Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

ребоксетин  имеет  некоторые  преимущества  в  плане  улучшения  мотивации, активности  и  социальных
взаимодействий, несмотря  на  сопоставимый  антидепрессивный  эффект; при  этом  отсутствует
сексуальная дисфункция.

Ребоксетин  является  соединением, химически  не  похожим  на  другие  антидепрессанты. Он

обладает высоким уровнем связывания с протеинами; период полувыведения составляет около 13 часов.
Ребоксетин  не  оказывает  значимого  воздействия  на  систему  цитохрома P450. Препарат
метаболизируется  изоэнзимом 3А4 цитохрома P450 с  образованием  двух  неактивных  метаболитов.
Клинические  данные  указывают, что  по  эффективности  ребоксетин  сравним  с  СИОЗС  и  ТЦА, но
отличается  от  них  спектром  побочных  явлений (учащение  сердечного  ритма, дизурия, запоры,
потливость  и  бессонница). У  некоторых  больных  может  отмечаться  повышение  артериального
давления, но это не представляет серьезной проблемы. Дизурия и запоры являются следствием, скорее,
норадренергических, чем  антихолинергических  эффектов  препарата. Обычной  дозой  ребоксетина
является 4-5 мг два раза в сутки. Более низкие дозы (2-3 мг два раза в сутки) рекомендуются у пожилых
больных, а  также  у  лиц  с  недостаточностью  функции  печени  или  почек. Представляет  интерес
возможность применения ребоксетина как селективного норадренергического препарата в комбинации
с  селективным  серотонинергическим  препаратом  при  лечении  терапевтически  резистентных  случаев
депрессии. Предварительные  исследования  показали  эффективность  ребоксетина  при  паническом
расстройстве, но возможность его применения при других состояниях, таких как нарушение активности
внимания у детей и подростков, в настоящее время еще изучается.

Тразодон

Тразодон  является  производным  триазолопиридина. По  химической  структуре  он не относится

ни к ТЦА, ни к ИМАО и очень слабо ингибирует обратный захват серотонина. Представляется, что он
действует, главным  образом, на  постсинаптическую  мембрану, блокируя 5-HT

2

-рецепторы. Его

основной  метаболит, m-хлорофенилпиперазин, является  постсинаптическим  агонистом  серотонина.
Тразодон  является  также  α-блокатором. Вероятно, этим  объясняются  его  побочные  явления  в  виде
седативного эффекта и ортостатической гипотензии.

При приеме внутрь тразодон быстро всасывается, достигая пика своего уровня в плазме через 1-2

часа. Он  имеет  относительно  короткий  период  полувыведения (3-9 часов) и  выводится, главным
образом, с  мочой (75%). Метаболит  тразодона m-хлорофенилпиперазин  имеет  сходный
фармакокинетический  механизм. Несмотря  на  короткий  период  полувыведения, суточную  дозу
целесообразно  принимать  за  один  раз, так  как  эффективность  тразодона  отражает, по  видимому,
длительные нейрохимические изменения в мозге.

Диапазон  доз  составляет 200-600 мг  в  сутки, однако  полной  ясности  в  этом  вопросе  еще  нет.

Терапевтический  уровень  препарата  в  крови  тоже  не  установлен. Как  правило, лечение  пациента
начинается  со 100-150 мг  в  сутки  и  постепенно  дозировка  поднимается  до 200-300 мг  в  сутки. Доза
разделяется  на  несколько  приемов  или  принимается  целиком  перед  сном.  Для  оптимального  эффекта
могут  потребоваться  дозы  в 400-600 мг  в  сутки. Большинство  врачей  ставят  под  сомнение  равную
эффективность  тразодона  с  другими  антидепрессантами  при  лечении  депрессии  и  рассматривают  его,
главным образом, как дополнительное средство, улучшающее сон. Тразодон в дозировках от 50 до 300
мг  эффективен  при  лечении  бессонницы, вызываемой  СИОЗС, бупропионом  и  ИМАО. Больные,
принимающие  СИОЗС  или  ИМАО  вместе  с  тразодоном, изредка  жалуются  на «туман  в  голове».
Наиболее  частыми  побочными  эффектами  тразодона  являются  чрезмерная  седация  и  ортостатическая
гипотензия; реже  встречаются  тошнота  и  рвота. Выраженность  побочных  явлений  можно  уменьшить,
принимая  суточную дозу тразодона  в несколько  приемов  или  с едой. Тразодон обычно безопасен при
передозировке.

