Файл: Тиганов А.С. - Руководство по психиатрии (2 тома)Том 1.pdf

ными расстройствами составляют среди них только 1 %. Для эпилепсии,

распространенность которой среди населения составляет 0,5 %, частота

этого заболевания среди родственников также выше популяционной и,

кроме того, она зависит от клинической формы болезни. Так, у пациентов

с большими судорожными припадками частота этого заболевания среди

родственников первой степени родства — их детей и сибсов (братьев, сес-

тер) — достигает 7 %, а среди родителей — 3—4 %; при фокальной эпилеп-

сии частота пораженных среди родственников первой степени родства равна

1—2 %. Распространенность алкоголизма среди населения, как известно,

достигает 3—5 % у мужчин и 1 % —у женщин. У родственников больных

первой степени родства частота этого заболевания выше в 4 раза, а среди

родственников второй степени родства — в 2 раза. Накопление случаев за-

болевания отмечено и в семьях больных с деменцией

типа. Более того, выделяется семейный вариант болезни

 Хорея

Гентингтона является примером заболевания, которое хорошо изучено в

клинико-генеалогическом аспекте в связи с установленной локализацией

гена в 4-й хромосоме.

Приведенные результаты общеизвестны и достаточно убедительны, по-

скольку они постоянно подтверждаются клинической практикой. Тем не

менее они могут быть подвергнуты критике с точки зрения методологии

проведения исследования. Дело в том, что большинство данных были по-

лучены до 80-х годов и этим исследованиям были свойственны некоторые

недостатки. Основными из них являются следующие: 1) не использовались

стандартизованные диагностические подходы (типа МКБ или американской

DSM); 2) не применялся "слепой" метод при обследовании и диагностике;

3) не всегда обследовались соответствующие контрольные семьи. Эти недо-

статки были в большей мере преодолены в исследованиях последнего деся-

тилетия. В настоящее время генетические исследования характеризуются

комплексным подходом, направленным на изучение заболевания на разных

уровнях его проявления, начиная с клинического до молекулярно-генети-

ческого, что обеспечивается применением методических подходов, свойст-

венных различным биологическим и медицинским дисциплинам. Разрабо-

таны и используются методы, которые позволяют преодолеть трудности

анализа проявления признака в каждой семье (вследствие влияния множе-

ства средовых факторов, из-за малого числа детей в большинстве семей,

невозможности наблюдения более чем за 1—2 поколениями) с учетом не-

возможности для большинства психических болезней локализации патоло-

гических генов на хромосомах. Основным в генетических исследованиях

остается обследование семьи, для которого характерны следующие этапы:

1) планирование исследования; 2) сбор необходимой информации о членах

семьи на основе обследования родственников разными специалистами;

3) анализ семейных данных; 4) генетическая интерпретация полученных

результатов; 5) научно-практические выводы и рекомендации.

МЕТОДЫ ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ ГЕНЕТИКИ

 изучение наследственного предрасположения к психическим

заболеваниям, а также роли средовых факторов в проявлении психической

патологии основано на комплексном применении различных методов меди-

цинской генетики. В генетике психических болезней традиционно выделяют

следующие методы: популяционный, генеалогический, близнецовый, цито-

154

генетический, биохимический, молекулярно-генетический и моделирование.

Естественно, при использовании перечисленных методов предполагается их

дифференциация по объектам исследования (популяции, семьи, близнецы,

хромосомы, клетки,  Д Н К и др.) и методикам исследования (эпидемиологи-
ческие, математические, клинические и клинико-лабораторные, биохими-
ческие, молекулярные и др.). Учитывается также возможность использова-
ния различных методик в процессе обследования пациентов, членов их
семей, контрольных выборок.

Прежде чем перейти к изложению методов, используемых при изучении

генетики психических заболеваний, необходимо остановиться на основных
генетических понятиях. Эти понятия необходимо знать врачу не только для
понимания излагаемого в руководстве материала, но и для чтения совре-
менной литературы по психиатрической генетике.

Наследственность определяется

 локализованными в специальных

структурах клетки — хромосомах, и закономерностями удвоения, объединения и

распределения хромосом поровну между дочерними клетками при делении клетки.

