Файл: Прогрессирующиемышечныедистрофиимиопатические синдромы.pdf

ПРОГРЕССИРУЮЩИЕ
МЫШЕЧНЫЕ
ДИСТРОФИИ
МИОПАТИЧЕСКИЕ
СИНДРОМЫ
АМИОТРОФИЧЕСКИЕ
СИНДРОМЫ

ПРОГРЕССИРУЮЩИЕ
МЫШЕЧНЫЕ
ДИСТРОФИИ (ПМД)

ПРОГРЕССИРУЮЩИЕ МЫШЕЧНЫЕ
ДИСТРОФИИ (ПМД)
ПМД - группа клинически полиморфных генетически детерминированных заболеваний, в основе которых лежат
первичные прогрессирующие дегенеративные изменения в мышечных волокнах.
Общий клинический симптомокомплекс включает
- нарастающую мышечную слабость
-
атрофии.
Локализация - преимущественно в проксимальных отделах конечностей и поясах конечностей.

Х-СЦЕПЛЕННЫЕ ПРОГРЕССИРУЮЩИЕ
МЫШЕЧНЫЕ ДИСТРОФИИ
МИОДИСТРОФИЯ ДЮШЕННА И
МИОДИСТРОФИЯ БЕККЕРА
•
Заболевание описано в 1853 г. Г.Дюшенном,
•
в 1955г. П.Беккером описана форма с более медленным прогрессированием и более легким течением.
•
Частота встречаемости:
Форма Дюшенна – 1 : 5000 мальчиков;
форма Беккера – 1:18000-20000 мальчиков.
•
Тип наследования :
по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу (локус Хр21).
•
Формы Дюшенна и Бекера являются аллельными вариантами поражения локуса 21 на коротком плече Х хромосомы.
•
Миодистрофия Дюшенна и миодистрофия Беккера являются дистрофинопатиями.
•
Заболевание может встречается у пациентов с женским фенотипом при:
– синдроме Тернера (моносомия по Х-хромосоме)
– При инактивации Х-хромосомы с нормальным аллелем.

ДИСТРОФИНОПАТИИ
•
Продуктом гена является белок дистрофин, который экспрессируется преимущественно в скелетных мышцах, кардиомиоцитах и головном мозге (аподистрофин).
❖
дистрофин-ассоциированный комплекс представляет собой наиболее важный элемент мышечного цитоскелета, обеспечивающий взаимодействие структур экстра- и интрацеллюлярного матрикса;
✓
участвует в формировании нейромышечного синапса;
✓
участвует в поддержании целостности мембраны мышечного волокна при его сокращении;
✓
участвует в регуляции уровня кальция в мышце;
❖
дистрофин-ассоциированные комплексы участвуют в процессах нейрональной пластичности в головном мозге;
❖
принимает участие в нормальном функционировании глии.
Молекула дистрофина

МИОДИСТРОФИЯ ДЮШЕНА
КЛИНИКА
•
мышечная слабость и атрофии преимущественно в проксимальных отделах конечностей и поясах конечностей (с псевдогипертрофиями, мышечные контрактуры и сухожильные ретракции)
•
Костно-суставные нарушения
•
Сердечно-сосудистые расстройства
•
Снижение интеллекта
•
Эндокринные нарушения

II – клиническая стадия выражены все симптомы - но сохранена ходьба
Тот же ребенок в 5 лет.
Псевдогипертрофии мышц, лордоз
СТАДИИ БОЛЕЗНИ
III – последняя стадия с потерей ходьбы
Тот же ребенок в 14 лет. Выражены
деформация позвоночника, контрактуры
сгибательного характера, атрофии мышц
I – преклиническая стадия
Ребенок 1,5 года -
Нет признаков болезни

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ
ДЮШЕННА
Первые симптомы проявляются к 3-5 годам жизни, когда возникает мышечная слабость и утомляемость после физических нагрузок.
Дети испытывают значительные сложности при ходьбе, быстро устают, им сложно подниматься по лестнице, при вставании с пола они применяют миопатические приемы Говерса (вставание "лесенкой», «взбирание по самому себе»).
Отчетливое прогрессирование симптомов особенно заметно к 7-8 годам: меняется походка по типу утиной, из-за мышечной слабости ограничивается самостоятельное передвижение больных. В большинстве случаев двигательная активность полностью ограничивается к 14-15 годам.
Рано развивается псевдогипертрофия мышц голени. Симптом «икры гнома»

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ
ДЮШЕННА
При вовлечении мышц плечевого пояса формируются «крыловидные лопатки», продольных мышц спины – гиперлордоз,
мышц передней брюшной стенки – лягушачий живот,
Косых мышц живота – осиная талия.

