Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

13. Большинство  пациентов  с  депрессией  имеют  одно  или  более  коморбидное  расстройство,

которое должно влиять на выбор препарата в начале лечения. Препарат, применяемый в начале лечения,
должен  быть  эффективен  как  для  лечения  коморбидного  расстройства, так  и  для  терапии  депрессии
(как, например, в случае СИОЗС при ОКР или бупропиона при дефиците внимания).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Как  только  в  конце 1960-х  годов  был  предложен  механизм  специфического  нейронального

захвата серотонина в ЦНС, появилось новое направление поиска антидепрессантов.

В  начале 1970-х  годов  была  разработана  технология, позволяющая  осуществлять  скрининг

молекул, которые могли бы селективно ингибировать обратный захват серотонина.

В 1972 году  была  продемонстрирована  способность  флуоксетина  вызывать  селективное

угнетение обратного захвата серотонина в синаптосомах крыс.

В декабре 1987 года данный препарат был одобрен для применения в США. Он явился первым

представителем  новой  группы  антидепрессантов, включающей  также  сертралин, пароксетин,
циталопрам и  флувоксамин. [Флувоксамин  появился  в Европе  раньше  флуоксетина и  фактически был
первым  селективным  серотонинергическим  антидепрессантом. В  настоящее  время  в  России
зарегестрирован  препарат  эсциталопрам (ципролекс) — левовращающий  изомер  циталопрама,
обладающий  большей  селективностью  действия, лучшей  переносимостью  и  некоторыми
преимуществами  в  клинической  эффективности. —

Прим. ред.

] Влияние  этой  группы  препаратов  на

лечение  депрессии  трудно  переоценить. Например, флуоксетин  принимали  более 30 миллионов
человек. Успех  СИОЗС  основывался, главным  образом, на  отсутствии  тяжелых  побочных  эффектов,
свойственных 

циклическим 

антидепрессантам. Отсутствие 

антихолинергического,

антигистаминергического, анти-α-адренергического и кардиотоксического эффектов, увеличения веса и
потенциальной  летальности  при  передозировке  обусловили  широкое  признание  этих  препаратов  как
пациентами, так  и  врачами. Более  мягкий  спектр  побочных  эффектов  сделал  возможным  назначение
пациентам  адекватных  терапевтических  доз  как  в  остром  состоянии, так  и  при  длительной  терапии  и
освободил  врачей  от  необходимости  корригировать  дозу, а  пациентов — от  необходимости  терпеть
постоянное наличие неприятных и опасных побочных эффектов.

СИОЗС также не лишены побочных эффектов, но эти побочные явления переносятся легче, чем

при  приеме  ТЦА. Некоторые  пациенты  совершенно  не  испытывают  дискомфорта, связанного  с
ежедневным приемом медикаментов. Побочные явления СИОЗС включают в себя изредка возникающие
в начале лечения тревогу и возбуждение, тошноту и прочие гастроинтестинальные симптомы, головные
боли при кратковременной терапии и сексуальную дисфункцию и временами возникающую апатию при
длительной  терапии. Снижение  либидо, задержка  эякуляции  или  аноргазмия  возникают  примерно  у
трети  или  более  пациентов, получающих  СИОЗС. Хотя  данные  побочные  эффекты  иногда  исчезают
самопроизвольно, часто  они  присутствуют  на  протяжении  длительного  времени. При  наличии
сексуальной  дисфункции  в  качестве  альтернативы  переходу  на  препарат  другого  класса  приводятся
единичные случаи использования разрекламированных антидотов, включая йохимбин (в дозах от 2,7 мг
до 5,4 мг  три  раза  в  день), амантадин (100-200 мг/в  день), ципрогептадин (4-8 мг/в  день, хотя
существует  риск  временной  утраты  антидепрессивного  эффекта), добавление  антидепрессантов, не
вызывающих  сексуальную  дисфункцию, например, бупропиона, миртазапина  или  нефазодона,
буспирона, гингко  билоба, холинергических  средств  и  даже  стимуляторов. Хотя  вышеописанные
побочные  явления  свойственны  всей  группе  СИОЗС, некоторые  пациенты  переносят  один
серотонинергический  антидепрессант  лучше  другого  или  побочный  эффект  исчезает  при  переводе  на
другой  СИОЗС. Например, число  случаев  сексуальной  дисфункции, развивающейся  при  приеме
пароксетина, выше  по  сравнению  с  другими  СИОЗС. Хотя  для  СИОЗС  нехарактерно  вызывать
увеличение веса, особенно при краткосрочном приеме, при длительном применении может отмечаться
некоторое  увеличение  массы  тела. Среднее  повышение  массы  тела  в  первые  месяцы  лечения
пароксетином  выше, чем  при  приеме  сертралина  или  флуоксетина. Вероятность  значительного
увеличения  веса (более 7% от  исходного) при  длительном  приеме  пароксетина  также  выше, чем  при
прочих СИОЗС. Большинство пациентов, курс лечения которых одним из СИОЗС в прошлом оказался
неудачным вследствие непереносимости препарата, в дальнейшем успешно лечатся другим СИОЗС.

