Классификации антибиотиков.

В зависимости от источника получения (устар.):

-природные — продуцируемые микроорганизмами (пенициллин и др.);

-полусинтетические – получаемые в результате модификации природных структур (ампициллин);

-синтетические (хинолоны, сульфаниламиды).

По спектру противомикробного действия (устар.):

узкого спектра; широкого спектра.

По способности тормозить развитие или убивать микробы:

статические (бактери-, фунги-, вири-, протозоастатические); цидные (бактери-, фунги-, вири-, протозоацидные)

По точкам приложения в микробной клетке (по биохимическим механизмам действия):

-угнетающие синтез компонентов клеточной стенки (ригидного слоя — пептидогликана) или активирующих разрушающих её ферменты: пенициллины, циклосерин, ванкомицин и др.;

-нарушающие проницаемость клеточной мембраны, обладающие детергентным действием: полимиксины, нистатин, леворин, амфитерцин В;

-нарушающие синтез белка рибосомами микробной клетки (хлорамфеникол, тетрациклины, АГ, макролиды, линкомицин);

-угнетающие синтез нуклеиновых кислот (РНК: актиномицины, рубомицин; ДНК: линкомицин).

По химическому строению — по сходству химической структуры (наиболее часто используемая).

По способам и целям применения: для местного применения, per os; парентеральные;

-противотуберкулёзные и т.п.

Бактерицидные Аб (все -лактамные антибиотики) — те, что взаимодействуют со структурами бактериальных клеток, необратимо нарушая их функцию:

• пенициллины

• цефалоспорины (I-IV)

• карбапенемы (имипенем/циластин, меропенем)

• монобактамы (азтреонам)

• аминогликозиды (I-III)

• фторхинолоны

• полимиксины (В, М)

• хлорамфеникол (на пневмо-, менингококки и гемоф. палочки)

• рифампицин

• фосфомицин.

Все они нарушают синтез компонентов только микробной стенки, обладают низкой токсичностью для человека, высокой антимикробной эффективностью, в частности, пенициллины — против Гр+ кокков (стрепто-, пневмо-, стафило-, энтерококков), Гр– кокков (менинго-, гонококков), Гр+ палочек (листерии, возбудители дифтерии и сибирской язвы), против спирохет, анаэробов (клостридии, актинокомицеты, фузобактерии, пептококки, пептострептококки).

Азтреонам действует только на Гр– флору.

Аминогликозиды не действуют на пневмококки, а стрептококки, сальмонеллы, шигеллы малочувствительны к ним.

К линезолиду устойчива Гр– флора.

Бактериостатические Аб взаимодействуют с внутриклеточными структурами бактериальных клеток:

• макролиды (эритромицин, олеандомицин, кларитромицин, азитромицин, спирамицин, джозамицин, мидекамицин)

• линкосамиды (линкомицин, клиндамицин)

• гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин)

• оксазолидиноны (линезолид)

• фузидиевая к-та

• хлорамфеникол (за исключением пневмококков, менингококков и гемофильной палочки)

• мупироцин (в малых дозах)

• спектиномицин.

---

Лечение бактериостатическими ЛС требует большего времени, чем бактерицидными и не допускает перерывов в лечении.

Бактериостатические антибиотики не желательны при иммунодефицитах.

Бактерицидность — результат нарушения клеточных мембран, которые поддерживают внутреннее осмотическое давление клетки, процессы обмена (питание и экскрецию продуктов обмена). Мембраны обеспечивают синтез клеточной стенки и репликацию микробной ДНК.

Бактерицидность полиеновых антибиотиков (нистатин, леворин, натамицин, амфотерцин В) определяется их избирательным связыванием со стеролами, входящими в состав мембран грибов и высших организмов, но не бактерий. Очевидно, этим же обусловлен гемолиз эритроцитов под влиянием амфотерцина В.

Ингибиторы синтеза белка и нуклеиновых кислот. Их местом приложения служат этапы синтеза НК и белка: 1) репликация, 2) транскрипция, 3) трансляция, 4) репликация ДНК плюс транскрипция. Большинство антибиотиков-ингибиторов синтеза белка действуют на стадию трансляции. Этот процесс различается в деталях у микроорганизмов и животных.