МИОПАТИЧЕСКИЕ ПРИЕМЫ ГОВЕРСА

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ
ДЮШЕННА
КОСТНО-СУСТАВНЫЕ НАРУШЕНИЯ
ХАРАКТЕРИЗУЮТСЯ:
• сколиозом,
• гиперлордозом,
• деформациями грудной клетки (килевидная, воронковидная),
• деформацией стоп по типу «стопы Фридрейха».
• На рентгенограмме костей выявляются:
– признаки атрофии диафизов длинных трубчатых костей,
– истончение кортикального слоя,
– сужение костно-суставного канала,
– диффузный остеопороз.

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ
ДЮШЕННА
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ РАССТРОЙСТВА :
• нарушения ритма,
• дисфункции миокарда желудочков,
• соответствующие изменение на ЭКГ,
• кардиомиопатия - одна из причин неблагоприятного исхода заболевания (к
20 годам выявляется у 95% больных ).

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ
ДЮШЕННА
После потери пациентами возможности самостоятельно передвигаться, у них формируются новые контрактуры - коленные, тазобедренные, локтевые, межфаланговые; искривление позвоночника. S-образный сколиоз иногда требует хирургической коррекции.
Прогрессирующая сердечная и дыхательная недостаточность становятся причиной гибели пациентов в возрасте 15–25 лет.

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ
МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ БЕККЕРА
Начало в 10-15 лет, но может развиваться и после 15-20 лет.
Протекает гораздо мягче формы Дюшенна.
Больные с этой формой миодистрофии доживают до зрелого возраста.
Могут быть эндокринные нарушения – гинекомастия, снижение либидо, импотенция.
Нарушения интеллекта для формы Беккера нехарактерны.
Ретракции сухожилий и контрактуры менее выражены, чем при миодистрофии Дюшенна.
Кардиомиопатия может отсутствовать, однако у некоторых больных нарушения деятельности сердца выступают на первый план и часто являются манифестным симптомом болезни, а кардиомиопатия становится причиной неблагоприятного исхода заболевания.

ОСНОВНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
ДИСТРОФИНОПАТИЙ ДЮШЕННА/БЕККЕРА:
• кардиомиопатия,
• дыхательные осложнения,
• ортопедические осложнения,
• нарушения структуры костной ткани.

ДИАГНОЗ СТАВИТСЯ НА ОСНОВАНИИ
•
особенностей клинических проявлений,
•
данных биохимических исследований (в крови повышение в 50-100 раз активности КФК, ЛДГ),
•
дегенерации мышц по данным биопсии,
•
электромиографии
•
молекулярно-генетического анализа.
Беспорядочное расположение разнокалиберных мышечных волокон — атрофированных (1), нормального диаметра (2), единичных гипертрофированных (3); дистрофические изменения в части мышечных волокон
(4); разрастание соединительной ткани в эндомизии (5).
-снижение средней длительности потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) на 41,2 ± 5,2 % от нормы,
-Снижение амплитуды (358,3 ± 17,7 мкВ (при норме
600 мкВ)),
-фазность потенциалов — 79,30 ± 5,98 % (норма до 5 %),
-спонтанная активность в виде потенциалов фибрилляции — 12,70 ± 0,07, положительных острых волн — 5,00 ± 0,03

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ
ЭМЕРИ-ДРЕЙФУСА
• Заболевание описано Дрейфусом в 1961 г.
• Наследование :
• по рецессивному, сцепленному с Х- хромосомой типу (локус Хq28),
– Продукт гена - белок эмерин, который экспрессируется преимущественно в скелетных, гладких мышцах и кардиомиоцитах
(организация клеточного цитоскелета и везикулярного транспорта).
• реже по аутосомно-доминантному типу с локализацией дефекта на 1 хромосоме
(1q21.2-21.3) –ген LMNA, .
– Продукт гена – 2 белка ядерной ламины А и С
(промежуточные филаменты). Ламина
(фиброзный слой внутренней ядерной мембраны) служит каркасом для ядерной оболочки в целом и изменения в ламинах A/C приводят к нарушению ее функции.

