Файл: Иммунитет 3 Глава Антитела 6.doc

Эти антитела присутствуют на поверхности лимфоцитов, образуя там распознающие антиген рецепторы. Чрезвычайно важно, что на поверхности одной клетки находятся антитела одной и той же специфичности. Один лимфоцит может синтезировать антитела только одной специфичности, не отличающиеся друг от друга по структуре активного центра. Это формулируется как принцип «один лимфоцит-одно антитело».

Каким же образом антиген, попадая в организм, вызывает усиленный синтез именно тех антител, которые специфично реагируют только с ним? Ответ на этот вопрос дала теория селекции клонов, предложенная австралийским исследователем Ф. Бернетом. Согласно этой теории, высказанной в 1957 г. и полностью подтвержденной последующими экспериментами, одна клетка синтезирует лишь один тип антител, которые локализуются на ее поверхности. Роль антигена заключается лишь в том ,чтобы найти клетку, несущую на своей мембране антитело, реагирующее именно с ним, и активировать эту клетку. Активированный лимфоцит вступает в деление и дифференцировку. В результате из одной клетки возникает 500-1000 генетически идентичный клеток ( клон), синтезирующих один и тот же тип антител, способных специфически распознавать антиген и соединяться с ним. В результате дальнейшей дифференцировки лимфоцит превращается в клетку, не только синтезирующую данное антитело, но и секретирующую его в окружающую среду. Таким образом, функции антигена- найти соответствующий ему лимфоцит, вызвать его деление и дифференцировку в клетку, секретирующую антитела. В этом и заключается суть иммунного ответа: в селекции нужных клонов и их стимуляции к делению. Динамика первичного и повторного ответов, согласно теории Бернета,- это отражение динамики размножения клонов клеток, продуцирующих антитела к данному антигену. Толерантность- утрата клона клеток вследствие их контакта с антигеном в процессе созревания лимфоцита.

Для того чтобы чужеродный белковый антиген опознавался Т-клетками, он должен деградировать на небольшие пептиды, формирующие комплексы с молекулами белков класса I или II ,кодируемых генами МНС. Это превращение белков в МНС- связанные пептидные фрагменты называется процессингом антигена.

В результате процессинга пептиды в комплексе с белками МНС появляются на мембране так называемых антигенпредставляющих клеток( макрофаги, В-лимфоциты, дендритные клетки). Затем Т-клетки опознают этот комплекс антигена и МНС-белков, причём CD4 Тн-клетки связываются сс клетками, содержащими на мембране белки класса II МНС, а CD8 Тс-клетки- класса I МНС.

---

У человека белки классов I и II локуса МНС кодируются генами, расположенными в кластере, HLA хромосомы 6, у мыши-в H-2 комплексе хромосомы 17.

Молекулы МНС класса I состоят из тяжелой α -цепи, соединенной нековалентно с легкой цепью- β2-микроглобулином. α-цепь- это трансмембранный белок размером 45 кДа, кодируемый локусом МНС классаI

( гены A, В и C локуса HLA у человека и K,D локуса Н-2 у мыши). β2-микроглобулин является инвариантным белком размером 12кДа и кодируется не в локусе МНС, а в другой хромосоме. Молекулы МНС класса II также содержат две цепи- α и β. Обе цепи кодируются генами района D комплекса HLA ( у человека) или района I комплекса Н-2 ( у мыши).

Глава 3. Отклонение в работе иммунной системы

Нарушения иммунной системы:

• 
  Иммунодефицит. Низкая активность иммунитета. Гипофункция иммунной системы. Иммунитет снижен.
  
• 
  Дисфункция иммунной системы. Извращенные реакции иммунитета.
  
• 
  Гиперактивность. Избыточная активность иммунной системы. Избыточно повышен иммунитет.
  

Глава 3.1. Врожденный иммунодефицит

Врожденные иммунодефициты встречаются редко, но они могут повлиять на все основные аспекты иммунной системы. К счастью многие из этих заболеваний можно лечить.

— Болезнь Брутона. Наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу: признаки заболевания выявляются только у мальчиков (набор половых хромосом XY). Девочки не болеют, так как даже если они гетерозиготны, то рецессивный ген одной X-хромосомы компенсируется нормальным геном гомологичной X-хромосомы. Болезнь встречается среди мальчиков с частотой 1:250000.

