Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

эффективным у пациентов, резистентных к другим антипсихотикам.

Всасывание и распределение

У  традиционных  антипсихотических  препаратов  существуют  формы  для  перорального  и

парентерального  введения. В  то  же  время  атипичные  антипсихотики  до  недавнего  времени  были
доступны  только  для  приема  внутрь (табл. 2.3). Среди  типичных  нейролептиков  фармакокинетика
полностью изучена лишь у нескольких препаратов (у хлорпромазина, тиоридазина и галоперидола). У
других  препаратов  происходит  сложное  взаимодействие  активных  и  неактивных  метаболитов.  При
пероральном введении всасывание происходит неодинаково. Пища или антациды уменьшают скорость
всасывания. Жидкие  формы  всасываются  быстрее  и  более  полно  по  сравнению  с  таблетками. При
прохождении  препарата, принятого  внутрь, через  печень  отмечается  значительное  снижение  его
концентрации  за  счет  дезинтоксикационной  функции. Пик  концентрации  препарата  наблюдается  в
среднем в пределах от 2 до 4 часов после приема внутрь.

Таблица 2.3. Антипсихотические препараты: лекарственные формы

Препараты

Табл.,

драже (мг)

Капсулы

(мг)

Формы с

длит.

высвобож-

дением

(мг)

Жидкий

концентрат

а

Жидкая

суспензия

или

эликсир

а

Сироп

а

(мг/5 мл)

Инъекции

б

Фенотиазины

- Алифатические
Хлорпромазин
(Аминазин)

10*; 25; 50;
100; 200

30*; 75*;
150*; 200*;
300*

30 мг/мл*;
100 мг/мл*

10 мг/5
мл*

25 мг/мл; 10
мг/мл; 50
мг/мл; 100
мг/мл

- Пиперидины
Мезоридазин
(Серентил)*

10; 25; 50;
100

25 мг/мл

25 мг/мл

Тиоридазин
(Сонапакс,
Меллерил)

10; 15; 25;
50; 100;
150*; 200*

30 мг/мл*;
100 мг/мл*

25 мг/мл*;
100 мг/5
мл*

- Пиперазины
Флуфеназин
(Модитен,
Миренил)

1; 2,5*; 5*;
10*

5 мг/мл*

0,5 мг/мл*;
2,5 мг/5
мл*

2,5 мг/мл*

Перфеназин
(Этаперазин)

2*; 4; 8*;
10; 16*

16 мг/5 мл*

5 мг/мл*

Трифлюоперазин
(Эсказин,
Трифтазин)

1; 2; 5; 10;
20

10 мг/мл*

1 мг/мл; 2
мг/мл

Тиоксантены

Тиотиксен*
(Наван)

1; 2; 5; 10;
20

5 мг/мл

2 мг/мл; 5
мг/мл

Дибензодиазепины

Локсапин*
(Локситан)

5; 10; 25;
50

25 мг/мл

50 мг/мл

Клозапин
(Лепонекс,
Азалептин)

25; 100

Бензисоксазолы

Рисперидон
(Рисполепт,
Риспердал)

1; 2; 3; 4

1 мг/мл

Бутирофеноны

Галоперидол
(Галдол)

0,5; 1; 2; 5;
10; 20*

2 мг/мл

5 мг/мл

Тиенобензодиазепины

Оланзапин
(Зипрекса)

2,5*; 5;
7,5*; 10

10 мг/мл

Дибензотиазепины

Кветиапин
(Сероквель)

25; 100;
200

Индолоны

Молиндон*
(Мобан)

5; 10; 25;
50; 100

20 мг/мл

Дифенилбутилпиперидин

Пимозид* (Орап)  2

а — Раствор для приема внутрь.
б — Парентеральная форма, которая расфасована во флаконы или ампулы.
* — Препарат  или  лекарственная  форма  не  зарегистрированы  в  России. В  России  зарегистрированы
также многие другие, популярные в практике антипсихотики: левомепромазин (тизерцин), перициазин
(неулептил), пипотиазин (пипортил), сульпирид (эглонил), сультоприд (топрал), тиаприд (тиапридал),
зуклопентиксол (клопиксол), флупентиксол (флуанксол), хлорпротиксен (труксал), новые  атипичные
антипсихотики: зипразидон (зелдокс, гедеон) и препарат бензамидного ряда амисульприд (солиан). —

Прим. ред.