ПМД ЭМЕРИ-ДРЕЙФУСА
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
•
Начало в 5-7 лет
•
Медленное прогрессирование
•
Атрофии и мышечная слабость преобладают в проксимальных отделах нижних конечностей и тазового пояса
•
Самыми ранними и типичными симптомами являются нарастающие сгибательные контрактуры в локтевых суставах и разгибателях кистей, ретракции ахилловых сухожилий.
Пациент 18 лет
Как правило, в 12-летнем возрасте эти контрактуры уже выражены.
Затем возникают слабость и атрофия двуглавых и
трехглавых мышц плеча,
позже - дельтовидных и других мышц плечевого пояса.
В
некоторых случаях в
качестве первого симптома отмечают ходьбу на пальцах и наружных краях стоп, которая возникает приблизительно в 5- летнем возрасте.
Пациентка 12 лет

ПМД ЭМЕРИ-ДРЕЙФУСА
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Формирующиеся симптомы:
➢ утиная походка
➢ крыловидные лопатки
➢ гиперлодоз
➢ миопатические приемы Говерса
Кардиальная патология:
• нарушения сердечной проводимости
• дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия.
Кардиомиопатия может осложняться развитием паралича предсердий вследствие фиброза пейсмекеров синусового узла.

ЛИЦЕ-ЛОПАТОЧНО-ПЛЕЧЕВАЯ
МИОДИСТРОФИЯ ЛАНДУЗИ — ДЕЖЕРИНА
Заболевание описано Ландузи и Дежериным в 1884 г.
Частота встречаемости 3-4 на 100.000 населения
Наследование :
• Для 1А типа (в 95%) по аутосомно-доминантному типу
(локус 4q35) с разной степенью пенетрантности, 1/3 случаев – мутация de novo.
Делеция локализуется в субтеломерной области длинного плеча 4 хромосомы, где находятся от 11 до 150 повторов фрагментов ДНК, длиной около 3,3 тысяч п.н. каждый (D4Z4).
Если количество повторов становится менее 11 – возникает клиника заболевания.
• Для1В типа ген картирован в области 10q26, но не локализован.
Дебют заболевания в возрасте 10-20 лет
Медленное прогрессирование

• Гипомимия лица,
• «полированный» лоб,
• слабость круговых мышц глаз (лагофтальм, симптом ресниц)
• слабость круговой мышцы рта (трудно надувать шарики, свистеть или пить через соломинку, «Улыбка
Джаконды», «поперечная улыбка», «губы тапира»)
• трудности с поднятием и удержанием рук над головой.
ЛИЦЕ-ЛОПАТОЧНО-ПЛЕЧЕВАЯ
МИОДИСТРОФИЯ ЛАНДУЗИ — ДЕЖЕРИНА
(ЛЛПМД)
клинические симптомы
тапир

• «Крыловидные» лопатки,
• Широкий межлопаточный промежуток,
• сколиоз,
• уплощение грудной клетки,
• террасная форма плеч.
ЛИЦЕ-ЛОПАТОЧНО-ПЛЕЧЕВАЯ
МИОДИСТРОФИЯ ЛАНДУЗИ — ДЕЖЕРИНА
(ЛЛПМД)
клинические симптомы

• Характерная клиническая особенность - асимметричность атрофии.
• Псевдогипертрофия икроножных и дельтовидных мышц
•
Умеренная выраженность контрактур и ретракций
• Кардиомиопатия в редких случаях
• Часто отмечаются аномалии сосудов сетчатки - (телеангиэктазии с отеком и отслойкой сетчатки) *
• Часто наблюдается снижение слуха *
ЛИЦЕ-ЛОПАТОЧНО-ПЛЕЧЕВАЯ
МИОДИСТРОФИЯ ЛАНДУЗИ — ДЕЖЕРИНА
(ЛЛПМД)
клинические симптомы
* Снижение слуха и аномалии сосудов сетчатки встречаются довольно часто при данном заболевании, но не являются патогномоничными и неинформативны, если не сопровождаются мышечной слабостью.

