катехол-О-метилтрансфера-

 7 — алкогольдегидрогеназа.

чаемых медиаторных систем прибегали к "нагрузкам", т.е. к введению в

организм обследуемого предшественников соответствующих медиаторов

(L-ДОФА — при изучении обмена дофамина, триптофана — при исследо-

вании обмена серотонина или их агонистов). Необходимо заметить, что

такие исследования продолжаются и в настоящее время (анализ последних

работ, посвященных изучению нейрохимических и нейроэндокринологичес-

ких нарушений, в частности, при шизофрении представлен в обзоре J.A.Lie-

 и A.R.Koreen, 1993). Мы остановимся на наиболее поздних работах.

Посмертное изучение ткани мозга больных шизофренией зачастую было

ориентировано на изучение нарушений обмена моноаминов в основных

дофаминергических структурах мозга больных — нигростриатной мезэнце-

 и мезэнцефально-лимбической и др. Несмотря на проти-

воречивость, полученные результаты свидетельствуют об относительном по-

вышении активности мезолимбических структур мозга и снижении актив-

ности ряда отделов коры [Davies K.L. et

 1991]. В последние годы этот

Рис. 18. Основные пути биосинтеза и обменных превращений серотонина. Цифрами

обозначены ферменты, действующие на соответствующих этапах обмена: 1 — L-

триптофан-5-гидроксилаза; 2 — декарбоксилаза ароматических кислот; 3 — моно-

аминоксидаза.

12*

179

вывод получил убедительное подтверждение в связи с разработкой методов

прижизненной визуализации мозговых структур; регистрации регионального

кровообращения, компьютерной рентгеновской томографии (КТ), магнит-

но-резонансной томографии

 позитронной эмиссионной томографии

(ПЭТ) и др.

Большой интерес представляют и исследования цереброспинальной

жидкости больных шизофренией. В работах последних лет в отличие от

более ранних получены данные не о сниженном, а о повышенном уровне

дофамина и его основного метаболита — гомованильной кислоты (ГВК) в

цереброспинальной жидкости и выявлена корреляция уровня последней с

тяжестью негативных расстройств. Отмечается также снижение концентра-

ции тирозина и триптофана в цереброспинальной жидкости больных шизо-

френией, что может указывать на гипофункцию при этом заболевании

 и

 систем мозга [Jin W.D. et

1995]. Высокий уровень ГВК в сыворотке крови больных шизофренией, как

правило, снижается при проведении терапии и улучшении их психического

состояния. Этот уровень максимально высок у группы больных с выражен-

ными негативными расстройствами и увеличенными размерами желудочков

мозга (по данным КТ). В одной из проведенных работ уровень ГВК в

сыворотке крови больных хронической шизофренией измеряли на протяже-

нии года. Установлено, что высокий уровень ГВК в равной мере коррелирует

с выраженностью как позитивной, так и негативной симптоматики [Suzuki

Е. et al., 1994]. В последние годы пытаются использовать измерение кон-

центрации ГВК в сыворотке крови больных шизофренией или изменение

этого уровня в первую неделю терапии для прогноза терапии [Duncan E. et

al., 1993; Akiyama К. et al., 1995]. Одновременно разрабатываются подходы,

позволяющие вычленить ту часть ГВК сыворотки крови, которая отражает

активность обмена дофамина в ткани мозга

 F. et al., 1995].

Неоднократно проводилось посмертное изучение в ткани мозга больных

шизофренией другого важного метаболита дофамина —

 (см.

рис.17).

В одном из тщательно проведенных исследований, выполненном на

высоком методическом уровне, было показано значительное снижение со-

держания ДОФУК в коре передней поясной извилины (g.ant. cingulate) при

шизофрении, не связанное с предшествующей терапией, возрастом больно-

го, продолжительностью хранения проб ткани в замороженном состоянии.

Этот отдел мозга привлек внимание исследователей в связи с тем, что его

электрическая стимуляция приводит к возникновению галлюцинаций и

негативизму, а разрушение — к агрессивному поведению и развитию шизо-

френоподобных состояний. Снижение дофамина и ГВК в этой ткани не

выявлено.

 было отмечено также изменений в содержании норадреналина

и его метаболитов. Приведенные данные согласуются с выявленным

R.J.Wyatt и др. (1995, 1996) в этой ткани снижением потребления ДОФА (по

показателю радиоактивной метки

Состояние дофаминергической системы неоднократно пытались оце-

нить, измеряя уровень тирозингидроксилазы и

 в

ткани мозга больных и в цереброспинальной жидкости, однако это не

привело к получению надежных результатов. Столь же неубедительны были

попытки установить связь между клиническими проявлениями шизофрении

и нарушениями обмена норадреналина.

Менее противоречивые данные были получены при исследовании об-

мена серотонина при этом заболевании. При посмертном изучении его

180

содержания в ткани мозга больных было выявлено, с одной стороны, реги-

ональное повышение содержания этого медиатора в ряде структур мозга

(гипоталамус, подушка, аккумбентное ядро, бледный шар), коррелирующее

с выраженностью шизофренической симптоматики, а с другой — его сни-

жение у хронически больных (гипоталамус, гиппокамп и др.).