Пациент Брутона, четырехлетний мальчик, впервые был госпитализирован в военный госпиталь Уолтера Рида из-за инфицированного колена. Ребенок выздоровел, когда Брутон дал ему антибиотики. Однако в течение следующих четырех лет у него было несколько инфекций. Агаммаглобулинемия встречается во всех расовых группах с частотой от одного до пяти тысяч человек до одного на 100 000 человек. Агаммаглобулинемия является дефектом в В-клетках. Это приводит к снижению антител в крови и повышенной уязвимости к инфекции некоторыми типами бактерий и вирусами. Дети с такой болезнью Брутона рождаются здоровыми. Но они начинают проявлять признаки инфекции в первые три-девять месяцев жизни. То есть в то время, когда исчезают антитела, которые приходят от матери во время беременности и раннего кормления грудью.

---

Пациенты могут иметь инфекции, связанные с: кожей, костями, мозгом, желудочно-кишечным трактом, глазами, ушами, носом, дыхательными путями в легкие.
Кроме того, бактерии могут мигрировать из первоначального места инфекции и попадать в кровоток. Это приводит к подавляющему заражению организма, что потенциально смертельно.

Помимо признаков рецидивирующих инфекций, у пациентов с агаммаглобулинемией могут быть физические проявления: медленный рост, одышку, небольшие миндалины, ненормальный уровень кариеса

У детей могут развиваться такие необычные симптомы, как: заболевания суставов, разрушение эритроцитов, повреждение почек, воспаление кожи и мышц

Увеличение заболеваемости раком, таким как лейкемия, лимфома и, возможно, рак толстой кишки, было связано у небольшого процента людей. Текущие исследования по лечению болезни Брутона сосредоточены на возможности трансплантации костного мозга или генной терапии для коррекции аномального гена BTK. Однако в настоящее время лечения нет.
— Синдром Ди Георга. Врожденное, но не наследственное заболевание иммунной системы. Связано с нарушением тимуса в период эмбрионального развития. Поврежденный тимус не может обеспечить нормальное развитие Т-клеток.

Глава 3.2. Приобретенный иммунодефицит

Приобретенный иммунодефицит – это устойчивые и выраженные нарушения функций ранее здоровой иммунной системы, возникающие в процессе жизнедеятельности человека. Вторичный иммунодефицит может появляться в результате заболеваний и ряда факторов, негативно влияющих на функции иммунной системы. Иммунная система может быть ослаблена приемом некоторых лекарств. Иммунодефицит может возникнуть у людей, находящихся на химиотерапии, или принимающих другие препараты для лечения рака. Поражение гельминтами (глистами), протозойными инвазиями (лямблии, хламидии, токсоплазма), бактериальной инфекцией (стафилококк, пневмококк, стрептококк), вирусными инфекциями (грипп, корь, гепатиты, герпес, цитомегаловирус, СПИД и т.д.) приводит к возникновению вторичного (приобретенного) иммунодефицита. Иммунная система также может быть ослаблена курением, алкоголем, плохим питанием и недостатком витаминов и минеральных компонентов.

Синдром приобретенного иммунодефицита-СПИД

Болезнью иммунной системы является СПИД. Возбудителем является ретровирус, получивший название вируса иммунодефицита человека- ВИЧ. На вирусной молекуле РНК с помощью обратной транскриптазы синтезируется ДНК, встраивающаяся в геном. В результате транскрипции провирусной ДНК и сборки вирусных частиц клетка-хозяин гибнет. Это болезнь сопровождается развитием у больных глубокой иммунной недостаточности, проявляющейся в том, что безопасные для здорового человека микроорганизмы приобретают способность вызывать тяжелые инфекционные заболевания. Отличительным свойством ВИЧ является то , что он адсорбируется на поверхности только тех клеток , которые содержат мембранный белок, называемый антигеном CD4. Такой поверхностный антиген в основном содержат Тн-лимфоциты, играющие важнейшую роль в координации работы всей иммунной системы человека. Уничтожение лимфоцитов этого типа и обуславливает иммуносупрессорное действие ВИЧ.

---

Моноклональные антитела

При введении даже одного антигена в организм в ответ возникает большое семейство антител. Связано это с тем, что каждое антитело вырабатывается не на белок или полисахарид, а на их детерминантные группы. В белках детерминантная группа состоит из 6-8 аминокислот, формирующих пространственную структуру данной молекулы. В одной молекуле белка может быть около десятка разных детерминант. В полисахаридах детерминантные группы формируются 3-6 остатками моносахаридов. И даже к одной детерминанте образуется несколько антител, различающихся по свойствам.

