Файл: Тиганов А.С. - Руководство по психиатрии (2 тома)Том 1.pdf

нией (особенно в отношении негативных симптомов и в случаях терапев-

тически резистентного заболевания). Суть в том, что глицин, будучи коаго-

нистом глютаматергической нейротрансмиссии, потенцирует NMDA-рецеп-

торную передачу и одновременно тормозит дофаминергическую нейротранс-

В литературе существуют предположения о связи шизофрении с гипо-

активностью

 ГАМКергической системы

 мозга. Однако J.Garbutt и D.Van

 (1983), проанализировав соответствующие материалы, отметили,

что, несмотря на способность ГАМК тормозить функцию дофаминергичес-

ких нейронов, пока нет ни биохимических, ни фармакологических доказа-

тельств в отношении роли ГАМК в патогенезе этого заболевания. В работах

нашло отражение также стремление связать дофаминовую гипотезу шизо-

френии с представлениями о патогенетической роли при этом заболевании

н е й р о п е п т и д о в , в частности эндорфинов. Существуют предположения

о роли в генезе шизофрении как избытка опиоидных пептидов [Bloom F.E.

et

 1976], так и недостатка их

 Y.E., Marks N., 1976].

и соавт.

 обратили внимание на наличие ряда веществ нейропептидной

природы в дофаминергических нейронах. Исследуя черную субстанцию в

посмертно взятом мозге в случаях шизофрении, они выявили в ней повы-

шенное содержание проэнкефалинового пептида. Авторы сделали вывод, что

увеличение синтеза пептидов может обусловливать дофаминергическую ги-

 Аналогичная ситуация сложилась с простагландиновой ги-

потезой шизофрении [Faldberg W., 1976], которая постулирует патогенети-

ческую роль избыточного синтеза простагландинов при шизофрении. В то

же время D.Horrobin (1977, 1979) предполагает, что при этом заболевании

имеется простагландиновая недостаточность.

Следует рассмотреть и одну из современных аутоинтоксикационных

теорий — гипотезу свободных радикалов [Cadet

 1987]. В основе

ее лежит представление о гиперпродукции дофамина в некоторых структурах

мозга с усилением дофаминового обмена, приводящим к образованию вы-

сокотоксичных свободных радикалов, способных вызвать повреждение ней-

ронов, хотя известно, что свободные радикалы возникают в процессе обмена

и многих других веществ, прежде всего липидов (перекисное окисление

липидов) [Reddy R.D., Yao J.K., 1995].

Иммунологические гипотезы

 шизофрении основываются на представле-

ниях об аутоиммунных процессах, т.е. на способности организма вырабаты-

вать антитела к антигенам собственных тканей (в частности, к тканям мозга,

который является одним из забарьерных органов).

Первоначально механизм развития болезни связывался с выработкой в

организме больных антител против мозговых антигенов (противомозговых

антител), доказательства существования которых в крови и спинномозговой

жидкости при шизофрении были получены многими авторами [Семенов

С.Ф. и др., 1961, 1973; Коляскина

 1972, 1979;

 1937,

1939; Fessel

 1961; Heath R. et al., 1967]. В дальнейшем

 мере развития

представлений о механизмах аутоиммунных реакций внимание исследова-

телей было сосредоточено на изучении особенностей клеточного иммуни-

тета. Было установлено, что при шизофрении существуют два генетически

детерминированных нарушения — наличие антитимоцитарных антител и

снижение функции Т-лимфоцитов

 Эти нарушения могут рас-

сматриваться как факторы риска развития этого заболевания [Коляскина

и др., 1997]. Изменение иммунологического гомеостаза, обусловленное сни-

жением регулирующей функции системы Т-лимфоцитов супрессоров, при-

516

водит к активации гуморального иммунитета, результатом которого является

образование антител к различным компонентам нервной ткани (мозгоспе-

цифическим белкам, рецепторам, нейротрансмиттерам и др.) и гаптенам (в

том числе к лекарственным веществам). Полученные на этом пути резуль-

таты позволяют надеяться на его плодотворность в понимании роли имму-

нологических нарушений для патогенеза болезни. Но в целом в настоящее

время отмечается тенденция говорить не об иммунологической гипотезе

шизофрении, а об иммунологическом компоненте патогенеза этого заболе-

вания. Более подробно эти представления, а также связь иммунологических

гипотез с инфекционными и вирусными теориями и последние данные в

этой области представлены в разделе "Иммунология в психиатрии" (часть

I, глава 5).