В отличие от ТЦА, тразодон лишен хинидиноподобных свойств, но в редких случаях способен

вызывать сердечную аритмию. Поэтому у пациентов с патологией сердца тразодон следует применять с
осторожностью. Наиболее  частым  сердечно-сосудистым  эффектом  является  ортостатическая
гипотензия.

На  фоне  приема  тразодона  изредка, чаще  всего  в  начале  лечения, может  возникать  приапизм.

Мужчин, принимающих  препарат, следует  предупредить  о  том, что  при  возникновении  необычно
длительной  эрекции  необходимо  обратиться  к  своему  врачу  или  в  кабинет  неотложной  помощи. При
возникновении приапизма прием препарата следует немедленно прекратить.

Трициклические и родственные им антидепрессанты

Химическое строение

Трициклические  соединения  были  разработаны  в 1950-х  годах. Антидепрессивные  свойства

имипрамина, структурного аналога хлорпромазина, были обнаружены случайно, при тестировании его
как  потенциального  антипсихотического  препарата. [На  самом  деле, антипсихотического  действия  у
препарата  обнаружено не  было, и тимоаналептические свойства  имипрамина  впервые  были выявлены
при изучении его антигистаминного эффекта  у больных с кожными аллергическими  реакциями (Kuhn
R., 1957). —

Прим. ред.

] Впоследствии  было  открыто  множество  трициклических  и  близких  им  по

строению  тетрациклических  соединений. Рынок  антидепрессантов  со  времени  открытия  флуоксетина
существенно расширился, и препараты более ранних поколений были смещены с роли средств первого
выбора  более  новыми  препаратами.  Несмотря  на  это,  объем  применения  ТЦА  и  их  доля  на  рынке
фактически не уменьшились.

Фармакология

Большинство антидепрессантов  существуют  лишь  в  лекарственных формах для  приема  внутрь,

хотя  у  амитриптилина, имипрамина  и  кломипрамина  доступны  также  формы  для  парентерального
применения. [Инъекционная лекарственная форма есть также  у  препарата мапротилин (лудиомил). —

Прим. ред.

] Считается, что  при  парентеральном  введении  эффект  развивается  более  быстро. К  их

преимуществам  относится  также  возможность  назначения  у  больных, которые  не  могут  или  не  хотят
принимать препараты

per os

. В этих случаях они могут составить альтернативу ЭСТ.

При  приеме  внутрь  ТЦА  быстро  всасываются  из  желудочно-кишечного  тракта. Значительная

часть дозы метаболизируется в печени, так как проходит через портальную систему (эффект первичного
прохождения через печень). ТЦА метаболизируются в печени микросомальными ферментами; вначале
третичные  амины  монодеметилируются  до  вторичных  соединений, которые  продолжают  оставаться
активными. Более того, деметилированные метаболиты амитриптилина и имипрамина — нортриптилин
и дезипрамин применяются в качестве антидепрессантов. Другой основной путь метаболизма включает
гидроксилирование, в  процессе  которого  также  могут  образовываться  активные  соединения, и
конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием неактивных соединений.