Для некоторых целей, в первую очередь экспериментальных, требуются не многокомпонентные смеси антител, а отдельные антитела, направленные лишь к одной детерминанте антигена-моноклональные антитела. Моноклональные антитела получают из гибридом- клеток, образовавшихся в результате слияния антителообразующих клеток ( АОК) и опухолевой клетки. У таких гибридных клеток сочетается способность к синтезу антител от нормальных клеток и к неограниченному и бесконтрольному росту- от опухолевых клеток.

Технически гибридомы получают следующим образом: мышей интенсивно иммунизируют определенным антигеном. Когда в их крови появляются антитела, у них берут селезенку и лимфоузлы и готовят взвесь клеток из этих органов. К ней добавляют клетки плазмоцитомы ( Пл)- опухоли, в которой избирательно перерабатываются иммуноглобулины и весь синтетический аппарат которой переключен на этот синтез. С помощью полиэтиленгликоля клетки сливают в гибридные. При этом могут образовываться гибриды АОК/ АОК, АОК/Пл, Пл/Пл. Из них отбирают только АОК/Пл. После недолгого( несколько дней) культивирования клеток In vitro на специфической ГАТ-среде одиночные АОК, а также гибриды АОК/АОК погибают, так как заканчивается срок их жизни. Клетки Пл/Пл и Пл гибнут, так как не способны жить на Гат-среде. Выживают только гибриды АОК и плазмоцитомы, так как бессмертие они унаследовали от опухоли, а способность выживать на ГАТ-среде- от нормальной клетки.

Глава 3.3. Аутоиммунные заболевания

При аутоиммунных заболеваниях, иммунная система атакует нормальные, здоровые клетки организма. Точные причины аутоиммунных заболеваний на сегодняшний день не известны. Но существуют определенные факторы риска возникновения аутоиммунных заболеваний.

Факторы риска возникновения аутоиммунных заболеваний

---

• 
  Генетика. Генетическая предрасположенность к аутоиммунным нарушениям. Тем не менее, разные члены семьи могут быть повергнуты различным аутоиммунным нарушениям. Например, один человек может иметь диабет, а другой член этой семьи имеет ревматоидный артрит. Медики склоняются к тому, что одной только генетической предрасположенности к появлению аутоиммунного заболевания недостаточно. Безусловно, что в дополнение к генетической предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям, большую степень влияния оказывают другие факторы!
  
• 
  Факторы окружающей среды. Наследственная предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям вместе с факторами окружающей среды (питание, воздух, вода, и т.п.) может привести к аутоиммунному заболеванию.
  
• 
  Пол человека. Примерно три четверти людей с аутоиммунными нарушениями являются женщины.
  
• 
  Половые гормоны. Аутоиммунные нарушения, как правило, возникают у женщин в период детородного возраста. На развитие некоторых аутоиммунных заболеваний влияют крупные гормональные изменения в организме, такие как беременность, роды и менопауза.
  
• 
  Инфекция. Аутоиммунное заболевание может стать результатом длительных хронических инфекций в организме. Иммунная система работает по принципу: свой – чужой. Своих не трогает, чужих уничтожает. В результате гормональных изменений, а также, длительных хронических инфекций (гепатиты, герпес, цитомегаловирус и т.д.), клетки организма изменяются. А иммунная система, эти измененные гормонами или вирусами клетки, воспринимает как чужие и атакует их.
  

Типичные аутоиммунные заболевания

• 
  Диабет 1 типа. В этом типе диабета, иммунная система атакует клетки поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин. Инсулин снижает концентрацию сахара в крови.
  
• 
  Ревматоидный артрит. Этот тип артрита вызывает набухание и деформацию суставов. Увеличение количества лейкоцитов в крови и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) — указывают на инфекционную природу процесса. Полагают, что заболевание развивается в результате инфекции, вызывающей нарушения иммунной системы у наследственно предрасположенных лиц; при этом образуются так называемые иммунные комплексы (из антител, вирусов и проч.), которые откладываются в тканях и приводят к повреждению суставов.
  
• 
  Системная красная волчанка. Является системным аутоиммунным заболеванием, которое поражает ткани организма, в том числе легкие, почки и кожу. Иммунная системы вырабатывает антитела, которые поражают ДНК здоровых клеток, преимущественно поражаются соединительные ткани.
  

---