Теория нарушения развития мозга

 Эта теория,

обозначаемая в англоязычной литературе емким понятием

 theory", занимает все более и более заметное место в современных

представлениях об этиологии и патогенезе шизофрении. Хотя идея о нару-

шении развития мозга при шизофрении и не нова, тем не менее соответст-

вующие представления получили особое развитие в последние два десяти-

летия на основе данных КТ о существовании структурной патологии мозга

на макроскопическом уровне, с одной стороны, и достижений в области

компьютеризированной морфометрии субклеточных структур, позволяющих

изучать межклеточные связи и их перестройки, с другой.

Сущность этой теории сводится к тому, что определяющая возникно-

вение шизофрении патология может возникать под влиянием генетических,

токсических, вирусных и других факторов в пренатальном периоде. Проис-

ходящие при этом структурные изменения, будучи компенсированными в

силу высокой пластичности развивающегося мозга, могут предшествовать

манифестации болезни, не прогрессируя. Особенность такой гипотезы диз-

онтогенеза состоит в том, что мозговая патология выражается не в грубых

морфологических дефектах и аномалиях развития, а может выступать лишь

как незрелость клеточных систем или искажение их развития в виде пос-

ледствий нарушения пролиферации и миграции клеток, изменения их ори-

ентации, а также нарушения связи между отдельными клеточными популя-

циями, в том числе на уровне синаптических образований и рецепторов,

т.е. межклеточных контактов. Эти нарушения, согласно рассматриваемой

теории, могут приводить к образованию "ошибочных связей" в нервной

системе.

Важным в теории дизонтогенеза является предположение, что отклоне-

ния в развитии мозговых структур на клеточном и субклеточном уровне

лежат в основе риска по шизофрении, а развитие клинической симптома-

тики, т.е. манифестация болезни, происходит под влиянием стрессовых

факторов, вызывающих декомпенсацию функции соответствующих "несо-

вершенных структур".

Изложенные общие положения теории дизонтогенеза в работах отдель-

ных исследователей преломляются по-разному. Так, G.W.Roberts и соавт.

(1986, 1987, 1988) полагают, что повреждение мозга (токсическое, инфекци-

онное и др.) может наблюдаться в период внутриутробного развития, в

течение

 триместров беременности, т.е. на

 месяце, когда идет

формирование лимбической системы.

 и D.R.Weinberger (1989)

рассматривают патологию мозга при шизофрении как "врожденную сла-

бость" соответствующих структур, а не как патологию, присущую собствен-

но шизофрении. R.M.Murray и S.W.Lewis (1987), исходя из того, что созре-

517

 мозга характеризуется не только пролиферацией и миграцией клеточ-

ных элементов, но и их гибелью и элиминацией, считают, что при шизо-

френии может происходить излишнее разрушение нервных клеток, обуслов-

ливающее незрелость клеточных систем. Эти авторы солидаризируются с

D.R.Weinberger (1986), который полагает, что раннее поражение мозга при

шизофрении может быть длительное время латентным до того времени,

когда мозг созреет и будет активно функционировать, а при соответствую-

щем функциональном напряжении выявляется его дефектность. A.J.Conrad

и A.B.Scheibel в 1987 г. выдвинули свой вариант концепции нарушения

развития мозга при шизофрении, назвав его "эмбриологической гипотезой".

Согласно их представлениям, вследствие вирусного или иного заболевания

матери во время беременности происходит нарушение миграции нейронов

с последующим изменением цитоархитектоники и соответственно взаимо-

действия клеточных элементов.