Трициклические  препараты  обладают  выраженной  липофильностью, следовательно, их

свободные фракции легко могут проникать в мозг и другие ткани. Они также в значительной степени
связываются  с  белками  плазмы. Вследствие  высокой  липофильности  и  связи  с  белками  плазмы,
выведение  их  в  случаях  передозировки  посредством  гемодиализа  неэффективно. Метаболизм  и
выведение  ТЦА  проходят  две  фазы: половина  дозы  выводится  спустя  примерно 48-72 часа, а
оставшаяся  часть, связанная  с  белками  плазмы  и  тканями, медленно  выводится  в  течение  нескольких
недель. Существуют  значительные  индивидуальные  различия  в  скорости  метаболизма  циклических
антидепрессантов, которые  зависят  от  генетических  факторов, возраста  и  параллельно  принимаемых
препаратов. В  действительности  эффективные  концентрации  препарата  в  плазме  крови  у  отдельных
больных могут различаться в 300 раз.

Способ применения

Перед назначением циклических антидепрессантов

Перед назначением циклических антидепрессантов необходимо собрать медицинский анамнез и

провести обследование больного. Особое внимание следует обратить на наличие у пациента нарушений
сердечной проводимости, являющихся основным медицинским противопоказанием к назначению ТЦА.
Всем пациентам с наличием в анамнезе сердечной патологии или с установленным диагнозом болезни
сердца  должно  проводиться  полное  электрокардиографическое  исследование (ЭКГ). У  пациентов
старше 40 лет в качестве скрининг-теста также целесообразно сделать ЭКГ. Хотя принято считать, что
минимальные  нарушения  сердечной  проводимости, такие  как  блокада 1-ой  степени, не  приводят  к
тяжелым  последствиям  при  назначении  циклических  антидепрессантов, тем  не  менее, в  этих  случаях
средствами первого выбора должны быть СИОЗС или другие новые антидепрессанты. Никаких других

специальных тестов здоровым взрослым пациентам перед назначением ТЦА не проводится.

Очень важно заранее обсудить с пациентом наиболее частые побочные эффекты препарата и то,

что  наступление  терапевтического  эффекта  требует  определенного  времени, точно  так  же, как  и  при
назначении  СИОЗС. Информированность  пациента  поможет  ему  понять  соматические  симптомы,
которые  могут  появиться, и  улучшит  соблюдение  режима  терапии. Необходимо  подчеркнуть, что
препараты  не  принимаются  по  мере  необходимости  и  эффективны  лишь  при  приеме  согласно
предписанию  врача. В  течение  нескольких  первых  недель  врачу  важно  контролировать  ход  лечения,
чтобы  следить за  развитием побочных явлений  и  помогать  пациенту различать преходящие побочные
эффекты (например, сухость  во  рту  или  седативный  эффект) и  более  опасные  побочные  явления
(например, ортостатическая  гипотензия). Действуя  таким  образом, можно  избежать  тяжелых
токсических эффектов, а также повысить уровень доверия и соблюдения больным режима терапии.

Применение циклических антидепрессантов

ТЦА  начинают  применять  с  низких  доз  с  постепенной  титрацией  до  достижения

терапевтического  уровня. Правильная  терапевтическая  доза  ТЦА  часто  подбирается  путем  проб  и
ошибок. Неадекватное  дозирование — это  наиболее  частая  ошибка, приводящая  к  неэффективности
лечения. У  здоровых  взрослых  стандартной  начальной  дозой  является 50 мг  имипрамина  или
эквивалентная  доза  другого  препарата. Нортриптилин  примерно  в  два  раза  сильнее, и  его  начальная
доза  составляет 25 мг. В  некоторых  клинических  ситуациях, особенно  у  пожилых  пациентов  и  лиц  с
паническим  расстройством, вследствие  непереносимости  побочных  эффектов  может  понадобиться
начинать терапию с меньших доз (10 мг имипрамина или эквивалентная доза другого препарата).

Суточная  доза  ТЦА  дается  обычно  в  один  прием  на  ночь  для  повышения  уровня  соблюдения

больным  режима  терапии  и  при  использовании  седативного  компонента  для  облегчения  засыпания.
Если побочные эффекты возникают вследствие высокого пикового  уровня препарата в крови, то доза
разделяется на несколько приемов. При переносимости побочных явлений доза увеличивается на 50 мг
каждые 3-4 дня до 150-200 мг в сутки на ночь для имипрамина [В отечественной практике имипрамин
перед сном не применяется, т. к. препарат обладает определенным психостимулирующим действием. —

Прим. ред.