Уровень  СИОЗС  в  плазме  не  обнаруживает  корреляции  с  клинической  эффективностью.

Следовательно, контроль  препарата  в  крови  может  применяться  лишь  для  подтверждения  приема

препарата  или  для  установления  возможности  безопасного  начала  терапии  ИМАО  после  отмены
СИОЗС.

Подготовка к назначению СИОЗС

У любого пациента с вновь выявленной депрессией необходимо собрать медицинский анамнез,

провести  физикальное  обследование  и, если  возможно, лабораторные  исследования, такие  как
функциональные тесты щитовидной железы. Однако перед назначением СИОЗС никаких специальных
медицинских  тестов  проводить  нет  необходимости. Важно  подробно  обсудить  с  пациентом  наиболее
частые  побочные  эффекты. Информирование  пациента  поможет  ему  понять  возможные  соматические
симптомы  и  улучшит  соблюдение  режима  терапии. Как  и  для  всех  антидепрессантов, в  беседе  с
пациентом  важно  подчеркнуть, что  терапевтическое  улучшение  развивается  обычно  лишь  спустя
несколько недель и что препараты неэффективны, если нарушать схему лечения и применять их только
по мере необходимости.

Лекарственные взаимодействия с СИОЗС

Учитывая  сходную  эффективность  всех  СИОЗС, для  выделения  препарата  первого  выбора

внутри  группы  некоторые  компании  используют  спектр  лекарственных  взаимодействий. Однако,
принимая  во  внимание  широкое  применение  СИОЗС, упоминания  о  клинически  значимых
лекарственных  взаимодействиях  с  ними  встречаются  крайне  редко. Если  пациенты  принимают
медикаменты  с  узким  терапевтическим  окном, которые  метаболизируются  изоэнзимами,
ингибируемыми  СИОЗС, то  лечащий врач  должен  осторожно  подбирать  подходящую  дозу. Наиболее
выраженную способность подавлять  активность  системы изоферментов цитохрома P450 in vitro имеет
циталопрам. Цитохром P450 представляет  наибольший  интерес  из  ферментов, обуславливающих
лекарственные  взаимодействия  психотропных  средств (например, с  ТЦА, антипсихотиками, β-
блокаторами). Способностью  подавлять  активность  цитохрома P450 обладают  флуоксетин  и  его
метаболиты, пароксетин, и  несколько  меньше  сертралин. Однако  при  назначении  любого  СИОЗС
следует  помнить  о  возможности  усиления  терапевтических  или  токсических  эффектов  других
одновременно  назначенных  препаратов, метаболизируемых  изоферментом  цитохрома P450 2D6. В
частности, если СИОЗС назначаются в комбинации с ТЦА, то ТЦА необходимо применять в меньших
дозах  и  следить  за  их  уровнем  в  плазме  крови. Учитывая  высокую  емкость  системы  цитохрома P450
3A3/3A4, угнетение  активности  этого  изофермента  СИОЗС  не  имеет  серьезного  значения, хотя
флувоксамин и несколько меньше флуоксетин, могут в некоторой степени вызывать его ингибирование.
Высокий  уровень  связывания  СИОЗС  с  протеинами  мало  влияет  на  взаимодействие  лекарственных
средств, так  как  даже  если  другой  препарат  вытесняется  с  белка-переносчика, результатом  является
лишь метаболизация возросшего количества свободного препарата.