ДИАГНОСТИКА ЛЛПМД
• Повышение уровня КФК (в 5 раз)
• Данные ЭНМГ (мышечный тип поражения)
• Дегенерация мышц по данным биопсии
• ДНК диагностика при ЛЛПМД 1А типа достоверна в 98
%
Размер делеции влияет на тяжесть клинического проявления и на прогноз.
20% больных прикованы к коляскам, у 1\3 – имеют отдельные признаки болезни, не оказывающие влияния на их образ жизни, остальные – между этими двумя полюсами.
У мужчин прогрессирование выражено более быстро и к 30 годам клиника заболевания формируется практически в 100% случаев, в то время как у женщин – в 60-70%.

КОНЕЧНОСТНО-ПОЯСНЫЕ МИОДИСТРОФИИ
15 лет
Конечностно-поясные миодистрофии - генетически гетерогенная группа ПМД, характеризующиеся преимущественно мышечной атрофией и слабостью в проксимальных отделах конечностей и поясах конечностей. Аутосомно- доминантные – I типа, аутосомно-рецессивные – II типа.
Связаны с поражением саркогликанов; ядерных ламин; белков, входящих в дистрофин – ассоциированный комплекс, и с клеточными протеазами.
Одна из форм конечностно-поясных миодистрофий - прогрессирующая
мышечная дистрофия Эрба-Рота (IIа тип).
Аутосомно-рецессивный тип наследования.
ген capn3(15q15.1-21.1) - (дефект мышечной нейтральной протеазы, активируемой кальцием, - кальпаина-3)

Прогрессирующая мышечная дистрофия Эрба-
Рота
• Начало 14-16 лет, реже в 5-10 лет
• Атрофии и мышечная слабость преобладают в проксимальных отделах нижних конечностей и тазового пояса (иногда одновременно вовлекаются проксимальные отделы и пояса верхних конечностей. Позже присоединяется поражение мышц спины и дистальных отделов конечностей)
• Псевдогипертрофии, контрактуры суставов и ретракции сухожилий практически не выражены
• Кардиальная патология (очень редко)

ЛЕЧЕНИЕ ПРОГРЕССИРУЮЩИХ МЫШЕЧНЫХ
ДИСТРОФИЙ
Медикаментозная терапия
– Препараты, улучшающие тканевой метаболизм (АТФ, коэнзимQ, рибоксин, актовегин, кортексин).
– Аминокислотные комплексы (церебролизин, глицин, метионин, глутаминовая, фолиевая кислоты).
Физиотерапия (обертывания и электрофорез с ферментными препаратами)
Лечебная физкультура
Ортопедическая коррекция
Для профилактики остеопороза показано назначение препаратов, содержащих витамин D3 и кальций.
Наблюдение и лечение у кардиолога
➢ Стероиды: преднизолон и дефлазакорт. Начинают их прием еще в возрасте 4-6 лет, когда проявляются признаки болезни, но существенного ухудшения состояния нет. Стероиды помогают отсрочить развитие тяжелых симптомов, но в долгосрочной перспективе они неэффективны.
➢
В 2016 году FDA (США) одобрило лекарство Exondys51 (этиплирсен), которое может быть конкурентом стероидам. По данным проведенных исследований, вещество способно укрепить мышечную ткань, увеличивает уровень дистрофина в скелетных мышцах – мнение об эфективности не однозначное.
➢ Европейский Комитет по лекарственным препаратам для человека (CHMP) в 2014 году зарегистрировал
Трансларна (аталурен). В отличие от других лекарств, которые только укрепляют мышцы, аталурен способен восстанавливать нарушенный синтез белков. (Возможно перспективно)
➢ В настоящее время продолжаются исследования механизмов геномного редактирования с помощью
CRISPR/Cas9.