ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

(ГОУ ВПО ВГУ)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Дисциплина: ОПД.Ф.04 Клиническая фармакология

УТВЕРЖДАЮ

Зав. кафедрой КФ

проф._________В.М. Щербаков

«____»________________2009 г.

Методическая разработка для самостоятельной работы студентов

Тема практического занятия №2:

Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика.

Взаимодействие лекарственных средств

Количество часов: 4

Место проведения: учебная комната

Исполнитель: проф. Ю.А. Куликов

Воронеж — 2009

---

Методическая разработка рассмотрена и одобрена на заседании кафедры клинической фармакологии фармацевтического факультета ВГУ.

«__» ___________2009 г., протокол №

Зав. кафедрой КФ профессор ____________ В.М. Щербаков

Содержание методической разработки

1. Цели работы:

восстановление и закрепление базовых знаний по ФК и ФД, усвоение основных положений клинической ФК и ФД лекарственных средств, формирование знаний и теоретических умений по клинической ФК и ФД в процессе решения тестов II-III уровня.

2. Время работы — 160 мин.

3. Место работы — учебная комната.

4. Этапы и задачи самостоятельной работы:

№ п/п	Название этапа	Содержание этапа	Время, мин
1.	Знакомство с целью и методикой работы	Знакомство с целью работы, раскладкой времени, методикой работы, рабочими материалами, принципами рейтингования.	10 мин
2.	Основы теории	Восстановление знаний по ФК, ФД ЛС.	40 мин
3.	Самостоятельная работа студентов	Решение тестовых задач для выяснения и коррекции уровня знаний и умений.	85 мин
4.	Отчёт преподавателю	Рейтингование результатов работы.	20 мин
5.	Задание к следующему занятию	Знакомство с темой и основными вопросами следующего занятия.	5 мин

5. Перечень материалов и список литературы:

1) Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Учебник для вузов.— М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.— 640 с.

2) Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии/ Под ред. Ю.Б.Белоусова, М.В.Леоновой.— М.: Бионика, 2002.— С.87-93.

6.Вопросы фронтального опроса:

1) Что называют агонистом рецептора (ионного канала)?

2) Что называют антагонистом рецептора (ионного канала)?

3) Что называют конкурентным антагонистом рецептора (ионного канала)?

4) Что называют неконкурентным антагонистом рецептора (ионного канала)?

5) Что называют агонистом- антагонистом рецептора (ионного канала)?

7.Условные обозначения :

ФД — фармакодинамика, фармакодинамический

ФК — фармакокинетика, фармакокинетический

ЛВ — лекарственное вещество

ЛС — лекарственное средство

ЛП — лекарственный препарат

СКФ — скорость клубочковой фильтрации (в нефроне), мл/мин

Vd — объём распределения ЛС, л/кг

Т_1/2 — период полувыведения ЛС

8. Основы теории:

ФАРМАКОКИНЕТИКА (ФК) - раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, связывания, биотрансформации и элиминации ЛС из организма.

Клиническая фармакокинетика – раздел клинической фармакологии, посвящённый изучению фармакокинетических процессов в условиях патологии.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛС в организм:

-энтеральный: per os, per rectum, sub linguam;

-парентеральный: в/к, п/к, в/м, в/в, в/а, в/п (и/т) (и/т – интратекально < греч. theca – оболочка, коробка - в медицине полость сустава, мозговые оболочки и др.);

-наружный: накожно (в т. ч. с помощью электрофореза), в глаза, в уши, в нос, во влагалище, в мочеиспускательный канал;

---

-ингаляционный (в вариациях – от аэрозольного ингалятора до эндобронхиального введения).

Наиболее частые пути введения ЛС в клинике: через рот, п/к, в/м, в/в и наружно, относительно редкий – лекарственный электрофорез.

ВСАСЫВАНИЕ ЛС - процесс поступления ЛС в организм.

Хелатные соединения [ греч. chélae клешня] – один из классов химических комплексных соединений, труднорастворимых, не всасываемых в желудочно-кишечном тракте.

Важнейшими природными Х.С. являются хлорофилл и гемоглобин.

Хелатообразова́тель – вещество, способствующее образованию хелатных соединений: ионы кальция (кальцекс, пангамат, глюконат, хлористый кальций, глутаминат, молочные продукты), ионы магния (панангин, аспаркам, магния сульфат), антациды, ионы алюминия, ионы железа.

Реабсорбция ЛС в почках — чем меньше ионизация вещества, тем больше его липофильность и тем сильнее оно переходит из почечного канальца назад в кровеносное русло.

ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛС – процесс и результат накопления ЛС (ксенобиотиков) в тканях, органах и жидких средах организма.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛС — проникновение и накопление ЛВ в тканях, органах и жидких средах организма.

Показатели распределения ЛС: кажущаяся начальная, максимальная, минимальная и стационарная (равновесная) концентрация препарата в плазме крови; объём распределения.

Неравномерность распределения в различных тканях характерна для всех ЛС. Так, при использовании хлорпромазина концентрация его в мозге в 80 раз выше концентрации в плазме. Накопление мышьяка в ногтях и волосах настолько выражено, что по нему можно диагносцировать отравление мышьяком. Связанные с кератином ЛС обратно не высвобождаются.

Существенными факторами распределения ЛС являются степень связывания ЛС с протеинами, особенности гематэнцефалического и плацентарного барьеров и др.

Подкисление или подщелачивание плазмы крови, оказывая влияние на ионизацию ЛС, изменяет возможности обмена ЛС между плазмой и мозгом, экскрецию ЛС почками и т.д.

Объём распределения ЛС — Vd [англ. volumen distribution] — гипотетический объём жидкости, в котором можно получить кажущуюся начальную концентрацию ЛС.

Vd = D / Co,

где D — доза (лат. dosis порция, паёк); Co — кажущаяся начальная концентрация (англ. Co - one-compartment model однокамерная модель).

Vd — показатель неравномерности распределения ЛС в организме. Чем быстрее ЛС покидает кровяное русло и уходит в ткани, органы и др. жидкие среды организма, тем больше Vd.

Гидрофильные ЛС имеют Vd < 0,2 л/кг. Если Vd < 0,5 л/кг, то ЛС находится преимущественно в плазме, во внеклеточной жидкости и в органах с интенсивным кровотоком (> 1 мл/мин): в мозгу, почках, печени, надпочечниках, щитовидной железе. Если Vd > 0,5 < 1,0, то ЛС распределено во всей водной фазе, в т.ч. в тканях с малым уровнем кровоснабжения. Если Vd > 1 л/кг, то ЛС находится, в основном, не в крови, а в тканях.

---

Если ЛС быстро и в большом количестве связывается с жировой тканью, то Vd может достигать сотен литров на 70 кг МТ (десятков л/кг).

СВЯЗЫВАНИЕ ЛС copulаtio remediоrum – комплексование ЛС с биосубстратами: белками крови, липидами, форменными элементами крови, тканевыми структурами.

Процессы связывания и распределения ЛС взаимозависимы.

Сте́пень свя́зывания ЛС с белка́ми пла́змы менее 50% считается невысокой, более 90% - высокой.

ЭЛИМИНАЦИЯ eliminаtio [лат. eliminatio удаление] – процесс и результат удаления (выведения) лекарственного средства или яда из организма.

Элиминация включает в себя нейтрализацию (биотрансформацию или метаболизм) и экскрецию (лат. excretio  excernere, pp. exccretum отделять, выделять, исключать) - выделение наружу элиминированного вещества или его метаболитов. Депонирование ЛС (связь с «тихими рецепторами») является эквивалентом элиминации.

Интенсивность элиминации – характеристика элиминации ЛС, оцениваемая либо по коэффициенту элиминации, либо по периоду полувыведения.

Коэффициент (константа) элиминации – часть ЛС (в процентах), на которую происходит уменьшение концентрации ЛС в организме за единицу времени (чаще за сутки - % за сутки).

Период полувыведения (Т_1/2 или, просто, Т) – время, необходимое для уменьшения концентрации ЛС в сыворотке крови вдвое (на 50%).

Кинетика элиминации нулевого порядка (нелинейная кинетика элиминации, кинетика насыщения, дозозависимая) – фармакокинетика, характеризующаяся тем, что Т не стабилен во времени и изменяется по принципу Т₁> Т₂ >Т₃ и т.д. При этом концентрация ЛС в крови прямо-пропорциональна вводимым дозам.

Кинетика элиминации первого порядка (линейная, дозонезависимая кинетика элиминации) - фармакокинетика, характеризующаяся тем, что Т постоянен во времени и не зависит от введённой дозы: Т₁ = Т₂ = Т₃ и т.д.

Кинетика элиминации второго порядка (кинетика быстрого насыщения метаболизирующего фермента) - фармакокинетика, характеризующаяся тем, что Т не постоянен во времени, при этом Т₁ < Т_{2 <} Т₃ и т.д.

