ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

(ГОУ ВПО ВГУ)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Дисциплина: ОПД.Ф.04 Клиническая фармакология

УТВЕРЖДАЮ

Зав. кафедрой КФ

профессор_________В.М.Щербаков

«____»________________2010 г.

Методическая разработка №14

для самостоятельной работы студентов по клинической фармакологии

Тема занятия: Гормоны. Клиническое применение

стероидных и тиреоидных гормонов

Количество часов:4

Место проведения: учебная комната

Исполнитель: проф.Ю.А.Куликов

Воронеж — 2010

---

Содержание методической разработки

1. Цель занятия

2. Время занятия

3. Место занятия

4. Перечень материалов и литературы для самостоятельной работы

5. Этапы и задачи самостоятельной работы

6. Основные понятия и положения темы

7. Тестовые задания

8. Задание к следующему занятию

9. Контрольно-измерительные материалы —студентам не представляются.

1. Цель работы:

-усвоение основных положений клинической фармакологии стероидных и тиреодных гормонов;

-овладение методикой поиска и замены стероидных и тиреодных препаратов.

2. Время работы — 160 мин.

3. Место работы — учебная комната.

4. Перечень материалов и литературы для самостоятельной работы:

1. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Учебник для вузов.-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.

2. РЛС, 2006.

3. Лекция №14 по КФ.

4. Куликов Ю.А., Чеснокова И.В. Основы фармакотерапии.-Воронеж: Изд-во ВГУ, 2006.-С.116-121.

5. Этапы работы и их задачи:

№ п/п	Название этапа	Содержание этапа	Время, мин
1.	Введение	Организация занятия, знакомство с материалами, литературой, условиями работы; вопросы преподавателю.	10 мин
2.	Основы теории	Фронтальный опрос студентов по ключевым вопросам изучаемой темы № 14	50 мин
3.	Самостоятельная работа студентов	Решение тестовых задач: - тестов 1 уровня (1 тест / 1 балл) - тестов 2 уровня (1 тест / 5 баллов) - тестов 3 уровня (1 тест / 10 баллов)	90 мин
5.	Задание к следующему занятию	Знакомство с темой следующего занятия с определением основных вопросов новой темы.	10 мин

6. Основные понятия и положения темы

Гормон - инкрет; внеклеточный сигнальный регулятор, образующийся специализированными клетками и обладающий дистантным действием.

Гормоны-белки и полипептиды плохо проникают или не проникают внутрь клетки. Их действие опосредовано мембранными рецепторами. Гормоны–стероиды, отсоединившись от плазменного белка- транспортера, легко проникают внутрь клетки и вначале не требуют посредников. Они связываются с ядерными рецепторами, интенсивно влияют на процессы клеточного метаболизма и транскрипции генов в хромосомах, находящихся в клеточном ядре.

Эффекты гормонов, нередко, реализуются через вторых посредников: цГМФ, цАМФ, инозитолтрифосфат (ТТФ), диацилглицерол, ионы кальция, а также продукты окисления арахидоновой кислоты.

Гормоны и их рецепторы могут блокироваться антителами.

Циторецептор - белковая макромолекула, расположенная внутри клеточной мембраны или внутри самой клетки, реагирующая на определённые химические вещества.

Субстратный рецептор - рецептор биохимических макромолекул в составе гормонов, ферментов, нейромедиаторов и др.;

циторецептор, распознающий гормоны, медиаторы и антигены.

Типы циторецепторов: каталитические (пять типов); связанные с ионными каналами; являющиеся ионными каналами; оперирующие через G-белок; освобождающие факторы трансформации.

---

Недостаток или избыток рецепторов могут обусловить клиническую картину недостатка или избытка самих гормонов.

Существует большое количество подтипов рецепторов.

В каждой клетке допускается наличие от 100 до 100 000 (10²-10⁵) рецепторов.

Ионотропные рецепторы (образованы крупным белком, состоящим из 4-5 субъединиц) - пронизывают клеточную мембрану, образуя ионный канал.

Метаботропные рецепторы (не связаны напрямую с ионными каналами) - инициируют биохимические процессы, изменяющие скорость ионных токов.

Глюкокортикоиды (ГКС) - стероидные гормоны; вырабатываются в коре надпочечников: кортизон, гидрокортизон (кортизол).

Кортизон - биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон. Оба природных глюкокортикоида обладают минералокортикоидной активностью, но более слабой, чем истинные минералокортикоиды.

У взрослого человека в обычных условиях в сутки вырабатывается 10-30 мг гидрокортизона, но при стрессе продукция его может возрастать до 250 мг.

Выход глюкокортикоидов из надпочечников в кровь в течение суток происходит в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному (циркадианному, околосуточному) ритму. Особенностью циркадного ритма ГКС является то, что максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 часов) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы.

Фармакокинетика ГКС.

Всасывание.

При приеме внутрь ГКС всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень.

Фармакокинетика инъекционных форм ГКС зависит от эфира, с которым связан данный препарат.

Водорастворимые сукцинаты, гемисукцинаты или фосфаты при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора, и их вводят внутривенно.

Ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки и т. д. При внутримышечном введении начало их действия - через 24-48 часов, максимумом - через 4-8 дней; продолжительность - до 4 недель.

При бронхиальной астме назначают ингаляционные препараты ГКС (беклометазон, флунизолид, будесонид, флутиказон).

При вдыхании аэрозолей только 10-20% их поступает непосредственно в легкие. Основное количество заглатывается и подвергается биотрансформации в печени.

Распределение, метаболизм и экскреция ГКС.

В плазме ГКС связаны с белками - транскортином и альбумином. Природные ГКС связываются с белком на 90%, полусинтетические – на 40-60%. Этим обусловлена более высокая концентрация в тканях полусинтетических ГКС и их более высокая активность.

