ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 11.01.2024
Просмотров: 92
Скачиваний: 1
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Фармакология противоаритмических средств
Противоаритмические средства это лекарственные вещества, которые нормализуют частоту и последовательность сокращений сердца и используются для лечения сердечных аритмий.
Сердечные аритмии не самостоятельные заболевания, а синдромы, которые сопутствуют основным заболеваниям. Наиболее часто сердечные аритмии возникают при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, ИБС, инфаркт миокарда), при гормональных нарушениях (тиреотоксикоз, гиперальдостеронизм, феохромоцитома), при нарушениях ионного состава крови, как следствие побочного действия лекарств (адреномиметики, антидепрессанты, наркозные средства и др.).
В зависимости от того, как меняется частота сердечных сокращений, различаем тахиаритмии (увеличение частоты) и брадиаритмии (снижение частоты сердечных сокращений).
В основе любой формы сердечной аритмии лежит нарушение одной или нескольких автономных функций сердца - автоматизма, возбудимости, проводимости.
Автоматизм
Автоматизм (частота сокращений) является функцией синусного узла. Потенциалы действия, возникающие в клетках этого отдела сердца, распространяются по проводящим пучкам предсердий, вызывая их сокращение. После этого с небольшой задержкой возбуждается атрио-вентрикулярный узел, далее возбуждение по пучку Гиса и его ножкам распространяется по желудочкам, вызывая их сокращение.
Клетки синусного узла отличаются от миокардиоцитов других отделов сердца относительно низким потенциалом покоя, максимум которого -60 - -65 мВ, и который самопроизвольно без каких-либо воздействий уменьшается (диастолическая деполяризация - фаза 4). Во время диастолической деполяризации достигается критичексий уровень деполяризации (КУД) и возникает распространяющийся потенциал действия (ПД). ПД в клетках синусного и атриовентрикулярного узлов связан с активацией высоко- и низкопороговых Са2+ каналов.
В основе фазы 4 лежит активность особой популяции проницаемых для Na+ и Са2+ катионных каналов. В отличие от других п/з ионных каналов эта популяция переходит в проводящее состояние во время гиперполяризации (максимальное значение потенциала покоя). С другой стороны, количество этих каналов, способных открыться при гиперполяризации, регулируется циклическими нуклеотидами, причем цАМФ увеличивает, а цГМФ уменьшает эту величину. В англоязычной литературе эту популяцию каналов называют HCNchannels, т. е. активируемые гиперполяризацией и циклическими нуклеотидами катионные каналы. Симпатические нервы через бета- адренорецепторы повышают концентрацию цАМФ, увеличивают количество функционирующих HCN катионных каналов, скорость диастолической деполяризации и частоту сердечных сокращений. Парасимпатические нервы через М-холинорецепторы повышают концентрацию цГМФ, замедляют фазу 4 и частоту сердечных сокращений.
Сократимость миокарда
Возбудимость это способность клетки генерировать ПД. Возбудимость миокардиоцитов определяется двумя параметрами: разностью между мембранным потенциалом и КУД, а также продолжительностью ПД.
ПД сократительных миокардиоцитов имеет сложную ионную природу и в нем различают 4 фазы. Фаза 0 - быстрая деполяризация - обусловлена активацией п/з Nа+ каналов; фаза 1 - ранняя реполяризация.- является следствием инактивации п/з Nа+ каналов и лишь отчасти активацией п/з К+ каналов. Фаза 2 - плато - обусловлена активацией высокопороговых п/з Са2+ каналов, которая вызывается быстрой деполяризацией; эта фаза запускает сократимость миокардиоцитов. Фаза 3 - реполяризация .- побуждается преимущественной активацией п/з и хемоуправляемых К+ каналов. Фаза 4 - диастолическая деполяризация у сократительных и проводящих миокардиоцитов отсутствует. Продолжительность ПД
0,3 с (300 мс).