Ингибиторы синтеза белков: аминогликозиды, макролиды.

Репликацию подавляют противоопухолевые антибиотики: блеомицин, митомицин, флеомицин. Они же подавляют синтез РНК, ингибируют энзимообразование.

Хинолоны нарушают пространственную организацию бактериальной ДНК.

Гидрофобные Аб: хинолоны, макролиды, тетрациклины. Способны диффундировать через порины микробов.

Гидрофильные Аб: гликопептиды, природные пенициллины. Плохо проникают через порины Гр– бактерий.

Принципы оценки микроорганизма:

1. Бактериологическое исследование

2. Исследование чувствительности к Аб

3. Оценка выживаемости

4. Оценка устойчивости к Аб.

Бактериологическое исследование: посев, оценка мазка.

Исследование продуктивно при наличии в объекте  10⁶ микробных тел/1 мл.

Чувствительность к Аб:

а) чувствительность высокая — рост микробов подавляется при терапевтической концентрации Аб в крови;

б) чувствительность умеренная — рост микробов подавляется максимальными дозами Аб;

в) устойчивые микроорганизмы — чувствительность к Аб только in vitro в токсических для человека концентрациях.

Выживаемость микробов: 1:10⁶ микробов живёт длительное время in vivo при очень больших концентрациях Аб в крови.

Устойчивость микробов к Аб — может быть природно-естественной и приобретённой: первичной, вторичной и передаваемой экстрахромосомно.

Природная устойчивость к Аб имеет место, если у микроба нет точек для действия на него Аб, или микроб имеет фермент, расщепляющий молекулу Аб.

Приобретённая устойчивость — результат чаще всего бесконтрольного использования Аб большим количеством больных, развитие мутантных форм (генетически обусловленная устойчивость).

Внехромосомальная устойчивость — чаще всего развивается у Гр– бактерий — следствие появления у микробов плазмид и эписом, несущих генетическую информацию.

---

Устойчивость к Аб определяют микробные ферменты: -лактамазы, левомицетинацетилтрансфераза.

Гр– флора вырабатывает ферменты ацетилирующие, фосфорилирующие, аденилирующие.

Свои ферменты вырабатывают кишечная и синегнойная палочки.

По скорости развития устойчивость может быть:

-быстрой («стрептомициновой»), медленной («пенициллиновой»).

Первая — результат одно-, вторая — многоступенчатой мутации микробов.

Устойчивость может быть: селективной, родственной (перекрёстной): частичной или полной.

Соединения, ингибирующие разрушение антибиотиков:

-сульбактам — инактивирует -лактазы микробов,

-тазобактам —//—,

-клавулоновая к-та (клавулонат) —//—,

-циластин — ингибирует дегидропептидазу I, образующуюся в почках человека (имипенем/циластин).

Пневмония (П)—острое инфекционное воспаление лёгких, возникающее самостоятельно или как осложнение других болезней; воспаление, локализующееся в альвеолах, бронхиолах, межуточной соединительной ткани, в микрососудах, т.е. охватывающее ацинус — первичную структурно-функциональную единицу лёгкого.

Этиология пневмонии — микробная:

-пневмококк, стафилококк, микоплазмы, хламидии (редко), вирусы.

Очаговая пневмония — бронхопневмония — следствие распространения бронхита на нижние отделы дыхательных путей; захватывает 1-2 (редко больше) сегментов лёгкого.

Крупозная пневмония — плевропневмония — пневмония, осложнившаяся сухим плевритом; захватывает, как правило, долю лёгкого.

Стадии пневмонии: инкубационный период, начало, разгар, разрешение.

Критерии тяжести пневмонии: степень ДН, выраженность интоксикации, наличие осложнений, переносимость и эффективность лечения.

