Файл: Тиганов А.С. - Руководство по психиатрии (2 тома)Том 1.pdf

вых этапах изучения этиологии и патогенеза шизофрении эти направления

были относительно изолированными. Более того, в трактовке природы пси-

хических нарушений одни подходы (психодинамические и т.п.) противопо-

ставлялись другим (генетическим, анатомо-физиологическим). Развитие

этих подходов основывалось на различных концепциях о сущности психи-

ческого заболевания, в частности шизофрении (раннего слабоумия). Школа

 рассматривала шизофрению как следствие психической травмы

в раннем детском возрасте либо воздействия иных микросоциальных и

психогенных факторов. Школа

 пыталась объяснить механизмы

развития шизофренических психозов нарушениями биологических процес-

сов в различных органах и системах организма (мозг, печень, кишечник,

железы внутренней секреции и др.). Сложившееся противопоставление пси-

хического и соматического не определило их примата в развитии шизофре-

нии. Первичность и вторичность, а также соотношение психических и

биологических факторов в патогенезе этого заболевания продолжают зани-

мать исследователей до настоящего времени.

На современном этапе развития психиатрии также могут быть выделены

две основные группы теорий этиологии и патогенеза шизофрении —  т е о -

р и и  п с и х о г е н е з а и  б и о л о г и ч е с к и е  т е о р и и . Последние пред-

ставлены генетической гипотезой, биохимическими (точнее, нейрохимичес-

кими) концепциями, дизонтогенетической теорией (теорией нарушения раз-

вития мозга) и иммунологическими концепциями, которые обычно объеди-

няют с

 гипотезами. Однако все перечисленные

теории не являются абсолютно самостоятельными, а многие из них допус-

кают трактовку с позиций иных теоретических представлений и знаний о

функции мозга и человеческого организма в целом.

Т е о р и и  п с и х о г е н е з а шизофрении сегодня все же еще имеют

сторонников, продолжающих изучать роль различных психогенных и соци-

альных факторов в возникновении и течении шизофрении. Результатом

развития этого направления стало создание ряда моделей этиологии шизо-

френии. Одной из них является

 психодинамическая модель,

 постулирующая

в качестве причинного фактора глубокое нарушение интерперсональных

взаимоотношений [Sullivan

 1953]. Разновидностью этой модели можно

считать представления, вытекающие из положений фрейдистской школы о

подсознательной реакции на интерпсихический конфликт, возникающий в

раннем детстве [London N., 1973]. Вторая модель психогенного развития

шизофрении —

 феноменологически-экзистенциальная,

 предполагающая изме-

нение "существования" больного, его внутреннего мира. Сама болезнь в

соответствии с этими представлениями есть не что иное, как "особая" форма

существования личности.

Все теории психогенеза шизофрении преимущественно интерпретатив-

ны и недостаточно обоснованы научными наблюдениями. Многочисленные

попытки представителей соответствующих направлений использовать аде-

кватные теориям психогенеза терапевтические вмешательства (психотерапия

и др.) оказались малоэффективными.

Однако проблема психогенеза не исчерпывается упомянутыми концеп-

циями. Последние данные о механизмах реализации влияния стрессовых

(в том числе психического стресса) факторов среды, вовлекающих нейро-

 и нейропептидные системы мозга, открывают новые на-

правления в изучении физиологических основ взаимодействия внешних и

внутренних факторов при шизофрении, которые должны определить место

511

психогенных факторов в комплексе многообразных воздействий окружаю-

щей среды и их роль в патогенезе заболевания.

Теории психогенеза на протяжении изучения шизофренических психо-

зов не претерпели существенных изменений. В отличие от них биологичес-

кие концепции в процессе своего развития преломлялись в новых вариантах

в соответствии с уровнем не только психиатрических знаний, но и с дости-

жениями смежных и особенно фундаментальных наук. На первый план

выдвигались то аутоинтоксикационные теории, первоначальные варианты

которых сейчас представляют только исторический интерес, то инфекцион-

ные или вирусные, то наследственные и др. концепции.

Среди  б и о л о г и ч е с к и х  т е о р и й шизофрении в настоящее время

наиболее широкое распространение получили нейротрансмиттерные, осо-

бенно дофаминовая, и дизонтогенетическая гипотезы (последняя связана с

предположениями о нарушении развития мозга на ранних этапах его раз-

вития).