Применение у пожилых

Пожилые  пациенты  в  основном  легче  переносят  побочные  эффекты  СИОЗС, чем

антихолинергические  и  кардиоваскулярные  побочные  эффекты  ТЦА  и  родственных  им  циклических
соединений. Однако  у  пожилых  людей  может  быть  нарушен  печеночный  метаболизм, особенно  так
называемая 1-ая фаза реакции, которая включает деметилирование и гидроксилирование. Эти процессы
необходимы  для  метаболизма  как  СИОЗС, так  и  циклических  антидепрессантов. Кроме  того, может
быть  снижена  функция  почек  и  возрастает  чувствительность  органов-мишеней  к  эффектам
антидепрессантов. В  клиническом  отношении  это  означает, что  пожилые  пациенты  должны  получать
меньшие  дозы  в  начале  терапии; титрацию  дозы  следует  проводить  медленно, а  максимальная
терапевтическая  дозировка  должна  быть  меньше, чем  у  молодых  больных. Учитывая  широкое
терапевтическое окно новых препаратов, в случаях, когда пациент хорошо переносит лечение, следует
применять полноценные дозировки, прежде чем признавать лечение неудачным.

Применение при беременности

Накоплено  много  данных  о  применении  СИОЗС  при  беременности, хотя  большая  часть  этой

информации  касается  флуоксетина. В  проспективном  исследовании 128 беременных  женщин  в  ходе

первого триместра  беременности  принимали флуоксетин  в  дозе от 10 до 80 мг/в  день (в  среднем 25,8
мг). У них не было обнаружено увеличения частоты пороков развития в сравнении с группами женщин,
принимающих  ТЦА  и  препараты, не  являющиеся  тератогенами. Отмечена  более  высокая, хотя  и
статистически  незначимая  частота  выкидышей  у  женщин, принимающих  флуоксетин (13,5%) и  ТЦА
(12,2%), по  сравнению  с  женщинами, принимавшими  препараты, достоверно  не  обладающие
тератогенным  эффектом (6,8%). В  этом  исследовании  не  было  установлено, является  ли  возрастание
частоты выкидышей биологически значимым, и, если это так, то обусловлен ли данный факт приемом
препаратов  или  связан  с  наличием  депрессивного  расстройства. Решение  о  продолжении
антидепрессивной  терапии  должно  приниматься  индивидуально, однако, следует  помнить  о  том, что
последствия тяжелой нелеченой депрессии для здоровья матери и плода могут быть гораздо серьезнее
неустановленного  риска  флуоксетина  и  ТЦА. Обширные  данные  по  использованию  флуоксетина  при
беременности  согласуются  с  данными, полученными  в  эру  трициклических  антидепрессантов, о  том,
что  эти  препараты  не  обладают  явным  тератогенным  эффектом. Последующие  исследования  детей,
подвергавшихся

in utero

воздействию флуоксетина, также не обнаружили никаких признаков влияния

флуоксетина  на  развитие  плода. Тем  не  менее, если  возможно, то  следует  сводить  к  минимуму
применение  при  беременности  любых  препаратов  и  тщательно  продумывать  план  терапии  с
использованием  альтернативных  методов  лечения, таких  как  психотерапия (например, когнитивно-
бихевиоральная  терапия [КБТ]). В  качестве  безопасной  альтернативы  при  тяжелых  депрессиях
представляется использование ЭСТ.

Отдельные препараты

Все  СИОЗС  имеют  сходные  побочные  эффекты  и  спектр  эффективности. Однако  существуют

некоторые различия, заслуживающие отдельного обсуждения.

Флуоксетин

Флуоксетин  обладает  отчетливой  эффективностью  при  большой  депрессии. Существуют