Если попытаться раздражать миокардиоцит в любой промежуток времени (от 1 до 250 мс после возникновения быстрой деполяризации), то ответной реакции не наблюдается, т. е. миокардиоцит невозбудим. Этот период называют абсолютный рефрактерный период (АРП). Если сместить мембранный потенциал миокардиоцита в сторону гиперполяризации, то требуется более мощная стимуляция для достижения КУД, т. е. возбудимость снижается. Напротив, при уменьшении величины мембранного потенциала и приближении его к КУД возбудимость миокардиоцита возрастает. С другой стороны, если увеличивается продолжительность ПД, то возрастает АРП и снижается возбудимость миокардиоцитов; при укорочении ПД - возбудимость возрастает.
Виды и причины сердечных аритмий
Основная форма аритмий, связанных с повышением возбудимости - экстрасистолы, т. е. внеочередной ПД или сокращение определенного участка сердца, независимые от синусного узла. Различают узловые, предсердные, желудочковые и др экстрасистолы. Наиболее частые причины экстрасистол - гипоксия миокарда и растяжение полостей сердца, которые вызывают деполяризацию и приближают мембранный потенциал миокардиоцитов к КУД. В основе наиболее сложных форм сердечных аритмий, таких как мерцание и трепетание предсердий, желудочковая пароксизмальная тахикардия, лежит механизм возврата возбуждения (re-entry в англоязычной литературе). Возбуждение, возникшее в синусном узле, распространяется по ветвям проводящего пути (А и Б) и вызывает сокращение участка сердца (М). При этом возбуждение, распространяясь по участку М, в какой-то его зоне встречается и затухает, попадая в рефрактерную фазу. При нарушении проводимости и возбудимости в ветви А происходит одностороннее нарушение проведения возбуждения по этой ветви. Но возбуждение по ветви Б распространяется, вызывает возбуждение участка М. Из этого участка возбуждение по ветви А возвращается назад и начинает циркулировать по треугольнику А, Б, М. Чем меньше размер этого треугольника, тем выше частота навязанной активности. Помимо механизма re-entry эти формы сердечных аритмий могут возникать при наличии дополнительных путей проведения возбуждения - пучки Кента, Джеймса, Махайма. Скорость распространения возбуждение по тканям сердца определяется крутизной быстрой деполяризации (фазы 0), т. е. количеством активируемых в единицу времени п/з Nа+ каналов. При уменьшении количества способных к активации п/з Nа+ каналов происходит замедление, либо прекращение распространения возбуждения. Аритмии, в основе которых лежит нарушение проводимости - блокады. Блокады проведения возбуждения наблюдаются в различных участках проводящих путей (атрио-вентрикулярная блокада, блокада пучка Гиса или его ножки и т. п.).
Основные направления лечения тахиаритмий. Неселективные мембранные депрессоры.
Основные направления лечения тахиаритмий - угнетение автоматизма, возбудимости и проводимости. Эти направления реализуются при использовании трех групп потивоаритмических средств: 1. Мембранные депрессоры 2. Средства, изменяющие вегетативную иннервацию сердца, 3. Средства, изменяющие ионный состав крови и цитоплазмы миокардиоцитов. Мембранные депрессоры это лекарственные вещества, которые угнетают ионную проводимость мембран миокардиоцитов. Различают 4 подгруппы мембранных депрессоров: 1. Неселективные мембранные депрессоры, угнетающие натриевую, калиевую и кальциевую проводимость Chinidini sulfas Novocainamidum Propafenonum (Rithmonorm) Неселективные мембранные депрессоры в связи с блокадой Nа+ каналов повышают КУД и это определяет присущее им снижение возбудимости; это же увеличивает наклон быстрой деполяризации, т. е. происходит угнетение внутрисердечной проводимости. Вызываемая препаратами блокада п/з К+ каналов приводит к замедлению реполяризации (фазы 3) и увеличению