Основным материальным носителем генетической информации у человека являются

молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), находящиеся в 46 хромосомах.

Молекулы ДНК представляют собой линейные полимеры, состоящие из

 нуклеоти-

 образованных пуриновыми (аденин, гуанин) и пиримидиновыми (тимин, цито-

зин) азотистыми основаниями,

 сахаром дезоксирибозой и остатком

фосфорной кислоты. ДНК состоит из 2 полинуклеотидных цепей, закрученных одна

вокруг другой в виде двойной спирали. Основания обращены внутрь спирали и

расположены всегда определенным образом: аденин противостоит

 а гуанин —

цитозину

 Двойная спираль ДНК и

 ее

цепей являются основой репликации генетического материала.

 Репликация

 представ-

ляет собой процесс, когда

 спираль раскручивается и на каждой из цепей

строится комплементарная дочерняя цепь. Каждая хромосома представляет собой

двойную нить ДНК, которая функционально представляет собой совокупность от-

дельных генов в виде последовательных отрезков ДНК. Каждый ген несет инфор-

мацию о первичной структуре полипептидной цепи. Имеются также повторяющиеся

нуклеотидные последовательности, выполняющие регуляторные функции.

Информация о последовательности аминокислот в полипептидной цепи запи-

сана в ДНК в виде трехбуквенного кода. Каждой аминокислоте соответствует опре-

деленный по составу триплет из 3 соседних нуклеотидов. Для того чтобы осущест-

влять синтез полипептида, генетическая информация ДНК хромосом переписывает-

ся на комплементарную ей нить информационной (матричной) рибонуклеиновой

кислоты (мРНК). Этот процесс называется

 транскрипцией.

 Затем информация с

мРНК, представленная последовательностью нуклеотидов, переводится

 (транслиру-

ется)

 в последовательность аминокислот. В пределах одного гена ДНК подразделя-

ется на функционально различные участки:

 экзоны

 — транслируемые нуклеотидные

последовательности, и

 интроны

 — нетранслируемые последовательности. После

транскрипции интроны вырезаются, а экзоны соединяются и эта

 участвует в

синтезе белка. Таким образом, определяющим в наследственности являются точ-

ность воспроизведения молекул нуклеиновой кислоты при репликации, транскрип-

ции и высокая точность трансляции в синтезе белка.

ДНК находится в клетке в виде ядерного хроматина — сложного комплекса,

образованного гистонами, негистоновыми белками и РНК. Гистоны служат основой

для образования элементарной хроматиновой частицы —

 нуклеосомы.

 Каждая ну-

клеосома образована 2 гистоновыми белками, ассоциированными примерно с 200

парами нуклеотидов ДНК. Перед клеточным делением нуклеосомные нити спира-

лизуются, что уменьшает длину молекулы ДНК примерно в 40 раз. Последующее

укорочение хроматиновой нити происходит вследствие образования петель и их

складывания.

155

Из 46 хромосом человека 23 хромосомы получены из яйцеклетки матери, а 23 —

из сперматозоида отца. 22 пары хромосом (т.е. 44 хромосомы) одинаковы у мужчин

и женщин — это аутосомные хромосомы. Различие между мужчиной и женщиной

обусловлено тем, что у мужчин имеются 2 непарные хромосомы, меньшая из них

Y-хромосома имеется только у мужчин, другая Х-хромосома имеется у мужчин в

единственном числе (XY), а у женщин они образуют пару (XX). Эти два типа

хромосом называются половыми хромосомами. По расположению генов на хромо-

сомах различают гены

 аутосомные,

 которые находятся в одинаковых хромосомах у

мужчин и женщин, и гены,

 сцепленные с полом,

 которые находятся в Х-хромосоме.

Наследственность реализуется в процессе передачи (наследование) генетичес-

кой информации, контролирующей развитие признаков индивида. Признак — это

условное обозначение поведенческих, физиологических, морфологических, биохи-

мических и иных особенностей человека, позволяющий отличить одного индивида

от другого. Совокупность внешних и внутренних особенностей человека, описывае-

мая набором признаков, называется

 фенотипом.