Повышенное содержание основного метаболита серотонина — 5-окси-

индолуксусной кислоты найдено в

 и тромбоцитах находящихся в

остром психотическом состоянии больных шизофренией. Отмечалось также,

что хронизация болезненного процесса сопровождается увеличением содер-

жания серотонина в тромбоцитах приблизительно у 40 % больных. В ряде

работ последних лет установлено, что его высокий уровень (и низкий

5-оксииндолуксусной кислоты) в периферической крови коррелирует с при-

знаками атрофии мозговой паренхимы по данным компьютерной рентге-

новской томографии.

Таким образом, по всей вероятности, при таком психозе, как шизофре-

ния, имеют место определенные нарушения обмена серотонина, нарастаю-

щие по мере нарастания

 этого заболевания. В последние

годы интерес к серотонинергической системе возрос в связи с внедрением

в практику активно влияющих на эту систему атипичных нейролептиков.

Очень большое число исследований было посвящено изучению актив-

ности МАО — фермента, участвующего в обмене дофамина и серотонина

(см. рис.17, 18). Исследование ткани мозга и тромбоцитов дали, однако

противоречивые результаты. Все же они, видимо, позволяют предполагать

существование определенной подгруппы больных со сниженной активнос-

тью МАО. При оценке этих результатов следует помнить, что лекарственная

терапия (нейролептики) снижает активность тромбоцитарной МАО.

Данные ранних исследований, как и более поздних, указывают на

снижение

 в ткани мозга и в цереброспинальной жидкос-

ти при заболевании шизофренией. Небольшое число исследований этого

медиатора в последние годы, вероятнее всего, обусловлено методическими

трудностями — отсутствием периферического показателя, отражающего ак-

тивность ГАМК в ткани мозга. Попытки повлиять на клинические состоя-

ние больных шизофренией, воздействуя на

 систему, ока-

зались безуспешными. Следует поэтому думать, что вышеотмеченные изме-

нения ГАМКергической системы при шизофрении обусловлены ее тесным

взаимодействием с амино- и пептидергическими системами мозга больных.

При изучении аффективных расстройств основное внимание было об-

ращено на изучение серотонинергической и норадренергической систем

мозга. Это обусловлено тем, что эффективные антидепрессанты повышают

содержание серотонина и норадреналина в синаптической щели, либо бло-

кируя пути их распада (ингибиторы МАО), либо подавляя обратный захват

(трициклические антидепрессанты). Соответствующие исследования ткани

мозга цереброспинальной жидкости, сыворотки крови и мочи в целом

подтвердили представление о гипофункции указанных нейрохимических

систем в развитии депрессий и в еще большей мере подтвердили наличие

дезорганизации процессов их взаимодействия. Некоторые данные свиде-

тельствуют о том, что дофаминергическая система мозга вовлекается в

патофизиологические процессы при аффективных расстройствах. При по-

смертном изучении ткани мозга больных депрессией было выявлено незна-

чительное снижение содержания в ней дофамина. В то же время в тех

случаях, когда смерть больного наступила в период ремиссии, этого сниже-

ния не отмечалось. Вероятно, изменения в дофаминергической системе, при

181

аффективных расстройствах следует рассматривать как функциональные или

как характерные для определенной подгруппы больных.

О высоком биологическом разнообразии процессов, определяющих раз-

витие аффективных расстройств, свидетельствует тот факт, что применяемые

в клинике антидепрессанты существенно различаются между собой по их

способности блокировать обратный захват норадреналина, серотонина и

дофамина [Мосолов С.Н., 1995].

В некоторых исследованиях было показано снижение серотонина и

оксииндолуксусной кислоты в ткани мозга при депрессиях, причем выяв-

лялась четкая корреляция между снижением последней и такой причиной

смерти, как суициды. Более того, прижизненно содержание 5-оксиндолук-

сусной кислоты в цереброспинальной жидкости больных, погибших впос-

ледствии от суицида, также было снижено.

При изучении цереброспинальной жидкости больных монополярной

депрессией выявлена тенденция к снижению гомованильной и 5-оксиин-

долуксусной кислот или только первой [Reddy P.L. et

 1992]. Изменений

в содержании норадреналина не отмечено, а уровни серотонина и дофамина

по крайней мере у части больных были повышены [Gjerris A., 1991].

Обобщая данные о содержании  сыворотке крови и в мозге основных

метаболитов дофамина, норадреналина и серотонина при депрессии, следует

подчеркнуть очень высокую вариабельность соответствующих показателей.

Можно отметить лишь определенные тенденции повышения содержания

норадреналина в плазме больных при монополярной депрессии и снижение

при биполярной; содержание его метаболита (МОФЕГ) снижено в плазме

больных как с моно-, так и с биполярными формами аффективных рас-

стройств. Имеет место значительное снижение активности МАО тромбоци-

тов при монополярной депрессии и менее выраженное — при биполярной.