Теория нарушения развития мозга имеет варианты, которые выходят за

пределы эмбрионального или раннего постнатального периода жизни. В связи

с этим некоторые исследователи обращают внимание на критические пе-

риоды жизни, в частности на пубертатный, который считается последним в

формировании мозговых структур в отношении стабилизации межнейро-

нальных связей. Согласно существующим представлениям, крайне высокая

плотность синапсов в раннем детстве (после рождения) позволяет обеспе-

чивать очень высокую пластичность нервной системы ребенка, но за счет

сниженной эффективности и недостаточной рациональности работы кле-

точных систем

 P.R., 1984]. По мере взросления связи между

клетками становятся более специфичными и информационная способность

мозга возрастает вследствие некоторого снижения его пластичности. Имен-

но в подростковом периоде происходит генетически запрограммированная

элиминация синапсов, и ошибка в этом процессе может вести к избыточной

или недостаточной их элиминации или к становлению ошибочных связей.

I.Feinber (1983), развивая представления об искажении формирования меж-

клеточных связей при шизофрении, высказывает мнение, что любое нару-

шение процесса элиминации синапсов должно выражаться в нарушении

мышления. Его взгляды согласуются с положениями, выдвинутыми

 (1989), который обращает внимание на то, что при шизофрении

часто наблюдается затянутый пубертатный период, приводящий к чрезмер-

ному снижению синаптической плотности, задержке развития мозговых

структур и несовершенству межклеточных связей.

В настоящее время все большее распространение получает точка зрения,

что выявляемая пренатальная патология может возникать не только под

влиянием различных внешних факторов (вирусных инфекций, стрессов,

акушерских осложнений), но и генетических, в частности в связи с дефектом

генов, кодирующих миграцию и формирование структур нейронов, обеспе-

чивающих межклеточные связи.

Определенными аргументами в пользу гипотезы нарушения раннего

развития мозга при шизофрении являются данные о повышении содержания

в цереброспинальной жидкости больных так называемых молекул адгезии

нервных клеток (N-CAM) — веществ, которые играют большую роль в про-

цессах миграции, "распознавания" нервных клеток и установлении связи

между ними [Poltorak M. et

 1995; Van

 D.P. et

 1998], а также

изменение содержания в крови веществ, относимых к "факторам роста

нервов" [Клюшник Т.П. и др., 1997, 1998].

В некоторых аспектах теория развития связана с дофаминергической

518

гипотезой: рассматривается возможность недостаточной зрелости (неполно-

го созревания) дофаминергической системы мозга [Leckman J.F. et

 1981];

допускается, что нейроанатомические изменения в дофаминергической сис-

теме мозга могут возникать приблизительно на II триместре беременности

под влиянием различных агонистов дофамина, которые попадают в плод из

организма матери [Lyon M.,

 W., 1992].

Теория нарушения развития мозга в настоящее время принимается во

внимание и при рассмотрении основ предрасположенности к шизофрении

и существования групп риска со всеми присущими им психологическими,

нейрофизиологическими и поведенческими особенностями.

В настоящее время наиболее убедительна

 генетическая гипотеза.

 В основе

ее лежат результаты изучения наследственного предрасположения при ши-

зофрении, показавшие накопление случаев болезни в семьях больных ши-

зофренией, данные о конкордантности близнецов по шизофрении, и резуль-

таты исследований с использованием

 приемных детей" (strategy

of adopted children). Существуют и другие важные факты, свидетельствующие

о роли наследственности в развитии шизофрении, которые были изложены

в разделе "Генетика психических заболеваний" (часть I, глава 5).

До настоящего времени остается невыясненным тип наследования ши-

зофренических психозов. Во многих странах мира для установления типа

наследственной передачи этого психоза были изучены многие тысячи членов

семей больных. Полученные результаты свидетельствуют скорее о сущест-

вовании высокой клинической и генетической гетерогенности различных

форм шизофрении. Природа этой наследственной гетерогенности пока не

установлена. Основана ли она на разнообразии

 предрасполагаю-

щих к развитию шизофрении, или эта гетерогенность связана с различными

полигенными вариантами наследования (модели с пороговым проявлением,

олиголокусные системы и др.), пока утверждать трудно. Большие надежды

в связи с этим возлагаются на молекулярно-генетические исследования.

Вероятнее всего, клинические формы шизофрении генетически отли-

чаются друг от друга различными констелляциями ряда дискретных наслед-

ственных факторов, уникальная комбинация которых создает своеобразие

картины и течения различных форм заболевания (более подробно см. ч. I,

гл. 5).