При парентеральном  введении всасывание  антипсихотиков  происходит  быстрее и  более  полно.

Терапевтический эффект препарата проявляется спустя 15-20 минут после внутримышечного введения,
а  максимальный  эффект — через 30-60 минут. При  внутривенном  введении  некоторые  препараты
начинают  действовать  уже  через  несколько  минут, а  максимальный  эффект  достигается  через 20-30
минут. Внутривенное  введение  антипсихотических  препаратов  не  разрешено  в  США. Дроперидол
разрешен для  внутривенного применения, но не  в  качестве антипсихотического средства. Так как при
парентеральном  введении  лекарственные  средства  не  проходят  через  портальное  кровообращение,
уровень  антипсихотика  в  сыворотке  крови  значительно  выше, чем  при  эквивалентном  использовании
препаратов перорально.

Антипсихотические  средства  связываются  с  белками  плазмы  крови  в  высокой  степени (85%-

90%). Клиницистов  традиционно  предостерегают  с  осторожностью  применять  для  лечения
сопутствующих заболеваний  другие препараты, обладающие высокой степенью связывания с белками
плазмы крови (например, варфарин, дигоксин), из-за конкуренции за связывание с белком, что  может
вести к увеличению концентрации свободных или несвязанных фракций антипсихотических препаратов
и  других  лекарственных  средств. Антипсихотические  препараты  обладают  высокой  липофильностью,
они легко  проникают через гематоэнцефалический барьер и могут  достигать высоких концентраций в
ткани  мозга.  Концентрация  антипсихотика  в  мозге  выше,  чем  в  плазме  крови.  Учитывая  высокую
степень  связывания  с  белком  и  тканями организма, антипсихотические  препараты  сложно  удалить  из
организма при помощи диализа.

Метаболизм и выведение из организма

Большинство антипсихотических препаратов метаболизируются в печени до деметилированных

и гидроксилированных форм. Они обладают большей водорастворимостью, чем исходные соединения,
и  легче  выводятся  почками  из  организма. Гидроксилированные  соединения  в  дальнейшем
метаболизируются  преимущественно  путем  конъюгации  с  глюкуроновой  кислотой. Многие  из
гидроксилированных  и  деметилированных  метаболитов  фенотиазинов  обладают  способностью
блокировать 

дофаминовые 

рецепторы. Гидроксилированный 

метаболит 

галоперидола

(оксигалоперидол) неактивен. В  отношении  метаболитов  антипсихотических  препаратов  другой
химической структуры многое остается неизученным.

Период  полувыведения

большинства  типичных  антипсихотических  препаратов  составляет  от

18 до 40 часов. Однако  различные  факторы, такие  как  генетически  детерминированная  скорость
метаболизма, возраст, параллельное  введение  других  препаратов, метаболизирующихся  в  печени,
влияют на период полувыведения в такой степени, что уровень препарата в крови может отличаться  у

отдельных больных в 10-20 раз.

Пролонгированные формы препаратов

Существуют  пролонгированные  формы  типичных  антипсихотических  препаратов, в  которых

действующее  вещество  связано  с  липидами  эфирными  цепями. Препарат  вводят  внутримышечно  в
масляном растворе, который замедляет его всасывание. Единственные в настоящее время разрешенные
к применению в Соединенных Штатах депонированные препараты — деканоат флуфеназина (модитен-
депо) и  деканоат  галоперидола. [В  России  зарегистрированы  также  пролонгированные  формы
флупентиксола (флуанксол-депо) и  зуклопентиксола (клопиксол-депо). Широко  применявшийся  ранее
пипотиазин  пальмитат (пипортил L4) в  настоящее  время  в  Россию  не  поставляется. —

Прим. ред.