отдельные  данные о  том, что  он  может  иметь  некоторые  преимущества (как  и  ИМАО) над  ТЦА  при
лечении  атипичной  депрессии (данный  аспект  обсуждался  выше). Остается  неясным, являются  ли
СИОЗС  столь  же  эффективными, как  и  ТЦА, при  лечении  наиболее  тяжелых  меланхолических
депрессий. Учитывая  широкий  спектр  расстройств  настроения, а  также  тревожных  и  прочих
расстройств, при  которых  СИОЗС  эффективны, они  могут  рассматриваться  не  просто  как
антидепрессанты, а  более  широко. Например, флуоксетин  в  дополнение  к  своей  эффективности  при
депрессии  и  ее подтипах имеет  подтвержденную  эффективность при ОКР, ПТСР, предменструальном
синдроме  и  ПДР (предменструальном  дисфорическом  расстройстве), паническом  расстройстве,
социальной фобии и булимии. Прием флуоксетина обычно начинают с дозы 20 мг один раз в сутки, в
основном  утром, т. к. у  некоторых  пациентов  он  может оказывать  активирующее  действие. Впрочем,
вероятность развития активации в начале лечения равна вероятности развития седации. Дозы свыше 20
мг  могут  приниматься  одномоментно  или  разделяться  на  несколько  приемов. Хотя  начальный
антидепрессивный  эффект  развивается  обычно в  течение 2-4 недель, для  наступления  ремиссии часто
требуется 6-12 недель. По этой причине, а также учитывая период полураспада флуоксетина (2-4 дня в
среднем  для  флуоксетина  и 7-9 дней  для  его  активного  метаболита  норфлуоксетина), перед
увеличением дозы целесообразно выждать не менее четырех недель.

Некоторые больные положительно реагируют на прием столь маленькой дозы, как 5 мг в сутки.

Вследствие  этого,  пациенты  с  низкой  толерантностью  к  развитию  побочных  эффектов  флуоксетина  в
дозе 20 мг  могут  принимать  капсулы  по 10 мг, растворять  содержимое  капсулы  в  жидкости  и  затем
принимать  его  дробно  в  более  низких  дозах, или  принимать  флуоксетин  через  день, что  возможно,
благодаря  его  длительному  периоду  полураспада. В  качестве  альтернативы  пациент  может  быть
переведен на другой СИОЗС. При ОКР и булимии могут потребоваться дозы флуоксетина от 60 до 80
мг/сут, но  при  депрессии  адекватной  дозировкой  являются  обычно 20-40 мг/сут. Использование
минимально  эффективных  доз  уменьшает  выраженность  побочных  эффектов  и, следовательно,
улучшает  соблюдение  больным  режима  терапии. Существуют  данные, что  поддерживающая  терапия
может  быть  эффективна  при  приеме  препарата  в  дозе 60-90 мг  один  раз  в  неделю. Флуоксетин  был
первым антидепрессантом, доказавшим свою эффективность у детей и подростков.

Побочные эффекты флуоксетина наиболее часто развиваются в начале лечения и проявляются в

виде  ажитации, напоминающей  акатизию, и  бессонницы. Если  симптомы  острые, стойкие  и  тяжело
переносятся  больным, то  может  потребоваться  снижение  дозировки  либо  временное  назначение  β-
адреноблокаторов  или  бензодиазепинов. Существуют  данные, что  для  коррекции  нарушений,
возникающих в начале лечения флуоксетином, особенно эффективен клоназепам в дозе 0,25-0,5 мг два
раза  в  день. Тразодон  в  дозе 50 мг  на  ночь  превосходил  плацебо  по  способности  корригировать
бессонницу, вызванную СИОЗС или бупропионом. Альтернативой является использование клоназепама
в дозе 0,5-1,0 мг на ночь. Некоторые пациенты, получающие флуоксетин в комбинации с тразодоном,
жалуются на  утрату ясности мышления. У незначительной части пациентов, получающих флуоксетин,
может  развиваться  дневная  седация. И  у  мужчин, и  у  женщин  нередко  отмечается  сексуальная
дисфункция, наиболее  часто  в  виде  задержанной  эякуляции  и  аноргазмии. У  некоторых  пациентов
данные симптомы могут явиться причиной прекращения приема препарата. В отличие от циклических
антидепрессантов, флуоксетин не склонен вызывать увеличение веса; у некоторых пациентов, особенно
получающих высокие дозы, может иметь место потеря веса. У пациентов с биполярным расстройством
флуоксетин  может  ускорять  переход  в  манию. Прочие  побочные  эффекты  включают  тошноту,
головную боль и диарею.