 Выражение "наследование призна-

ков" означает передачу генов, детерминирующих соответствующие признаки. Сово-

купность всех наследственных факторов индивида называется

 генотипом.

 Фенотип

является результатом взаимодействия генотипа и среды, в которой развивается

Основные закономерности наследования связаны с хромосомной наследствен-

ностью, т.е. ядром клетки. Что касается цитоплазматической наследственности, то

ее связывают с митохондриями. Цитоплазматические наследственные факторы при

делении клетки распределяются между дочерними клетками случайно. В зависимос-

ти от проявления генов в

 гетерозиготе,

 т.е. индивид имеет два разных состояния

гена, называемые

 аллелями,

 различают

 доминантный

 признак, когда гетерозигота про-

являет признак как доминантная

 гомозигота

 (индивид имеет два одинаковых аллеля),

и

 рецессивный

 признак, когда индивид не проявляет признак другой гомозиготы. Доми-

нирование и рецессивность определяются в значительной степени возможностью

отличить гомозиготы от гетерозигот и, если такое распознавание возможно, то гены

называются

 Гены, локализованные в половой Х-хромосоме, харак-

теризуются передачей, которую называют "крест-накрест". При таком наследовании

признак матери проявляется у сыновей, а признак отца у дочерей.

 метод

Этот метод направлен на изучение наследования психических расстройств
в семьях больных при сопоставлении частоты соответствующей патологии
в этих семьях и среди групп населения, проживающего в аналогичных
природно-климатических условиях. Такие группы людей в генетике назы-
вают

 популяцией.

 В этом случае учитываются не только географические, но

и экономические, социальные и другие условия жизни.

Генетическая характеристика популяций позволяет установить их гено-

фонд, факторы и закономерности, обусловливающие его сохранение и из-

менение от поколения к поколению, что достигается при изучении особен-
ностей распространения психических болезней в разных популяциях, кото-

рое, кроме того, и обеспечивает возможность прогнозирования распро-
страненности этих болезней в последующих поколениях.

Генетическая характеристика популяции начинается с оценки распро-

страненности изучаемого заболевания или признака среди населения. По
этим данным определяются частоты генов и соответствующих генотипов в
популяции.

Изучение генетической структуры популяции основано на использовании зако-

на Харди — Вайнберга, согласно которому при определенных условиях устанавлива-

156

ется равновесие частот генотипов, сохраняющееся из поколения в поколение. Ма-

тематическое выражение этого закона имеет простой вид. Например, для одного гена

с двумя аллелями А1 и А2 с частотой р и q сумма частот соответственно равна 1:

р(А1) + q(A2) = 1.

Поскольку генотип ребенка определяется генотипом отца и матери, то частоты

генотипов детей равны квадрату частот аллелей в популяции:

[р(А1) + q(A2)]

2

 = р

2

(А1А1) + 2pq(AlA2) + q

2

(A2A2) = 1.

Отсюда следует, что генотип А1А1 встречается с частотой р

2

, генотип А2А2 —

с частотой q

2

, гетерозиготы — с частотой 2 pq. Частоту аллеля, например А1, ответ-

ственного за изучаемый признак, в случае аутосомно-моногенного наследования

можно вычислить с помощью популяционной частоты (Qp) признака (заболевания)

по формуле:

р = 1 - l-Qp; q = 1 - p.

Таким образом, по данным о частоте аллелей можно определить частоты

генотипов, и, наоборот, зная частоту генотипов, можно вычислить частоты
аллелей. Использование закона Харди — Вайнберга для анализа генетичес-
кой структуры популяции позволяет вычислить частоту гомозиготных и
гетерозиготных носителей патологических аллелей.

В тех случаях, когда имеется возрастная зависимость проявления забо-

левания, но размер выборки не столь велик, чтобы формировать однородные

по возрасту группы, проводятся специальные возрастные поправки. Для

этой цели вычисляют так называемый морбидный риск, который представ-

ляет собой вероятность проявления признака в конце рискового периода.

