Файл: Тиганов А.С. - Руководство по психиатрии (2 тома)Том 1.pdf

Рис. 5.

 типичного синапса.

Объяснение в тексте.

Более подробно эти процессы

рассматриваются в разделе "Ней-

рохимические системы мозга".

Рецепторы нейронов — это

белковые структуры, располо-

женные на внешней поверхности

мембраны клеток. Они способны

"распознавать" и связывать биоло-

гически активные вещества —

 различные эн-

догенные вещества, а также экзо-

генные соединения, в том числе

психофармакологические средст-

ва. Соединения, которые могут свя-

зывать рецепторы, называются

 ли-

гандами.

 Лиганды бывают

 эндо-

генными

 и

 экзогенными.

Распознавание лиганда ре-

цептором обеспечивается специ-

альными структурными элемен-

тами, или сайтами. Специфич-

ность связывания лиганда происходит благодаря структурному соответствию

молекул лиганда и рецептора, когда они подходят друг к другу по типу "ключ

к замку". Реакция связывания является моментом запуска каскада внутри-

клеточных реакций, приводящих к изменению функционального состояния

нейрона. В зависимости от "силы" и "прочности" связывания лиганда с

рецептором употребляют понятие

 аффинности

 (сродства) лиганда по отно-

шению к рецептору.

При связывании рецептора с

 может происходить как актива-

ция, так и блокада рецептора. В связи с этим говорят об

 агонистах

 и

антагонистах рецепторов,

 а также о

 частичных агонистах

 (рис. 7).

Максимальную эффективность в отношении активации рецептора

имеет

 полный агонист,

 минимальную (практически нулевую) — антагонист.

Между ними находятся вещества, называемые частичными агонистами. Пос-

ледние действуют значительно мягче, чем полные агонисты. Частичные

агонисты, кроме того, занимая определенное пространственное положение

в молекуле рецептора, могут предотвращать избыточное действие полного

агониста, т.е. действуют частично как антагонисты. В этом случае употреб-

ляют понятие

Высокой аффинностью могут обладать как агонисты, так и антагонисты

рецептора. Агонист активирует рецептор, вызывая соответствующий физио-

логический эффект, в то время как антагонист, связываясь с рецептором,

блокирует его и предотвращает развитие физиологического эффекта, вы-

являемого агонистами. Примером антагонистов могут служить нейролеп-

тики, которые предотвращают эффекты дофамина на уровне дофамино-

вого рецептора.

При связывании лиганда с рецептором происходит изменение конфи-

гурации последнего (рис. 7).

Многие вещества, как эндогенные, так и экзогенные, реагируют не с

одним, а с несколькими типами рецепторов — "семейством" их, которое

подразделяется на отдельные типы. Примером могут служить многие ней-

114

 6. Типы синапсов.

Аксошипиковый (АШ); аксодендритный (АД);

 (АС).

115

ротрансмиттеры, реагирующие с не-

сколькими типами специфических ре-

цепторов (например,

 до-

фаминовых рецепторов). Существова-

ние нескольких рецепторов к одному

лиганду носит название

 гетерогенности

рецепторов.

Представление о функции рецеп-

торов было бы неполным, если не

представить внутриклеточные процес-

сы, развивающиеся после связывания

рецептора соответствующим вещест-

вом, и механизмы, обеспечивающие

трансформацию внешнего сигнала в

процессы, приводящие к появлению

нервного импульса. Связывание ли-

ганда с рецептором может приводить

либо непосредственно к открытию (или

закрытию) соответствующих ионных

каналов (см. рис. 7), либо к активации

вторичных мессенджерных систем

 (в ка-

честве первичного мессенджера рас-

сматривается вещество, реагирующее с

рецептором).

Первые упоминания о вторичных

мессенджерных системах появились в

связи с работами E.Sutherland и соавт.

(1950), которые показали, что адрена-

лин стимулирует гликогенез путем уве-

личения концентрации циклического

 (цАМФ) в клет-

ке. Оказалось, что этот вторичный мес-

сенджер опосредует и другие клеточ-

ные реакции. В дальнейшем была вы-

явлена связь действия цАМФ с акти-

вацией белковых киназ — ферментов, фосфорилирующих белки, что при-

водит к изменению их структуры и активности.