Осложнения пневмонии:

лёгочные: парапневмонический плеврит, эмпиема плевры, абсцесс, гангрена, множественная деструкция лёгких, бронхообструктивный синдром, острая ДН за счёт массивного поражения лёгких или его отёка;

внелёгочные: острое лёгочное сердце, инфекционно-токсический шок, неспецифические эндокардит, миокардит, перикардит, сепсис, менингит, менингоэнцефалит, ДВС-синдром, психозы (за счёт повышенного гемолиза, особенно при микоплазменных и вирусных пневмониях, а также у больных алкоголизмом).

«Практическая» классификация пневмоний (Европейское респираторное общество, Американское торакальное общество):

1. Домашние (внебольничные) пневмонии

2. Госпитальные (нозокомиальные) пневмонии

Принципы лечения пневмоний:

1. Антибиотикотерапия.

2. Обеспечение отхождения мокроты.

3. Уменьшение интоксикации.

4. Улучшение микроциркуляции.

5. Воздействие на медиаторы воспаления.

6. Воздействие на иммунный статус больного.

7. Симптоматическая терапия.

8. Реабилитационные мероприятия.

Выбор антибиотика осуществляется эмпирически после анализа клинической ситуации.

Длительность Аб-терапии — от 3-х дней до 3-х недель (обычно 10-14 дней).

---

Эффективность Аб оценивается через 48-72 часа о начала его приёма. Поводом для отмены является отсутствие эффекта в течение 3-х суток.

Отмена Аб может быть осуществлена через 2-3 дня после нормализации температуры тела.

Требования к Аб:

1. Высокая активность против выделенного (вероятного) возбудителя болезни.

2. Способность создавать в очаге поражения концентрации, значительно превышающие минимально подавляющую.

3. Высокая степень безопасности — широкий терапевтический диапазон.

4. Хорошая переносимость.

5. Множественные пути метаболизма и экскреции.

МПК — минимально подавляющая концентрация (Аб) — концентрация Аб, которая in vitro полностью подавляет видимый рост выделенного штамма возбудителя. МПК должна быть в пределах от 0,0Х до 0,00Х мкг/мл и ниже.

Резистентные штаммы возбудителя — те, которые продолжают рост и размножение при концентрации Аб в среде > 32 мкг/мл.

Чувствительность культурального метода должна быть 10² КОЕ/мл. Оценка метода дисков — по задержке роста: чувствительность высокая d > 25 мм, чувствительность умеренная d = 15-25 мм, чувствительность низкая d < 15 мм.

СТК – средняя терапевтическая концентрация Аб в тканях и жидкостях организма должна быть в 4-5 раз больше МПК; при иммунодефиците — в 15-20 раз; при менингите — в 10-20 раз и т.д.

Биоусвояемость Аб: высокая > 60 , умеренная > 30, низкая < 30.

Эффективность бактерицидных Аб — через 1-2 дня, лечить  7 дней; бактериостатических — через 3-4 дня, лечить 10-14 дней.

Гр– палочки чаще всего находятся в ассоциации с гемофильной палочкой, которую в отечественных лабораториях определяют плохо.

Персистирующие внутриклеточно хламидии, легионеллы, микоплазмы, уреаплазмы не чувствительны к -лактамным Аб.

Бензилпенициллин увеличивает резистентность пневмококков и стафилококков к бакпрепаратам; не активен в отношении других возбудителей П.

Цефалоспорины II поколения (цефуроксим) — средство первого ряда для лечения внебольничных П.

Цефалоспорины III поколения (цефотаксим и цефтриаксон) — препараты выбора при лечении П. у пожилых.

Аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин, канамицин) не действуют на основных возбудителей внебольничной П.

Макролиды (азитромицин, эритромицин, кларитромицин, спирамицин, олеандомицин, рокситромицин, медикамицин) эффективны у детей, у лиц < 65 лет.

Экспекторанты, муколитики: амброксол (амбробене, амброгексол, лазолван), ацетилцистеин (мукобене), бромгексин, мукалтин, корень солодки.

Усиливают микроциркуляцию: гепарин, трентал, курантил, плазма свежезамороженная; ингибиторы протеаз (контрикал); физиолечение.