] или других препаратов в эквивалентных дозах (табл. 3.3).

В  случае, если  терапевтического  эффекта  не  отмечается  на  протяжении 3-4 недель, дозировку

следует  медленно  повысить, опять  же, насколько  позволяют  побочные  эффекты. Максимальная
суточная  доза  большинства  ТЦА  эквивалентна 300 мг  имипрамина, хотя  некоторые  пациенты, у
которых  препарат  быстро  метаболизируется, могут  хорошо  переносить  и  более  высокие  дозы.
Считается, что  окончательная  дозировка  достигнута, если  у  пациента  отмечается  терапевтический
эффект  при  отсутствии  серьезных  побочных  явлений. Пожилые  больные  должны  начинать  лечение  с
трети  или  половины  обычной  взрослой  дозы  с  более  длительными  интервалами  между  изменениями
дозировки. Если  пациент  принимает  максимальную  дозу  препарата  на  протяжении 4-6 недель  без
терапевтического эффекта, курс лечения должен рассматриваться как неудачный. Прекращение лечения
осуществляется посредством постепенного снижения дозы во избежание появления симптомов отмены,
включающих гастроэнтерологические расстройства и головокружение.

Уровень в крови

При приеме препарата внутрь существуют значительные индивидуальные различия стабильной

концентрации  антидепрессанта  в  плазме  крови. Многие  исследователи пытались выявить связь между
уровнем  ТЦА  в  крови  и  терапевтическим  эффектом, аналогично  тому, как  это  уже  было  сделано  в
отношении  дигоксина, аминофиллина  и  антиконвульсантов. Уровень  ТЦА  и  прочих  циклических
антидепрессантов  в  крови  измерить  сложно, т. к. эти  препараты  циркулируют  в  очень  низких
концентрациях. В  настоящее  время  для  анализа  используются  в  основном  методы  газовой
хроматографии, высокоинтенсивной  жидкостной  хроматографии  и  радиоиммунного  анализа.
Литературные данные о взаимоотношении между уровнем антидепрессанта в крови и терапевтическим
эффектом часто неубедительны или противоречивы.

Из  всех  доступных  сегодня  циклических  и  нециклических  антидепрессантов  лишь  четыре

препарата изучены настолько хорошо, чтобы возможно было сделать заключение об их уровне в крови
при  лечении  депрессии: имипрамин, дезипрамин, амитриптилин  и  нортриптилин. Сывороточные
уровни  других  циклических  и  нециклических  антидепрессантов  к  настоящему  времени  изучены

недостаточно хорошо для того, чтобы быть клинически значимыми, исключая подтверждение наличия
препарата в крови или определение чрезмерно высокого уровня препарата в плазме при передозировке.

Большинство  исследований

имипрамина

подтверждают  линейное  взаимоотношение  между

терапевтическим  эффектом  и  уровнем  в  крови  исходного  препарата  и  его  деметилированного
метаболита  дезипрамина. Считается, что  у  пациентов  с  совокупным  уровнем  имипрамина  и
дезипрамина  выше 225 нг/мл  достигается  более  выраженное  улучшение, чем  у  пациентов  с  более
низким  уровнем.

Дезипрамин

в  качестве  исходного  препарата  также  обладает  линейным

взаимоотношением  с  клиническим  эффектом: при  концентрации  выше 125 нг/мл  эффект  будет  выше,
чем при более низком уровне.