Дофаминовая теория.

 Эта теория со времени своего появления претер-

пела некоторые изменения, и сейчас было бы правильнее обозначать ее как

 теорию, поскольку были установлены сопряженные

изменения различных нейрохимических систем мозга и соответствующих

Дофаминовая гипотеза шизофрении была сформулирована в середине

60-х годов. Ее возникновение тесно связано с изучением механизма дейст-

вия нейролептиков. Большинство исследователей, затрудняясь назвать авто-

ров и год появления гипотезы, начинают ее изложение со ссылки на фар-

макологические работы A.Carlsson и

 (1963), в которых в процессе

изучения действия хлорпромазина и галоперидола было установлено, что

поведенческие эффекты этих препаратов связаны с усилением обмена до-

фамина. В 1967 г. J.M.Van

 обратил особое внимание на блокаду

дофаминовых рецепторов в действии нейролептиков. Что касается собствен-

но дофаминовой гипотезы, то, как указывают S.H.Snyder (1976) и T.J.Crow

и

 (1978), впервые к возможной роли

 механизмов

в развитии этого заболевания привлекли внимание A.Randrup и

(1972). Эти исследователи еще в начале 60-х годов предположили сущест-

вование связи между особенностями обмена дофамина на мозговом уровне

и патологией поведения, а в 1972 г. опубликовали статью "Доказательства

существования связи между шизофренией и дофаминергической гиперак-

тивностью мозга".

Дофаминовая гипотеза родилась на основе двух групп психофармако-

логических данных: 1) клинически эффективные нейролептики разных хи-

мических групп (фенотиазины,

 тиоксантены и др.) обладают

общей способностью блокировать постсинаптические дофаминовые D2-pe-

 и имеется корреляция между их клинической эффективностью и

выраженностью антагонистического действия по отношению к

рам; 2) агонисты дофамина типа амфетамина могут вызывать психозы,

имеющие сходство с параноидной шизофренией. В соответствии с дофами-

новой гипотезой предполагается, что при этом заболевании имеет место

повышение активности дофаминовой системы мозга с увеличением выделе-

ния дофамина, усилением дофаминовой нейротрансмиссии и гиперчувстви-

тельностью дофаминовых рецепторов, т.е. предполагается, что дофаминовые

нейроны находятся в гиперактивном состоянии.

 (1980) на ос-

нове дофаминовой гипотезы большее место отводит пресинаптическим до-

фаминовым ауторецепторам, которые регулируют синтез, выделение дофа-

512

мина и соответственно активность дофаминергических нейронов. Он счи-

тает, что дофаминергическая гиперактивность может быть следствием сни-

жения их функции или числа.

Существует предположение, что поражение одних дофаминергических

терминалей может привести к компенсаторному усилению функции других

дофаминергических структур [Pycock C.Y. et

 1980]. В соответствии с этим

 и R.Roth (1983) высказали мнение, что негативные симптомы

шизофрении могут быть связаны со снижением активности мезокортикаль-

ной части дофаминергической системы, а позитивные — с гиперактивнос-

тью подкорковых дофаминергических структур. Более широко вопросы кли-

нической гетерогенности шизофрении ставит

 (1980). Он выделяет

два клинико-биохимических типа шизофрении: шизофрению типа I с пре-

обладанием позитивных расстройств, связывая ее с гиперактивностью пост-

синаптических рецепторов дофаминергической системы и считая, что это

определяет эффективность дофаминблокирующих нейролептиков при этом

типе, и шизофрению типа

 с преобладанием негативных расстройств,

которую он связывает с гибелью дофаминергических нейронов, особенно в

префронтальной коре и отчасти с повышенной чувствительностью серото-

ниновых рецепторов. Другие иследователи склонны полагать, что во втором

случае речь идет о снижении функции дофаминергических структур

 F. et al., 1978; Segal D., Janovsky D., 1978].

Ключевым в дофаминовой гипотезе шизофрении является вопрос о

состоянии рецепторов дофаминергических нейронов. Первые попытки оце-

нить состояние рецепторов в посмертно взятой мозговой ткани появились

в конце 70-х годов с внедрением методов радиолигандного связывания

(в качестве лигандов использовались

 и

др.), а затем и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), позволяю-

щей визуализировать связывание рецептора с лигандом. Несмотря на

достаточно противоречивые результаты, все же в части исследований были

получены данные, свидетельствующие о повышении плотности (числа) до-

фаминовых рецепторов при шизофрении [Snyder S., 1976; Lee Т.,

 P.,

1977, 1978, 1980; Owen F. et al., 1978; Mackey A. et al., 1982; Seeman P. et

al., 1984]. Это особенно четко было показано у нелеченных нейролептиками

больных. В случаях лечения эти препараты остаются в ткани мозга и зани-

мают часть рецепторов, что приводит к искажению результатов терапии.