]

Флуфеназина  деканоат  имеет  период полувыведения  от 7 до 10 дней, что позволяет осуществлять его
введение  приблизительно  каждые 2 недели. Галоперидола  деканоат  обладает  более  длительным
периодом полувыведения, что определяет интервалы между введением от 3 до 6 недель, в зависимости
от  скорости  всасывания  у  конкретного  больного. В  настоящее  время  разрабатываются
пролонгированные  формы  других  препаратов (например, оланзапина  и  рисперидона [Рисперидон
Конста (Рисполепт  Конста) недавно  был  зарегистрирован  в  России  и  является  первым
пролонгированным  атипичным  антипсихотиком. В отличие от других депонированных нейролептиков
замедленное  высвобождение  препарата  основано  на  совершенно  новой  технологии  постепенной
биодеградации  специальных  полимерных  микросфер, которые, разрушаясь  в  организме  без  остатка,
способны равномерно высвобождать рисперидон в течение нескольких недель.—

Прим. ред.

]).

Уровень в плазме крови

Учитывая значительный индивидуальный разброс концентраций антипсихотического препарата

в  плазме  крови при приеме  внутрь и  частое несоблюдение  больными  с психическими расстройствами
режима терапии, полезно иметь объективные показатели уровня  препаратов в  крови для оптимизации
клинического  эффекта. Существовала  надежда  на  определение  терапевтического  окна  содержания
препарата в  плазме крови для некоторых антипсихотиков. Однако  измерение  уровня  антипсихотика в
плазме  крови  различными  хроматографическими  и  спектроскопическими  методами  не  обнаружило
корреляционной  связи  с  клинической  эффективностью. Данная  проблема, по  крайней  мере  частично,
связана  с  наличием  активных  метаболитов. У  некоторых  антипсихотиков  обнаруживают  несколько
активных  метаболитов (например, у  тиоридазина), так  что  определение  уровня  данного  препарата  в
плазме  крови  для  выявления  связи  с  клиническим  эффектом  лишено  практического  смысла. Таким
образом, клиническое  наблюдение  и  регистрация  отдельных  симптомов  с  помощью  современных
психометрических  шкал [Среди  наиболее  проверенных  шкал  для  этих  целей  можно  рекомендовать
BPRS,  SANS,  SAPS  и  особенно  популярную  в  последние  годы  PANSS  (см.  Мосолов  С.Н.  Шкалы
психометрической  оценки  симптоматики  шизофрении  и  концепция  позитивных  и  негативных
расстройств. М., 2001). —

Прим. ред.

] остаются основными методами оценки эффективности препарата.

Механизм действия

Терапевтический  механизм  действия  антипсихотических  препаратов  понятен  только  частично.

Классические  нейролептики (подобные  галоперидолу) и  атипичные  антипсихотики (рисперидон  и
зипразидон) являются мощными антагонистами D

2

-дофаминовых рецепторов, а клозапин и кветиапин

обладают  слабым  аффинитетом  к D

2

-рецепторам. Позитронно-эмиссионная  томография  показывает

значительно более низкие уровни блокады D

2

-рецепторов у этих препаратов в клинически эффективных

дозах  по  сравнению  с  типичными  нейролептиками. Общим  свойством  атипичных  антипсихотических
средств является способность блокировать серотониновые 5-HT

2А

 рецепторы. Оланзапин, рисперидон и

зипразидон обладают выраженным сродством к данному типу рецепторов. У кветиапина сродство к 5-
HT

2А

рецепторам выражено слабее (см. табл. 2.1). Атипичные антипсихотики взаимодействуют также и

с  другими  подтипами  серотониновых  рецепторов,  но  при  этом  отсутствует  единая  модель  для  всех
препаратов. Все  атипичные  антипсихотики, кроме  кветиапина, обладают  высоким  аффинитетом  к 5-
HT

2С

 рецепторам и все, кроме рисперидона, имеют высокое сродство к 5-HT

6

 рецепторам. Рисперидон

особенно  сильно  связывается  с 5-HT

7

  рецепторами. Все  атипичные  антипсихотические  препараты

взаимодействуют  с  α

1

-адренергическими  рецепторами  и  Н

1

-гистаминовыми  рецепторами, что

способствует  развитию  побочных  эффектов. Клозапин  и  оланзапин  обладают  сильным
антихолинергическим действием.