Ингибиторы медиаторов воспаления: ацетилцистеин, токоферол, метионин, витамин С; ГКС (в малых дозах).

Ступенчатая терапия (антибиотиками) — режим лечения, при котором осуществляют переход с парентерального на пероральное введение антимикробных препаратов после улучшения состояния больного.

---

Превентивное назначение антимикробных препаратов — назначение антимикробных препаратов лицам без клинических и лабораторных проявлений инфекции для предотвращения её развития.

Дозирование аминогликозидов предполагает реализацию двух положений:

1) доза (у взрослых и детей) должна рассчитываться, исходя из МТ;

2) доза должна быть скорригирована на возраст, функциональное состояние почек, локализацию инфекции.

1. Дозы у детей > 1 мес.исходя из МТ:

стрептомицин, канамицин, амикацин — 15-20- мг/кг/сут (в 1-2 введения);

гентамицин, тобрамицин — 3-5 мг/кг/сут (в 1-2 введения);

нетилмицин — 4-6,5 мг/кг/сут (в 1-2 введения).

2. Аминогликозиды в жире не накапливаются, поэтому их дозы при ожирении следует уменьшать пропорционально степени ожирения. Так, при МТ на 25% выше должной дозу снижают на 25%, и наоборот.

3. Дозы аминогликозидов у новорождённых в перечёте на кг МТ выше, чем у взрослых, а у стариков — меньше (при условии сохранной функции почек во всех случаях).

4. При снижении КК (клиренса креатинина) на 25% закономерно проявляется нефротоксичность аминогликозидов. Снижение КК на 50% — основание для отмены аминогликозида. Последующие дозы аминогликозида определяются по формуле:1-я доза (мг)  КК / 100.

5. Кратность введения аминогликозидов традиционно — 2-3 раза/сут; сейчас доказано, что можно 1 раз/сут. Однако в/м это сделать трудно. Можно в/в капельно в течение 15-20 мин. Исключение: новорождённые, больные менингитом, эндокардитом.

6. Дозировка в зависимости от тяжести и локализации инфекции:

• менингит, пневмония — максимальные дозы;

• пиелонефрит, бак. эндокардит — средние дозы.

Фторхинолоны (II поколение хинолонов). К ним малочувствительны большинство пневмо-, стрепто-, энтерококков, хламидии, микоплазмы, спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Хинолоны III поколения более активны, а IV поколения — высокоактивны в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и др.

Побочные класс-эффекты хинолонов: торможение хрящевой ткани у неполовозрелых животных; развитие тендинитов (воспаления сухожилий); фотодермиты; аритмогенные эффекты и увеличение Q-T ЭКГ; резкое увеличение нефротоксичности при сочетанном применении с НПВП; ингибирование метаболизма в печени теофиллина.

Стандарты этиотропной терапии пневмоний у взрослых

Особенности патологии	Возбудитель	Препараты
		выбора	альтернативные
Внебольничная пневмония
на дому	Стрептококки Моракселлы Хламидии Вирусы	Макролид Амоксициллин	Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам Доксициллин Левофлоксацин Моксифлоксацин
в общей палате		Пенициллин Ампициллин + макролид	ЦС II-III + макролид Левофлоксацин Моксифлоксацин
в ПИТ	Легионеллы пневмофильные	Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам ЦС III-IV + макролид Левофлоксацин Моксифлоксацин	Имипенем Меропенем + макролид
Нозокомиальная пневмония
в общей палате	Энтеробактерии Стрептококки Синегнойные палочки Актиномицеты Золотящийся стафилококк Легионеллы	Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам ЦС II-III	ФХ Имипенем Меропенем Цефоперазон/сульбактам Цефелим
в ПИТ		Имипенем Меропенем Цефипем	Цефоперазон/сульбактам Тикарциллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам

---

Смотрите также файлы

• Метод.КФ. №13 Антикоаг. ЮК.doc

• Метод.КФ №10-ХСН.doc

• Методичка 2.doc

• Методичка 4.doc

• Методичка 6 ТВС.doc