Позднее были открыты и другие вторичные мессенджеры. Сейчас вы-

деляют среди них 3 класса: 1) циклические нуклеотиды (цАМФ, цикличес-

кий гуанозинмонофосфат — цГМФ); 2) ионы кальция

 3) метаболи-

ты фосфолипидов — инозитол-1,4,5-трифосфат

 диглицерин (ДАГ),

арахидоновую кислоту. В отличие от других вторичных мессенджеров

транспортируется в нейрон из внутриклеточного пространства.

Мембраны нейрона содержат специализированные трансмембранные

белки, которые формируют ионные каналы не только для

 но и для

других ионов, концентрация которых по обе стороны мембраны влияет на

изменение мембранного потенциала. Происходят поляризация и деполяри-

зация мембраны, т.е. изменение трансмембранного потенциала. Наибольшее

значение в этих процессах имеют ионные каналы для натрия

 калия

 хлора

 и кальция

Рис. 7. Взаимодействие рецептора с

агонистом, частичным агонистом и

антагонистом на примере холинерги-

ческого рецептора с тетраметрической

структурой.

116

НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ МОЗГА

В

 годах с помощью гистохимических и радиоиммунологических

методов было установлено, что в мозге имеются дифференцированные ней-

рохимические системы — норадренергическая, дофаминергическая, серото-

нинергическая и др. Они представляют собой комплекс мозговых структур,

функция которых определяется наличием общего нейротрансмиттера и ре-

цепторов, взаимодействующих с ним. В одних из структур, входящих в

нейрохимическую систему, расположены тела нейронов, в других оканчи-

ваются терминали нервных клеток. В последнем случае говорят о

 на те или иные мозговые образования. В одних и тех же структурах

мозга могут располагаться клетки и проекции нескольких нейрохимических

систем.

Дофаминергическая система. В

 этой системе мозга различают 7 отдель-

ных подсистем (систем, трактов): нигростратную, мезокортикальную, мезо-

лимбическую, тубероинфундибулярную,

 диенце-

фалоспинальную и ретинальную. Из них первые 3 являются основными

(рис. 8). Тела нейронов нигростриатной, мезокортикальной и мезолимби-

ческой систем расположены на уровне среднего мозга, образуют комлекс

нейронов черной субстанции и вентрального поля покрышки. Они состав-

ляют непрерывную клеточную сеть, проекции которой частично перекры-

ваются, поскольку аксоны этих нейронов идут вначале в составе одного

крупного тракта (медиального пучка переднего мозга), а оттуда расходятся

в разные мозговые структуры. Формирование нигростриатной, мезолимби-

ческой и мезокортикальной систем определяется областями, где оканчива-

ются аксоны дофаминергических нейронов, т.е. локализацией их проекций.

Некоторые авторы объединяют мезокортикальную и мезолимбическую под-

системы в единую систему. Более обоснованным является выделение мезо-

кортикальной и мезолимбической подсистем соответственно проекциям в

лобную кору и лимбические структуры мозга (см. рис. 8).

 система.

 Нигростриатный тракт является самым мощ-

ным в дофаминергической системе мозга. Аксонами нейронов этого тракта

выделяется около 80 % мозгового дофамина. Тела дофаминовых нейронов,

образующих этот путь, находятся в основном в компактной части черной

субстанции, но часть волокон берет начало также от нейронов латерального

отдела вентрального поля покрышки среднего мозга.

Клетки компактной части черной субстанции дают проекции в дорсаль-

ный стриатум (полосатое тело), а клетки вентрального поля покрышки — в

вентральный стриатум. Наиболее плотно расположены дофаминергические

волокна в стриатуме — они начинаются от латеральных отделов черной

субстанции того же полушария. Эти волокна оканчиваются на нейронах

хвостатого ядра и скорлупы, т.е. в неостриатуме. Дофаминергическую ин-

нервацию получают также другие структуры, в частности базальные ган-

глии — бледный шар (палеостриатум) и субталамическое ядро. У хвостатого

ядра более плотная иннервация отмечается в головке и значительно меньше

плотность дофаминергических проекций в каудальной части.