Разнообразие в свойствах связывания с рецепторами у разных антипсихотиков усложняет задачу

точного  определения  механизма  действия. Антагонизм  к D

2

-рецепторам  четко  коррелирует  с

эффективностью и развитием ЭПС у типичных антипсихотических препаратов. Кроме того, блокада 5-
HT

2А

  рецепторов  коррелирует  с  меньшей  способностью  вызывать  экстрапирамидные  побочные

симптомы. Учитывая, что  у  клозапина  связывание  с D

4

-рецепторами  значительно  сильнее, чем  с D

2

-

рецепторами, появились предположения относительно возможной роли антагонизма к D

4

-рецепторам в

качестве  вероятного  механизма  действия  антипсихотических  препаратов. Однако  относительно
селективные D

4

-антагонисты, так  же  как  и  смешанный D

4

/5-HT

2A

  антагонист  фанансерин, не

обнаружили антипсихотической активности.

Считается, что  блокада D

2

-рецепторов  в  мезолимбической  и  мезокортикальной  областях

отвечает за терапевтическое действие антипсихотических препаратов, а в нигростриальной области —
за развитие ЭПС (рис. 2.1). В области гипоталамуса также существуют дофаминергические проводящие
пути  и  дофамин  действует  как  ингибитор  синтеза  и  высвобождения  пролактина  из  ядер  гипофиза.
Блокируя  дофаминовую передачу в  тубероинфундибулярной  системе, антипсихотические препараты с
сильным антагонизмом к D

2

-рецепторам могут приводить к развитию гиперпролактинемии. Механизм

высокой эффективности клозапина до сих пор остается неизвестным.

Рис. 2.1. Дофаминовые  проводящие  пути  головного  мозга  человека. Волокна  нервных  клеток

substantia nigra

заканчиваются  в  базальных  ганглиях; волокна  нервных  клеток  покрышки  среднего

мозга  заканчиваются  во  фронтальной  коре  и  лимбической  системе. Волокна  дофаминовых  клеток
гипоталамуса заканчиваются в гипофизе.

Для  развития  полного  терапевтического  эффекта  при  приеме  всех  антипсихотических

препаратов (подобно антидепрессантам) требуется несколько недель. Срок достижения эффекта гораздо
больший,  чем  время,  необходимое  для  блокады  рецепторов  в  ЦНС  или  для  достижения  постоянной
концентрации  препарата  в  плазме  крови. Другими  словами, терапевтический  эффект
антипсихотических  средств  является  вторичным, т. е. обусловлен  адаптационными  процессами,
развивающимися  вслед  за  блокадой  рецепторов, и  характеризуется  более  медленным  началом  и
завершением. Поскольку у некоторых больных с первоначальным терапевтическим эффектом рецидивы
возникают  даже  при  адекватном  содержании  антипсихотика  в  крови, возможно  в  мозге  могут
происходить другие типы адаптации, отражающие такие факторы, как изменение самого болезненного
процесса, изменение социальных условий жизни больного, появление сопутствующих психических или
соматических  заболеваний  или  развитие  толерантности  к  препарату. Нейробиологическая  природа
отставленных клинических эффектов антипсихотических препаратов остается до конца непонятой, но,
вероятно, она  связана  с  изменениями  экспрессии  генов, синтеза  белка  и  последующей  модификацией
синаптической передачи.