Кинетика элиминации времязависимая (хронофармакокинетика) – кинетика элиминации, при которой период полувыведения ЛС различен в разные периоды его применения.

Пример: У амиодарона в первые 2-10 дней он равен 4-21 часу, а через 25 дней применения составляет у разных людей от 110 до 170 дней!

ЭКСКРЕЦИЯ excrеtio [лат. excrеta высевки] – выделение экскретов (слёзы, слизь, слюна, сперма, пот) и экскрементов (фекалии, моча, мокрота, менструальная кровь, послеродовые выделения lochia), а также выведение с экскретами и экскрементами лекарственных средств и других ксенобиотиков.

КЛИРЕНС clеarance – скорость удаления из крови (других тканей или сред) какого-либо вещества;

гипотетический объём крови или плазмы, очищенный (от какого-либо вещества) в процессе биотрансформации, депонирования и/или экскреции за единицу времени.

---

Синоним-прототип: Коэффициент очищения.

Клиренс (К) = U х V/P, где U – концентрация данного вещества в моче, V – минутный диурез, Р - концентрация данного вещества в крови.

Образующийся в процессе метаболизма креатинфосфата креатинин удаляется из организма только путём фильтрации в почках. Это определяет положение, при котором клиренс ЛС соотносят с клиренсом креатинина (в норме = 100-120 мл/мин).

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ — метаболизм, преобразование ЛС в организме; происходит в организме везде, но главным образом - в печени.

Важны её направленность, степень и механизм.

Типы реакций биотранформации: I — несинтетические, II — синтетические.

Несинтетические реакции — это окисление, восстановление и гидролиз

Цитохром P-450 450 cytochromum P-450 (CYP-450) [лат. cytochromum клеточный пигмент] – мембраносвязанный липофильный фермент группы многоцелевых монооксидаз; гемопротеин, состоящий из белка и системы порфирина с трёхвалентным железом.

В клетках человека обнаружено 17 семейств цитохрома Р-450, разделённых на 39 подсемейств. У ребенка содержание цитохрома Р-450 в крови достигает максимума только через 8 недель после рождения.

Около 60% ЛС окисляется с помощи более двух и более изоферментов цитохрома Р-450.

Пример: амиодарон требует участия цитохромов CYP 2D6, 2C9, 3A4.

Активация метаболизма часто прямо зависит от содержания в белковой части цитохрома ионов таких металлов, как Fe, Cu, Mg, Co.

CYP 2D6 — основной фермент биотрансформации  15-20% всех ЛС: антиаритмических препаратов, БАБ, трициклических антидепрессантов.

CYP 2D6 существует в нескольких формах (аллелях). Тем не менее, при назначении амиодарона, ингибитора этого фермента, велик риск побочных эффектов ААП, БАБ, ТЦА.

CYP 2C — семейство, в основном, 4 ферментов, из которых важнейшим является CYP 2C9 как по выполняемой роли, так и по его количеству в клетке. До 20% печёночных цитохромов — это CYP 2C9.

CYP 2C9 метаболизирует флувастин, а также варфарин — один из наиболее широко применяемых пероральных антикоагулянтов. Обычная доза варфарина — 5 мг/сут, но из-за различий в уровне CYP 2C9 дозы могут варьировать от 0,5 до 60 мг/сут.

Около 60% ЛС окисляется при участии CYP 3A4. Расположение CYP 3A4 на поверхностных клетках тонкой кишки и гепатоцитах облегчает метаболизм ЛС до их попадания в системный кровоток.

CYP 3A4 играет важную роль в метаболизме ловастатина, симвастатина, аторвастатина. Ингибируют CYP 3A4 амиодарон, дилтиазем, эритромицин и др. Они способны увеличить концентрацию в плазме лова- и симвастатина в 10-20 раз!, а аторвастатина — в 2-4 раза.

Окисление ксенобиотиков могут также осуществлять:

-флавинсодержащие монооксидазы (серу- и фосфорсодержащие ксенобиотики),

-алкоголь- и альдегиддегидрогеназы (этанол),

-пероксидазы и каталазы (этанол),

-ксантиноксидаза (окисление ксантина в мочевую кислоту),

-аминооксидаза (окисление аминов в альдегид) и др.

---

Смотрите также файлы

• Методичка 4.doc

• Методичка 6 ТВС.doc

• Метод.№15 диабет,стар.doc

• Метод. разр №7 -ан. крови.doc

• Метод. КФ №14ГКС, ТГ.doc