Главный вопрос состоит в том, как неследственное предрасположение

определяет манифестацию шизофрении и через какие конкретные биологи-

ческие механизмы осуществляются патогенетические процессы при разных

ее формах. В этой области проводятся интенсивные исследования, среди

которых в первую очередь должны быть рассмотрены подходы к взаимодей-

ствию генетических и внешнесредовых факторов.

Развитие новых методических подходов к изучению взаимодействия

генетических и средовых факторов в этиологии эндогенных психозов созда-

ло возможность дифференцированной оценки их вклада. Как уже отмеча-

лось, степень генетической детерминации (h

2

) эндогенных психозов дости-

гает 74 %. Это означает, что различие между больными эндогенными пси-

хозами и здоровыми в 74 % определяется

 факторами и в

26 % случаев — средовыми. В связи с этим большое значение приобретают

структура и природа средовых факторов, способствующих развитию болезни.

Эти вопросы можно решить путем компонентного разложения общей фе-

нотипической дисперсии изучаемого признака [Гиндилис В.М., Шахмато-

ва-Павлова

 1979].

Компонентное разложение фенотипической дисперсии признака (в дан-

519

ном случае психоза) — генетической с определением компоненты G и коэф-

фициента наследуемости h

2

 показало, что влияние генотипических факто-

ров на развитие шизофрении оценивается величиной около 70 %; соответ-

ственно остальные 30 % должны быть отнесены к средовым факторам. При

шизофрении основной вклад в генетическую компоненту общей дисперсии

определяется аддитивным взаимодействием генов

 %). Однако нели-

нейные генотипические эффекты (доминирование и эпистаз) также значи-

тельны

 %). Это может означать присутствие в системе генетической

детерминации таких психозов ряда "главных" генов. В средовой компоненте

общей дисперсии основное значение имеют систематические (общесемей-

ные) средовые факторы

 тогда как случайные средовые факторы

определяют лишь 3 % различий между больными и здоровыми. Сходные

соотношения, но с несколько большим удельным весом (вкладом) средовых

факторов отмечаются при аффективных психозах.

Несмотря на то что ведущая роль наследственных детерминант в этио-

логии шизофрении очевидна и определяется большим коэффициентом на-

следуемости, выявление и идентификация систематических средовых фак-

торов общесемейного характера также немаловажны. Определение этих фак-

торов и понимание механизмов их взаимодействия с генотипом, предраспо-

лагающим к развитию психоза, могут оказаться реальной основой для раз-

работки профилактических мероприятий в соответствующем направлении.

На заре клинической генетики Т.И.Юдин подчеркивал, что "изучение ге-

нетики шизофрении содействует пониманию течения болезни, но основной

задачей и при генетическом изучении должно быть искание средовых фак-

торов, выявляющих психоз. Только совместное изучение наследственности

и среды может дать важные и правильные результаты. Этот методологичес-

кий принцип, сформулированный Т.И.Юдиным более 40 лет назад, остается

основой наших представлений об этиологии эндогенных психозов.

В связи с этим

 консультирование становится ме-

тодом профилактики психических заболеваний. Выделение групп повышен-

ного риска по психозам на основе генетического анализа и результатов

биологических исследований позволяет устранить влияние постоянных (сис-

тематических) средовых факторов и тем самым предотвратить манифеста-

цию болезни. Особое внимание требуется в случаях с установленным дву-

сторонним наследственным отягощением (в семьях обоих супругов есть

накопление психических заболеваний).

Важными представляются также данные по антиципации (упреждению).

Этот феномен состоит в том, что в семьях с наследственными болезнями

они возникают у потомства раньше, чем в родительском поколении. И он

в полной мере относится к шизофрении.

Гипотетическая олиголокусная модель наследования шизофрении по-

зволяет интерпретировать антиципацию как проявление направленной го-

мозиготизации потомков в пределах 3—4 поколений вследствие ассортатив-

ных браков

1

 в популяции индивидов, предрасположенных к эндогенным

психозам. Эта гипотеза хорошо согласуется с данными о корреляции между

супругами по возрасту манифестации с уменьшением различий между зна-

чением этого признака в 3-м поколении для двух групп (с поздней и более

Ассортативные браки — объединение супругов по какому-либо общему признаку.

Такими признаками бывают самые различные характеристики, как простые

(рост), так и сложные (особенности поведения, интеллект и т.п.).

520