Кроме того, было отмечено, что разные результаты могут зависеть от вы-

бранной для исследования структуры мозга и посмертных изменений в

мозговой ткани. По данным ПЭТ, повышение плотности рецепторов было

показано D.F.Wong и соавт. (1986), J.Crowley и соавт. (1988), L.E.Tune и

соавт. (1992).

В последних исследованиях, выполненных с помощью ПЭТ, были под-

тверждены не только зависимость терапевтического действия нейролептиков

от связывания дофаминовых

 но и пороги их эффектов: для

антипсихотического действия должно быть занято 70 %

 а

экстрапирамидные симптомы появляются при связывании 80 % этих рецеп-

торов; столь высокие показатели связывания рецепторов могут наблюдаться

при низком содержании препарата в плазме [Nyberg S. et al., 1995]. Оказа-

лось также, что в отличие от галоперидола хлорпромазин связывает не

только

 но и

 [Seeman P., 1995].

До сих пор речь шла в основном о дофаминовых

 Однако

ситуация с дофаминовой гипотезой шизофрении оказалась значительно

более сложной после появления последней генерации атипичных нейролеп-

513

тиков, к которым относятся клозапин (лепонекс), рисперидон, сулышрид,

оланзапин, сероквель и др. Как известно, их отличает очень высокая анти-

психотическая активность при мало

 побочных эффектах, в част-

ности экстрапирамидных. Оказалось, что эти нейролептики связывают не

только дофаминовые D2-, D3-,

 но и серотониновые (5-НТ2),

адренергические

 и даже холинергические и гистаминовые рецепторы

[Gerlach J., Peacock L., 1995]. Наиболее отчетливым мультирецепторным

действием обладают клозапин, оланзепин и сероквель (последний не дей-

ствует только на холинергические рецепторы).

Значительно большие трудности представляет изучение соединений,

отражающих обмен дофамина в биологических жидкостях больных, по-

скольку разноречивость полученных результатов может быть обусловлена

как гетерогенностью самой шизофрении, так и влиянием многочисленных

факторов, действующих в организме больного.

Современный вариант дофаминовой гипотезы шизофрении отражает

формирование представлений о возможности дисфункции дофаминергичес-

кой системы и различиях в функциональном состоянии отдельных ее струк-

тур. Многие наблюдения свидетельствуют о сочетании снижения функции

мезокортикального отдела дофаминергической системы с гиперфункцией ее

мезолимбической части [Davis К.,

 На ультраструктурном уровне по-

казаны также разнонаправленность изменений синаптических образований

в пределах одной структуры и наличие как дистрофических, так и компен-

саторных изменений [Уранова Н.А., 1995].

Приведенные данные о взаимодействии антипсихотических средств с

различными рецепторами нейрохимических систем мозга показывают, что

дофаминовая гипотеза шизофрении не может рассматриваться изолирован-

но и правильны предположения о существовании общей нейротрансмиттер-

ной теории, в рамках которой возможны тесная связь и сопряженность

изменений в отдельных системах, которые еще предстоит изучить. Тем не

менее в настоящее время в этой области имеются гипотезы, которые обо-

значены как серотонинергическая,

 и другие.

Прообразом нейротрансмиттерных гипотез были так называемые

 ауто-

 теории.

 Развитие аутоинтоксикационных теорий было

связано с обнаружением в организме больных шизофренией разнообразных

(белковых, низкомолекулярных) физиологически активных (токсических)

субстанций, дающих нейротропные эффекты [Вартанян М.Е., 1970; Поли-

щук

 1976; Bergen J. et

 1960;

 A., Van Winkle E., 1962; Heath

R., Leach В., 1962; Heath R.G. et al., 1965;

 Ch. et al., 1971, и др.].

В течение последующих 20—30 лет в различных лабораториях мира были

выделены из крови, мочи и цереброспинальной жидкости больных шизо-

френией разные по функциональной активности "токсические" соединения.