Существует несколько вариантов для вычисления морбидного риска. Здесь

приведен модифицированный метод Вайнберга, в котором используется принцип

построения линейной функции. Этот принцип основан на уменьшении числа ин-

дивидов без проявления признака в соответствии со специально вычисленными

весовыми коэффициентами каждого возрастного интервала. Выбор числа возрастных

интервалов (их может быть 5, 10 или 15) определяется характером клинического

материала. В зависимости от размера выборки (N) можно ввести статистические

критерии определения числа возрастных интервалов (К). В этом случае используется

следующая формула:

К = lg(N)/[lg(2) + 1].

Затем определяется рисковый период, где указываются его начало (x

1

) и конец

(х

2

). После этого вычисляются весовые коэффициенты для каждого возрастного

класса [Larsson J., Sjogren Т., 1954] по формуле:

W

i

 = (x

i

 -  х

1

) / ( х

2

 - x

i

),

где x

i

 — середина соответствующего (i) возрастного класса.

Морбидный риск вычисляется по формуле:

к

Q = N

A

/[ (N

i

W

i

) + N

A

],

i=1

где N

i

 — число индивидов в соответствующем (i)-возрастном классе без признака,

N

A

 — общее число индивидов в выборке с признаком. Для всех индивидов, возраст

которых меньше начала рискового периода, W = 0, т.е. все индивиды с меньшим

возрастом не учитываются. Для индивидов, возраст которых превышает конец рис-

кового периода, W = 1, т.е. их число учитывается без изменения.

157

Такой подход позволяет провести линейную коррекцию возрастной

зависимости проявления признака аналогично тому, как это делается при

элиминации возрастной компоненты изменчивости с помощью уравнения

линейной регрессии. При работе с семейными данными коррекция возрас-

тной зависимости проводится также.

Генеалогический метод

Клинико-генеалогический метод чаще других используется в генетике пси-

хических болезней. Его сущность состоит в прослеживании в родословных

проявлений патологических признаков с помощью приемов клинического

обследования с указанием типа родственных связей между членами семей.

Этот метод используется для установления типа наследования болезни

или отдельного признака, определения местоположения генов на хромосо-

мах, оценки риска проявления психической патологии при

 консультировании. В генеалогическом методе можно выделить 2

этапа — этап составления родословных и этап использования генеалогичес-

ких данных для генетического анализа.

Составление родословной начинают с человека, который был обследо-

ван первым, его называют

 пробандом.

 Обычно это бывает больной или

индивид, у которого есть проявления изучаемого признака (но это не обя-

зательно). Родословная должна содержать краткие сведения о каждом члене

семьи с указанием его родства по отношению к пробанду. Родословную

представляют графически, используя стандартные обозначения, как это по-

казано на рис. 16. Поколения указывают римскими цифрами сверху вниз и

ставят их слева от родословной. Арабскими цифрами обозначают индивидов

одного поколения последовательно слева направо, при этом братья и сестры

или сибсы, как их называют в генетике, располагаются в порядке даты их

рождения. Все члены родословной одного поколения располагаются строго

в один ряд и имеют свой шифр (например, Ш-2).

По данным о проявлении заболевания или какого-то изучаемого свой-

ства у членов родословной с помощью специальных методов генетико-ма-

тематического анализа решается задача установления наследственного ха-

рактера заболевания. Если установлено, что изучаемая патология имеет

генетическую природу, то на следующем этапе решается задача установления

типа наследования. Следует обратить внимание на то, что тип наследования

устанавливается не по одной, а по группе родословных. Подробное описание

родословной имеет значение для оценки риска проявления патологии у

конкретного члена той или иной семьи, т.е. при проведении медико-гене-

тического консультирования.

При изучении различий между индивидами по любому признаку воз-

никает вопрос о причинных факторах таких различий. Поэтому в генетике

психических заболеваний широко используется метод оценки соотноситель-

ного вклада генетических и средовых факторов в межиндивидуальные раз-

личия по подверженности тому или иному заболеванию. Этот метод основан

на предположении, что фенотипическое (наблюдаемое) значение признака

у каждого индивида является результатом влияния генотипа индивида и тех

условий среды, в которых происходит его развитие. Однако у конкретного

человека определить это практически невозможно. Поэтому вводятся соот-

ветствующие обобщенные показатели для всех людей, позволяющие затем

в среднем определить соотношение генетического и средового влияния на

158