продолжительности ПД и, следовательно, рефрактерного периода. Таким образом, наблюдаемое в этом случае снижение возбудимости обусловлено двумя компонентами - повышением КУД и увеличением длительности ПД. Блокада п/з Са2+ каналов, вызываемая неизбирательными мембранными депрессорами, порождает несколько эффектов. В синусном узле это приводит к увеличению КУД кальциевых ПД, увеличению продолжительности диастолической деполяризации и уменьшению частоты сокращений (автоматизма). Блокада Са2+ каналов в сократительных миокардиоцитах угнетает плато ПД (2 фаза) и поступление Са2+ в цитоплазму клеток. Это, в свою очередь, угнетает сократимость сердца и увеличивает продолжительность ПД, поскольку угнетаются участвующие в реполяризации (фаза 3) активируемые Са2+ хемочувствительные калиевые каналы. Продолжительность действия хинидина 6 - 8 часов, новокаинамида 3 - 4 часа, ритмонорма до 8 часов. Несмотря на высокую терапевтическую активность, в странах ЕС и США хинидин запрещен к употреблению. Показания к назначению Препараты данной группы наиболее часто используют для 1.Купирования и профилактики всех форм вентрикулярных и суправентрикулярных экстрасистол. 2.Купирования пароксизмальной тахикардии.3.Купирования мерцания и трепетания предсердий. Для купирования предсердных и желудочковых тахиаритмий новокаинамид назначают следующим образом. Внутрь его вводят вначале в виде болюса 1,0, а затем по 0,5 через 2 часа; при в/в введении в виде болюса вводят 0,1 (1 мл 10 % раствора) в течение 2 мин, 0,9 препарата вводят в течение 2 часов (капельно). При аритмиях на фоне инфаркта миокарда из-за угнетения сократимости препараты используются с осторожностью. Побочные эффекты 1.Наиболее часто наблюдаются коллаптоидные реакции вследствие мощного сосудорасширяющего действия. 2.Аллергические реакции. 3.Новокаинамид при длительном применении вызывает угнетение лейкопоэза - агранулоцитоз.
Вещества, усиливающие инактивацию п\з Nа+ каналов
2. Вещества, усиливающие инактивацию п\з Nа+ каналов Lidocaini hydrochloridum Mexiletini hydrochloridum Относящиеся во вторую группу мембранные депрессоры лидокаин и мексилетин в основном снижают возбудимость миокардиоцитов. Поскольку препараты существенно замедляют переход п/з Nа+ каналов из инактивированного в исходное состояние, они уменьшают количество каналов, активируемых распространяющимся по проводящей системе ПД. Это повышает КУД. Уменьшение количества находящихся в инактивированном состоянии п/з Nа+ каналов увеличивает наклон быстрой деполяризации (фаза 0) и это ухудшает внутрисердечную проводимость. Важно отметить, что влияние мембранных депрессоров первой и второй подгрупп потенциалозависимо, т. е. в терапевтических дозах препараты не влияют на неповрежденные миокардиоциты. При их повреждении (ишемия, растяжение, нарушение ионного баланса),сопровождающемся деполяризацией, существенно возрастает сродство препаратов к п/з Nа+ каналам, т. е. мембранные депрессоры этих групп действуют только на эктопические очаги. Уменьшение наклона фазы 0 несколько уменьшает продолжительность ПД и рефрактерный период. На синусный и атриовентрикулярный узлы лидокаин и мексилетин влияния не оказывают (не изменяют автоматизм). Не влияют препараты и на сократимость сердца. Препараты данной группы используют для купирования и профилактики желудочковой тахикардии и желудочковых экстрасистол особенно на фоне инфаркта миокарда. Для купирования желудочковых тахиаритмий лидокаин вначале вводят в виде 2 % раствора в/в медленно под контролем ЭКГ до восстановления ритма не более 4 мл. Если от этого болюса ритм восстановился, с профилактической целью вводят 4 мл 10 % раствора в/м, а через 2 часа назначают мекислетин в таблетках.Лидокаин переносится хорошо, нечасто наблюдаются аллергические реакции.