В одних случаях они подавляли жизнедеятельность биологических объектов,

использованных в качестве тест-систем; в других эти соединения более

специфично изменяли нейрональную активность изолированных клеток

мозговой ткани in vivo и в культуре in vitro; в-третьих они нарушали

интегративные формы поведения различных животных и человека [Heath R.

et al., 1959, 1962]. Само присутствие токсических факторов в биологических

жидкостях больных шизофренией не вызывает сомнений. Однако остается

неясным, насколько эти аномальные субстанции причастны к специфичес-

ким механизмам патогенеза болезни. Являются ли они первичными элемен-

тами биологических нарушений при шизофрении или этот "токсикоз" воз-

никает вследствие нарушения центральных механизмов регуляции метабо-

514

лизма (т.е. они вторичны по отношению к основному звену в патогенезе

болезни)? Ответа на эти вопросы пока нет. В последнее время показано

накопление в семьях больных шизофренией родственников с токсическими

факторами в биологических жидкостях организма. Более того, распределе-

ние родственников, имеющих в биологических жидкостях токсические суб-

станции, подтверждает существенную роль в их возникновении наследст-

венных факторов, предрасполагающих к развитию шизофрении. Некоторые

из обнаруженных аномальных метаболитов стали в дальнейшем использо-

ваться как биологические маркеры при генетических исследованиях.

Существующей в настоящее время дофаминовой теории предшествова-

ли биохимические теории, называвшиеся катехоламиновыми [Hoffer A.,

Osmond H.,

 J., 1954; Bourdillon R., Ridges A., 1967; Mandell A.,

Mandell M,

 и др.]. Серотониновая теория входила в группу теорий

индоламиновых [Wolley D., Shaw E., 1954;

 H. et

 1959;

M. et al., 1960;

 H., Brune G., 1962; Huszak I.,

 I., 1962, и др.].

К этим теориям примыкают концепции, согласно которым развитие шизо-

френии связывается с нарушением функций энзиматических систем, участ-

вующих в обмене биогенных аминов. Наибольшее внимание привлекают

такие ферменты, как МАО, катехоламинтрансфераза

гидроксилаза и др. Однако многочисленные попытки установить те или

иные отклонения в их содержании или изменения их активности в биоло-

гических жидкостях организма при шизофрении привели к противоречивым

результатам.

Современные теории в отличие от предшествующих аутоинтоксикаци-

онных гипотез отражают изменения прежде всего на уровне мозга, т.е.

являются

Согласно

 серотониновой теории,

 развитие шизофрении обусловлено не-

достаточностью серотонинергической нейротрансмиссии

 J.H.,

Wooley D.W., Show E., 1954]. Эта гипотеза родилась на основе наблюдений

за психотомиметическим действием диэтиламида лизергиновой кислоты

(ЛСД), который является блокатором серотониновых рецепторов. С серото-

ниновой гипотезой сходна и

 гипотеза,

 выдвинутая

 Stein

и C.Wise в 1971 г. Они предположили, что в основе шизофрении лежит

дегенерация норадренергических нейронов. На появление этой гипотезы в

определенной мере повлияли наблюдения за эффектами 6-оксидофамина,

который как нейротоксин избирательно поражает норадренергические ней-

роны. Авторы гипотезы считают, что дефицит норадренергической нейро-

трансмиссии может объяснить не только возникновение симптомов острой

шизофрении, но и развитие дефектных состояний и негативных проявлений

болезни (потерю энергетического потенциала, ангедонию и др.). Пока до-

казательств первичной норадренергической дисфункции при шизофрении

не существует. Можно лишь принять во внимание данные о том, что один

из наиболее сильных антипсихотических препаратов — клозапин — стимули-

рует норадренергическую активность [Crow Т., 1981].

В последнее время усилился интерес также к

 сис-

теме мозга. Предполагают, что при шизофрении развивается дисфункция

этой системы [Reynolds

 A.Y., 1992; Waziri R., 1996; Liederman E.

et al., 1996]. Этот интерес обусловлен прежде всего психотомиметическими

эффектами

 действие которого связано с влиянием на

NMDA-рецепторы. Этому соответствуют наблюдения

 (1996) и

E.Liederman и соавт. (1996), позволившие сделать вывод, что глицин в

высоких дозах может вызывать улучшение в состоянии больных шизофре-

515

33*