Уровень

нортриптилина

в плазме крови изучен лучше других антидепрессантов. Открыто более

сложное его  соотношение с клиническим эффектом, чем  у имипрамина или дезипрамина — выявлена
корреляция  в  виде  перевернутой  буквы U, иногда  называемая  терапевтическим  окном. Клиническое
улучшение коррелирует с уровнем препарата в крови в диапазоне 50-150 нг/мл. Причины более слабого
ответа  на  дозы  свыше 150 нг/мл  неизвестны, но, представляется, что  они  не  связаны  с  каким-либо
токсическим  эффектом, доступным  измерению, хотя  терапевтическое  окно  является  узким.
Исследования

амитриптилина

принесли  противоречивые  результаты: различные  исследователи

отмечали  линейное взаимоотношение, нелинейное взаимоотношение  и отсутствие  взаимосвязи  между
уровнем препарата в крови и терапевтическим эффектом.

Причины  трудностей, мешающих  достичь  единого  мнения  относительно  оптимального  уровня

препаратов в крови, не вполне ясны. Возможно, что противоречивые результаты получены вследствие
включения смешанных популяций больных с депрессией. Некоторые пациенты изначально могли быть
плохими кандидатами для медикаментозной терапии, другие же, напротив, хорошо подходили для нее,
у  третьих  могла  развиться  спонтанная  ремиссия  при  субтерапевтическом  уровне  антидепрессанта. К
этому следует добавить трудности, связанные с проведением анализа содержания ТЦА в крови, которые
могли приводить к ошибкам при измерении уровня препарата, особенно в более ранних исследованиях.
С  другой  стороны, уровень  в  плазме  новых  антидепрессантов  также  не  коррелирует  с  клиническим
эффектом.

Хотя  клиническое наблюдение и оценка продолжают оставаться лучшим  способом  достижения

максимального  терапевтического  эффекта  без  развития  тяжелых  побочных  явлений, определение
уровня  имипрамина, дезипрамина  и  нортриптилина  в  крови  может  использоваться  в  некоторых
нижеперечисленных ситуациях:

1. Оценка соблюдения режима терапии (приема таблеток).
2. Подтверждение  быстрого  метаболизма, приводящего  к  недостаточной  эффективности.

Быстрый  метаболизм  может  быть  обусловлен  генетическими  различиями  или  индукцией  печеночных
ферментов антиконвульсантами, курением и прочими агентами.

3. Подтверждение  медленного  метаболизма (при  развитии  выраженных  побочных  эффектов  в

низких дозах).

4. Подтверждение  перед  прекращением  курса  терапии, что  была  достигнута  адекватная

концентрация препарата в крови.

Определение  концентрации  препарата  в  крови  следует  проводить, когда  она  достигает

стабильной  фазы (спустя  как  минимум 5 дней  после  изменения  дозы  у  здоровых  взрослых  лиц;
несколько позже у пожилых людей) и спустя 10-14 часов после последнего приема препарата. Следует
также  помнить, что  данные  об  уровне  антидепрессантов  в  крови  могут  различаться  в  разных
лабораториях. Поэтому при использовании определения уровня ТЦА в крови необходимо убедиться в
надежности лаборатории, в которой предполагается делать анализы.

Отмена

Как  и  в  отношении  других  психотропных  препаратов, дозу  циклических  антидепрессантов

следует  снижать  постепенно, чтобы  избежать  развития  симптомов  отмены  или  раннего  рецидива
депрессии. В  случае  постепенного  снижения  при  необходимости  можно  быстро  восстановить
эффективную лечебную дозу. Симптомы отмены могут частично отражать холинергические реакции и
включают  гастроинтестинальные  жалобы, недомогание, озноб, острый  ринит  и  боли  в  мышцах. Если
депрессивные  симптомы  появляются  в  период  снижения  дозы  или  сразу  после  этого, целесообразно
продолжить  прием  эффективной  антидепрессивной  дозы  в  течение, как  минимум, последующих 6
месяцев.

Применение у пожилых пациентов

Как правило, у лиц пожилого возраста СИОЗС более безопасны и переносятся лучше, чем ТЦА.