Следует  помнить  о  потенциальных  лекарственных  взаимодействиях, так  как  они  могут

отмечаться  на  протяжении  нескольких  недель  после  прекращения  терапии  вследствие  длительного
периода  полувыведения  активного  метаболита  флуоксетина-норфлуоксетина. Флуоксетин  не  должен
назначаться  одновременно  с  ИМАО; более  того, после отмены  флуоксетина  должно  пройти  не  менее
пяти  недель  до  начала  применения  ИМАО. Вместе  с  тем  длительный  период  полувыведения
способствует смягчению симптомов, возникающих при резкой отмене препарата, что часто бывает при
использовании  других  СИОЗС. Данные  симптомы  включают  головокружение, бессонницу, тошноту,
гриппоподобные явления или повторное появление депрессивных или тревожных симптомов.

Основным  преимуществом  флуоксетина  и  прочих  СИОЗС, а  также  других  новых  препаратов,

является  намного  меньшая  опасность  при  передозировке  по  сравнению  с  циклическими
антидепрессантами или ИМАО.

Сертралин

Сертралин, подобно  флуоксетину, является  СИОЗС, эффективным  при  лечении  большой

депрессии. Сертралин  столь  же  эффективен  при  паническом  расстройстве, ОКР, социальной  фобии,
дистимии и атипичных депрессивных расстройствах. При применении сертралина в общей практике его
эффективность  и  побочные  эффекты  сходны  с  другими  СИОЗС. Период  полувыведения  сертралина
короче, чем  у флуоксетина  и  составляет примерно 25 часов; в  результате  его метаболизма образуется
менее активный метаболит, период полувыведения которого составляет 60-70 часов.

Прием  сертралина  начинают  с  дозы 50 мг  в  сутки, рассчитывая  поднять  ее  у  соматически

здоровых больных как минимум до 100 мг в сутки. Дозы могут варьировать от 50 мг до 200 мг в сутки,
причем принимать их можно как одномоментно, так и дробно. В сравнении с флуоксетином сертралин
более склонен вызывать появление гастроинтестинальных симптомов (тошнота, диарея и симптоматика
со  стороны  верхних  отделов  пищеварительного  тракта); при  этом  симптомы  активации  менее
выражены. Подобно  флуоксетину, при  приеме  сертралина  отсутствуют  антихолинергические  и
кардиоваскулярные  побочные  эффекты, характерные  для  циклических  антидепрессантов. Он
значительно  менее  опасен  при  передозировке  по  сравнению  с  циклическими  антидепрессантами  и
ИМАО. Сертралин  не  вызывает  увеличение  веса  тела. Наиболее  часто  встречающиеся  побочные
эффекты  включают  в  себя  тошноту, диарею, ажитацию  и  сексуальную  дисфункцию (задержку
эякуляции у мужчин и аноргазмию у мужчин и у женщин). Сертралин может провоцировать манию при
биполярном расстройстве.

Сертралин  не  следует  использовать  в  комбинации  с  ИМАО. Рекомендуемая  пауза  перед

назначением ИМАО — 14 дней. Иногда сертралин предпочитают вследствие промежуточного периода
полувыведения  и  относительно  благоприятного  спектра  взаимодействий  с  другими  препаратами.
Оптимальная суточная доза при лечении депрессии составляет 100 мг или выше в сутки.

Пароксетин

Пароксетин  был  третьим  СИОЗС, рекомендованным  к  применению  при  большой  депрессии  в

США, и первым препаратом, одобренным к применению при паническом расстройстве. В соответствии

с  подобными  показаниями, основными  потребителями  пароксетина  являются  пациенты  с  тревожно-
депрессивными расстройствами, хотя в клинических исследованиях этого контингента больных не было
выявлено  различий  по  эффективности  между  отдельными  СИОЗС. При  лечении  наиболее  тяжелых
случаев меланхолической депрессии относительная эффективность пароксетина, как и других СИОЗС,
по сравнению с ТЦА остается под вопросом (например, в одном исследовании была показана большая
эффективность  кломипрамина). Эта  находка  скорее  отражает  эффективность  кломипрамина  у  данной
категории  больных, чем  относится  ко  всей  группе  ТЦА. Спектр  применения  пароксетина  схож  с
таковым у прочих СИОЗС, и он высокоэффективен в высоких дозах у пациентов с ОКР и социальной
фобией.

Отсутствие у пароксетина активных метаболитов позволяет уменьшить риск побочных эффектов

при лекарственном взаимодействии.