Кроме  воздействия  на  дофаминовые  рецепторы, антипсихотические  средства  могут  вызывать

побочные  эффекты, связываясь  с  другими  типами  рецепторов. Например, низкопотентные  типичные
антипсихотические  препараты  являются  мощными  антагонистами  мускариновых  рецепторов. Самый
высокий  аффинитет  проявляет  тиоридазин, за  которым  следуют  хлорпромазин  и  мезоридазин. Среди
атипичных  антипсихотиков  клозапин  и  оланзапин  обладают  выраженной  антихолинергической
активностью. Следствием  блокады  мускариновых  рецепторов  являются  побочные  эффекты  типа
сухости  во  рту  и  запоров. Развитие  ортостатической  гипотензии  связано  с  антагонизмом  к  α

1

-

адренергическим  рецепторам. Выраженным  сродством  к  данному  типу  рецепторов  обладают  все
атипичные  антипсихотики, а  среди  классических  препаратов — мезоридазин, хлорпромазин  и
тиоридазин. Седативный  эффект  связан  с  антагонизмом  к  нескольким  типам  рецепторов, включая  α

1

-

адренергические, мускариновые  и  Н

1

-гистаминовые  рецепторы. Вследствие  выраженного  сродства  к

этим  типам  рецепторов  низкопотентные  антипсихотические  препараты  типа  хлорпромазина  и
тиоридазина, а  также  все  атипичные  антипсихотики  могут  оказывать  седативный  эффект (особенно
клозапин и кветиапин). Помимо этого, многие антипсихотики блокируют кальциевые каналы нейронов,
сердечной мышцы и гладкой мускулатуры.

Показания

Краткий обзор

Антипсихотические  средства  нередко  рассматриваются  как  средства  для  лечения  шизофрении,

однако они эффективны при различных психических нарушениях (табл. 2.4). Учитывая широкий спектр
эффективности  антипсихотиков, клиническое  улучшение  в  результате  лечения  не  может  являться
аргументом при установлении диагноза шизофрении. Кроме собственно антипсихотического действия,
антипсихотические  препараты  обладают  неспецифическим  седативным  эффектом. Вследствие  риска
развития  ЭПС  и  особенно  поздней  дискинезии, длительное  использование  типичных
антипсихотических препаратов ограничивается психозами и резистентным биполярным расстройством,
при  которых  они  являются  препаратами  выбора. Хотя  клозапин  не  вызывает  ЭПС  или  поздней
дискинезии, его  выраженный  седативный  эффект  и  особенно  риск  возникновения  агранулоцитоза,
требующий еженедельного контроля картины крови, ограничивают его применение.

Таблица 2.4. Показания к применению антипсихотических препаратов

Кратковременное использование (< 3 месяцев):

Обострения шизофрении
Острая мания
Психотическая депрессия (в комбинации с антидепрессантами)
Другие острые психозы (например, шизофреноформные психозы)
Острый делирий и органические психозы
Психозы, вызванные галлюциногенами и психостимуляторами (не фенциклидином)
Непсихиатрические показания: тошнота и рвота; двигательные нарушения

Эпизоды  неконтролируемого  поведения  или  явные  психотические  симптомы  при  некоторых

личностных расстройствах (относительная эффективность)

Длительное использование (> 3 месяцев)

Шизофрения
Синдром Туретта
Терапевтически резистентное биполярное расстройство
Болезнь Гентингтона и другие двигательные расстройства
Хронические органические психозы
Параноидные расстройства и детские психозы (относительная эффективность)

Кроме  антипсихотических  свойств, D

2

-антагонисты  являются  мощными  противорвотными

средствами. Например, прохлорперазин — фенотиазин, не применяющийся при психозах, рекомендован
в  качестве  противорвотного  средства. Короткодействующий  мощный  бутирофенон  дроперидол
используется  в  анестезиологической  практике, но  также  может  быть  полезен  при  лечении  острых
психозов. Антагонизм  к  дофаминовым  рецепторам  антипсихотических  препаратов  используется  при