Однако  существуют  некоторые  данные  о  том,  что  ТЦА  могут  быть  более  эффективны  у  больных  с
тяжелой меланхолической депрессией, находящихся на стационарном лечении. Хорошую альтернативу
ТЦА в лечении таких больных может представлять венлафаксин, в высоких дозах (например, более 150
мг  в  сутки) обладающий  ТЦА-подобным  влиянием  на  обратный  захват  норадреналина  и  серотонина.
При этом у препарата отсутствуют свойственные ТЦА побочные эффекты в виде антихолинергических
явлений, гипотонии  и  кардиотоксического  воздействия. Эффективен  может  быть  также  миртазапин,
обладающий  влиянием  на  механизмы  норадренергической  и  серотонинергической  передачи, и
ребоксетин — препарат с норадренергическим механизмом действия.

Как уже упоминалось ранее, метаболизм циклических антидепрессантов у пожилых может быть

замедлен, что ведет  к медленному изменению  установившегося  уровня в  плазме  при  изменении  дозы.
Кроме  того, пожилые  пациенты  обладают  большей  чувствительностью  к  антихолинергическим
эффектам  циклических  антидепрессантов. Следовательно, у  этой  категории  больных  следует
использовать  препараты  с  наименее  выраженным  антихолинергическим  действием, такие  как
дезипрамин, и, по  возможности, избегать  препаратов  с  очень  длинным  периодом  полувыведения,
особенно протриптилин. Доза назначаемых препаратов должна составлять от одной трети до половины
обычной  дозы  взрослого  человека. Также  следует  выдерживать  более  длительный  интервал  при
изменении дозы (он должен составлять, как минимум, 5-7 дней).

Кроме  фармакокинетических  эффектов, у  пожилых  людей  выше  вероятность  появления

нарушений  сердечной  проводимости, что  может  служить  противопоказанием  к  назначению
циклических антидепрессантов. Высокий риск ортостатической гипотензии может вести к травмам при
падении. Таким образом, при использовании ТЦА у лиц пожилого возраста целесообразно обеспечить
тщательное медицинское наблюдение.

Применение во время беременности

Существует  немного  данных  по  использованию  циклических  антидепрессантов  в  период

беременности. Несколько  наблюдений  сообщают  о  случаях  врожденных  аномалий, связанных  с
приемом  ТЦА, но  убедительная  причинно-следственная  связь  не  обнаружена. Учитывая, что
безопасность  ТЦА  не  подтверждена  клиническими  исследованиями, следует  избегать  их  применения
при беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Беременные женщины, имеющие
риск  развития  тяжелой  депрессии, могут  продолжать  терапию  ТЦА. Это  решение  всегда  следует
принимать с осторожностью, тщательно взвесив все «за» и «против». Учитывая больший клинический
опыт, при  беременности  может  оказаться  предпочтительным  применение  более  старых  препаратов,
таких как имипрамин.

ТЦА способны выделяться с грудным молоком. Вследствие того что их влияние на нормальный

рост и развитие ребенка неизвестны, матерям, принимающим ТЦА, следует воздержаться от кормления
малыша грудью.

Потенцирование действия ТЦА

Как  и  в  отношении  СИОЗС, врачи  имеют  широкий  арсенал  методов  потенцирования  и

комбинированного лечения пациентов с недостаточной эффективностью ТЦА.

Литий

Литий применяется в комбинации с ТЦА, равно как и с СИОЗС, в двух основных случаях:
(a) Для  профилактики  перехода  в  манию  при  лечении  депрессии  в  рамках  биполярного

расстройства.

(b) Для усиления эффективности ТЦА у нонреспондеров.
В  целях  потенцирования  действия  ТЦА  литий  в  основном  присоединяется  к  трициклическому

антидепрессанту  в  дозе  300  мг  два  или  три  раза  в  сутки.  Первые  исследования  показали  быстрое
увеличение  числа  респондеров в  течение 24-48 часов, независимо  от  уровня  лития  в  крови. Однако  в