---

ГКС метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных глюкуронидов или сульфатов.

Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют меньший период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале метаболизируются в активные, соответственно, гидрокортизон и преднизолон. Фторированные глюкокортикоиды (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения.

Период полувыведения из плазмы крови и тканей составляет для гидрокортизона 90 мин и 8-12 ч; для преднизолона, метилпреднизолона — 200 мин и 18-36 ч; для триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона — более 200-300 мин и 36-72 ч, соответственно.

В плаценте функционирует фермент 11-β-дегидрогеназа, который превращает активную форму стероидного гормона в неактивную (11-кетоформу). При этом доля превращенного гидрокортизона составляет 67%, преднизолона — 51%, а дексаметазона и бетаметазона — всего лишь 2—3%. Поэтому, если беременной женщине по жизненным показаниям приходится вводить ГКС, то предпочтение отдают первым двум, для того чтобы уменьшить влияние на плод до минимума.

Наоборот, если ГКС назначают для предотвращения легочного дистресса у недоношеного ребенка, то беременной женщине за 24—48 ч до ожидаемх родов надо ввести дексаметазон или бетаметазон.

Экскреция метаболитов ГКС осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.

Фармакодинамика ГКС.

1. Противовоспалительный эффект - связан, в первую очередь, со способностью глюкокортикоидов ингибировать активность фермента фосфолипазы А₂ и, тем самым, ЦОГ-2.

2. Антипролиферативный эффект глюкокортикоидов - связан с ограничением миграции моноцитов в очаг воспаления и торможением деления фибробластов.

ГКС подавляют также синтез мукополисахаридов и этим ограничивают связывание тканями воды и белков плазмы, попавших вместе с экссудатом в очаг ревматического воспаления.

ГКС угнетают активность коллагеназы.

Т. образом, ГКС подавляют все 3 фазы воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацию.

3. Иммунодепрессивный эффект - ГКС уменьшают количество Т-лимфоцитов (хелперов), уменьшают синтез и увеличивают катаболизм компонентов комплементной системы.

4. Пермиссивиый эффект - ГКС увеличивают количество рецепторов и их чувствительность к катехоламинам.

5. Метаболические эффекты - ГКС снижают поступление глюкозы в клетки, стимулируют гликогенолиза, а также повышают катаболизм белков, уменьшают образование белка, связывающего кальций, соматомединов; вызывают атрофию тимуса и т.д.

ГКС способствуют синтезу ферментов печени, фибриногена, эритропоэтина, липомодулина, сурфактанта и т.п.

ГКС повышают липолиз на конечностях и, наоборот, способствуют откладыванию жира в верхней части туловища и на лице.

---

Под влиянием ГКС в эпителиальных клетках дистальных канальцев почек синтезируется пермеаза, фермент, задерживающий натрий и воду. В ответ на это вторично усиливается выведение калия.

Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным ГКС (кортизону и гидрокортизону), в меньшей - их синтетическим аналогам (у фторированных препаратов триамицинолона, дексаметазона и бетаметазона минералокортикоидная активность практически отсутствует).

ГКС угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани (т.е. остеопорозу) и усиливают его почечную экскрецию.

6. ГКС снижают в крови уровни лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов; увеличивают число нейтрофильных лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов.

Максимум изменений в крови отмечают через 4—6 ч, восстановление исходного состояния — через 24 ч. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 нед.

Взаимодействие ГКС с препаратами из других групп.

ГКС стимулируют биотрансформацию в печени барбитуратов, дигитоксина, некоторых антибиотиков, в частности левомицитина и др.

В то же время фенобарбитал, дифенилгидантоин (дифенин), индуцирующие ферменты печени, ускоряют элиминацию самих ГКС. Наоборот, эритромицин, тетрациклины, индометацин, циметидин, аминазин биотрансформацию ГКС в печени замедляют.

Концентрация циркулирующих в крови естественных ГКС повышается при одновременном назначении с ними эстрогенов, так как последние увеличивают продукцию транскортина в печени.

При сочетании ГКС с НПВС увеличивается свободная фракция стероидов в крови, а также возникает синергизм их противовоспалительного эффекта. ГКС усиливают также действие теофиллина и иммунодепрессантов.

ГКС нельзя вводить в одном шприце с гепарином, так как образуется осадок.

Нежелательные эффекты ГКС: развитие синдрома Иценко-Кушинга, подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, подавление резистентности к инфекционным болезням, развитие язв ЖКТ, нарушение регенерации, тромбозы, глаукома, задняя субкапсулярная катаракта, экзофтальм, гиповитаминозы D, А, Е, B₆ и др., тератогенный эффект, задержка роста у детей, диабет.

При приеме ГКС в физиологических дозах (у взрослого до 5 мг/сут преднизолона или 10-30 мг/сут гидрокортизона) угнетения данной системы практически не происходит. Полное восстановление функции коры надпочечников при приёме ГКС в течение 2-3 недель происходит только через 6-12 месяцев.

Опаснее давать 5 мг преднизолона вечером, чем 20 мг утром (лучше всего в 2 часа ночи).

В наибольшей степени угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы вызывают фторированные ГКС (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон).

Доза преднизолона 5мг соответствует дозе гидрокортизона 20 мг; метилпреднизолона – 4 мг; триамцинолона -4 мг; дексаметазона - 0,75 мг; бетаметазона - 0,75 мг.

---

Смотрите также файлы

• Метод. КФ №15 Сах диабет, инсулинотерапия.doc

• Метод. КФ №4 Дозирование ЛС.doc

• Метод.№15 Сах диабет, инсулинотерапия.doc

• Метод №16 Эксп-анал раб.doc

• Метод. КФ №6 ТВС.doc