 система.

 Тела нейронов, образующих мезокортикаль-

ный тракт, находятся в вентральной части покрышки среднего мозга, а

основные проекции этих нейронов достигают лобной (преимущественно

префронтальной, поле 10 по Бродману — рис. 9) коры. Соответствующие

окончания расположены в основном в глубоких слоях лобной коры

Мезокортикальная дофаминовая система оказывает большое влияние на

117

активность нейронов, образующих корково-корковые, корково-таламичес-

кие и корково-стриатные пути.

 система.

 Источники дофаминергических проекций,

т.е. тела нейронов этой системы, расположены в вентральном поле покрыш-

ки среднего мозга и частично в компактной части черной субстанции. Их

отростки идут в поясную извилину, энториальную кору, миндалину, обоня-

тельный бугорок, аккумбентное ядро, гиппокамп, парагиппокампальную

извилину, перегородку и другие структуры лимбической системы мозга.

Имея обширные связи, мезолимбическая система опосредованно проециру-

ется также на лобную кору и гипоталамус. Это определяет широкие функции

 системы, которая участвует в механизмах памяти, эмоций,

обучения и

 регуляции.

Другие тракты.

 Тубероинфундибулярный тракт образован аксонами

нейронов, расположенных в аркуатном ядре гипоталамуса. Отростки таких

нейронов достигают наружного слоя срединного возвышения. Этот тракт

осуществляет контроль секреции пролактина. Дофамин тормозит его секре-

цию и поэтому содержание пролактина в плазме крови служит косвенным

показателем функции дофаминергической системы мозга, что часто исполь-

зуют для оценки влияния на нее психофармакологических средств. Инцер-

 тракт начинается от zona incerta и оканчивается в

дорсальном и переднем отделах медиального таламуса, а также в перивент-

рикулярной области. Он принимает участие в нейроэндокринной регуляции.

Источником проекций диэнцефалоспинального тракта являются нейроны

заднего гипоталамуса, отростки которых достигают задних рогов спинного

мозга. Ретинальный тракт расположен в пределах сетчатки глаза. Особен-

ности этого тракта делают его среди других дофаминергических трактов

достаточно автономным.

Приведенная дифференциация дофаминергических образований мозга

не является абсолютной, так как проекции дофаминергических нейронов

разных трактов "перекрываются". Кроме того, в мозге отмечается и диф-

фузное распределение дофаминергических элементов (отдельных клеток с

отростками).

Дофаминергические системы мозга созревают преимущественно в по-

станальном периоде.

Дофаминовые терминали образуют синапсы преимущественно на ши-

пиках и стволах дендритов — это аксошипиковые и аксодендритные синап-

сы (их более 90 %). Лишь единичные синапсы (менее 10 %) расположены

на телах нейронов (аксосоматические) и на аксонах (аксоаксональные).

Основными типами дофаминовых рецепторов являются Д1- и

цепторы. Недавно были открыты также рецепторы ДЗ, Д4 и Д5. Они все

находятся главным образом на постсинаптической мембране. Но в дофами-

нергической системе существуют также ауторецепторы, расположенные на

теле нейронов, аксонах, дендритах и терминалях, которые реагируют на

собственный дофамин, регулируя его синтез и выделение. Их стимуляция

приводит к снижению активности дофаминовых нейронов.

Большая часть охарактеризованных дофаминовых рецепторов относится

к

 О функции

 известно меньше. Их от Д2-

рецепторов отличает способность стимулировать активность фермента аде-

нилатциклазы, которая в свою очередь участвует в синтезе второго мессенд-

 цАМФ. Д1- и Д2-рецепторы существуют в двух

 высоко-

и низкоаффинной, что определяется по их способности к связыванию

агонистов и антагонистов. Было показано, что Д2-рецепторы имеют высокое

118