Кроме того, уровень гидрокортизона резко повышен при монополярной

депрессии и не изменен при биполярной.

Следует подчеркнуть, что приведенные закономерности выявляются

лишь при изучении достаточно больших групп обследуемых. В связи с этим

на протяжении многих лет предпринимаются попытки отыскать такую ком-

бинацию выше указанных показателей, которая позволила бы проводить

дифференциальную диагностику эндогенных депрессий и (или) служила бы

предиктором эффективности последующей лекарственной терапии у отдель-

ных больных. Но, несмотря на интенсивную разработку, эта проблема все

еще остается нерешенной.

Для изучения состояния нейромедиаторных систем при шизофрении и

аффективных расстройствах широко используется так называемая нейроэн-

докринная стратегия. Она основана на том, что уровень того или иного

гормона в периферической крови контролируется рядом медиаторных сис-

тем. В связи с этим предполагается, что наблюдение за уровнем некоторых

гормонов позволяет косвенным образом оценить состояние медиаторных

систем мозга. Как правило, в этих случаях не только определяют содержание

того или иного гормона в крови, но и изучают изменение его уровня под

влиянием одного из химических стимулов. Указанный подход оказался

наиболее плодотворным при изучении аффективных расстройств. При этом

наибольшее внимание исследователей аффективных расстройств привлекала

ось гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников [Stokes P.E., 1987]. Дело

в том, что нейроны гипоталамуса находятся под контролем ГАМК (ингиби-

рующее влияние), холинергической,

 и норадренерги-

ческой систем (активирующее влияние).

182

Широкое распространение получил дексаметазоновый тест

 sup-

pression test — DST). Он состоит в том, что в норме при введении в организм аналога

стероидного гормона —

 (1—2 мг внутрь) — подавляется функция ги-

поталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и соответственно секреция гид-

рокортизона (кортизола) корой надпочечников. При депрессии этого не происходит:

закономерного снижения гидрокортизона не отмечается или реакция недостаточ-

на — "положительный

 Около 50 % больных депрессией в отличие от здоровых

не реагируют на введение дексаметазона снижением кортикостероидов. Многолетнее

обсуждение этого феномена привело к следующему заключению: DST не может

служить для целей основной диагностики эндогенных депрессий, но может (при

определенных условиях) быть полезен при дифференциальной диагностике и опре-

делении прогноза эффективности проводимой терапии. С аналогичными целями

предлагалось также исследовать реакции на введение кортиколиберина по уровню

 но этот вариант теста по сравнению с дексаметазоновым не имеет каких-либо

преимуществ.

Аналогичным образом проводится изучение других нейроэндокринных

"осей".

Ось гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа представлена клетка-

ми гипоталамуса, стимулируемыми норадреналином и выделяющими при

этом тиреолиберин — нейрогормон, который стимулирует выделение гипо-

физом тиреотропина. Применение данного теста при депрессиях позволило

установить повышение уровня тиреотропина в ответ на введение тиреоли-

берина у 30 % больных.

Ось гипоталамус — гипофиз, контролирующая уровень гормона роста

(соматотропина), начинается находящимися под контролем дофамина и

норадреналина клетками гипоталамуса, выделяющими соответствующий ри-

 — соматолиберин. Вместе с тем клетки гипоталамуса выде-

ляют другой нейрогормон — соматостатин (активация дофаминергической

системы стимулирует синтез самотолиберина и подавляет синтез соматоста-

тина). Совместное действие соматостатина и рилизинг-гормона на клетки

передней доли гипофиза определяет интенсивность синтеза соматотропина.

Соматотропин поступает в кровь во время сна. Этот процесс ослаблен при

депрессиях. Кроме того, у депрессивных больных снижена реакция, опре-

деляемая по изменению уровня саматотропина на активацию дофаминерги-

ческой системы (введение L-ДОФА, амфетамина). Изучение этой оси за-

труднено рядом обстоятельств, в частности тем, что она чутко реагирует на

лекарственную терапию, стресс и т.п.

Изучение иных нейроэндокринных осей при аффективных расстройст-

вах (пролактин, мелатонин и др.) не привело еще к достаточно отчетливым

результатам, хотя есть данные о снижении их активности.

Нейроэндокринная стратегия была применена и для изучения шизофре-

нии во всех описанных вариантах. Но определенных результатов получено

не было. Слишком велик оказался перечень факторов, влияющих на изу-

чаемые гормональные показатели (стресс, циркадные ритмы, пол, возраст,

лекарственные средства, в частности предшествующая терапия и т.д.).

Эндокринная стратегия, первоначально ориентированная на задачи

клинической психиатрии, постепенно становится самостоятельным разде-

лом научных исследований, ибо это область, в которой нейромедиаторные,

эндокринологические и физиологические процессы выступают в качестве

единого комплекса.

Изучение нейропептидов, многие из которых, как теперь стало извест-

183