Лечение  пароксетином  начинают  с 20 мг, доза  принимается  утром  в  один  прием; у  пожилых

пациентов, а  также  у  лиц  с  тяжелыми  нарушениями  функции  печени  и  почек  начальная  доза  должна
составлять  10  мг  в  сутки.  У  пациентов  без  терапевтического  эффекта  в  течение  4  недель  доза  может
быть  увеличена  до 50 мг  в  сутки  или  до 40 мг  в  сутки  у  пожилых. При  паническом  расстройстве
эффективны дозы до 60 мг в сутки.

Профиль  побочных  явлений  пароксетина  схож  с  другими  СИОЗС. У  некоторых  больных

несколько более выражен седативный эффект. Тревога и нарушения сна отмечаются редко. Пароксетин
более склонен вызывать запоры, чем другие СИОЗС, предположительно вследствие своего вторичного
антихолинергического  действия. Прочие  побочные  эффекты  схожи  с  таковыми  у  других  СИОЗС  и
включают  бессонницу  или  сонливость, тошноту, астению, тремор, а  также  задержку  эякуляции  или
аноргазмию, возможны как уменьшение, так и увеличение веса. Как и у прочих СИОЗС с относительно
более коротким периодом полувыведения, при резком прекращении приема препарата может возникать
синдром отмены. Возможно, это  связано  с  нелинейной  кинетикой (пароксетин  является  субстратом  и
ингибитором  цитохрома  P450  2D6;  в  связи  с  этим  в  очень  высоких  дозах  —  свыше  60  мг  —  он
подавляет  свой  собственный  метаболизм). Поэтому  прекращение  длительного  лечения  следует
производить  постепенно, медленно  уменьшая  дозу. Пароксетин, как  и  другие  СИОЗС, способен
потенцировать  действие  антикоагулянтов, таких  как  варфарин, что  предполагает  необходимость
пристального контроля за состоянием этих пациентов. Пароксетин не следует назначать одновременно с
ИМАО; при переходе с пароксетина на ИМАО следует выдержать паузу в 14 дней.

Циталопрам

Циталопрам был представлен на американский рынок в конце 1998 года, хотя к тому времени он

уже  широко  применялся  по  всему  миру. Как  наиболее  селективный из  СИОЗС (отсутствие  значимых
фармакодинамических  воздействий, кроме  ингибиции  переносчика  серотонина), он  имеет  наиболее
благоприятный  спектр  побочных  эффектов  среди  всех  СИОЗС. При  приеме  циталопрама  редко
отмечаются  тревога  и  бессонница; наиболее  частым  побочным  эффектом  является  тошнота, но  как  и
при  применении  других  СИОЗС, в  течение  нескольких  дней  она  проходит. Показания  к  назначению
циталопрама  такие  же  как  и  для  остальных  СИОЗС, включая  паническое  расстройство  и  ОКР. Риск
возникновения  лекарственных  взаимодействий  при  приеме  циталопрама  самый  низкий  среди  всех
СИОЗС, вследствие  его  минимального  воздействия  на  систему  цитохрома P450. Циталопрам  имеет
средний период полувыведения (свыше 30 часов), что в совокупности с линейной кинетикой позволяет
в  большинстве  случаев  избежать  осложнений  при  отмене  препарата  по  сравнению  с  медикаментами,
имеющими  более  короткий  период  полувыведения. В  отношении  частоты  развития  сексуальной
дисфункции циталопрам не отличается от других СИОЗС.

Используемые  дозы  циталопрама  колеблются  в  диапазоне  от 20 до 60 мг, причем  наивысшие

дозы применяются при лечении ОКР. Прием циталопрама начинают обычно с однократной дозы в 20
мг, однако  в  случае  появления  тошноты  доза  может  быть  снижена  до 10 мг. Адекватной
антидепрессивной дозой для одних пациентов является 20 мг, другим пациентам может потребоваться
40 мг. Пожилые  больные  с  депрессивным  расстройством  переносят  циталопрам  хорошо, и  суточная
доза циталопрама для данной категории пациентов составляет обычно 20-40 мг.

На  признание  циталопрама  в  США  первоначально  негативно  повлияло  мнение  о  его

кардиотоксичности  и  опасности  при  передозировке. Мнение  о  кардиотоксичности  циталопрама  было
основано  на  наблюдении  за  длительным  приемом  собаками  высоких  доз  препарата. Оказалось, что
собаки  имеют  особый  вид  ткани  и, следовательно, данный  побочный  эффект  отсутствует  у  людей.