Файл: Метод КФ .№11 - ЯБ.doc

НР экспрессирует на своей мембране антигены, близкие к человеческим антигенам I-ой группы крови. НР чувствителен к бета-лактамным антибиотикам: пенициллинам, цефалоспоринам, а также: макролидам, тетрациклинам, нитрофуранам и др.

В соответствии с рекомендациями Маастрихской конференции используются только те антибиотики, которые устойчивы в кислой среде: кларитромицин, метронидазол, амоксициллин.

Гастриты, протекающие латентно, не нуждаются в лечении.

Рекомендуются мероприятия общего характера: исключить крепкие алкогольные напитки, прием НПВП, курение (хотя роль последнего не доказана).

Лечение ХГ (гастродуоденитов), ассоциированных с НР, требует его эрадикации. В целом, оно близко к лечению язвенной болезни желудка.

Цели лечения ЯБ и ГЭРБ:

-купирование симптомов болезни,

-стимулирование рубцевания,

-предупреждение рецидивов.

Способ достижения целей (W.Burget et al., 1990-1994)

- удерживать pH желудка > 3,0 в течение не менее 18 часов в сутки. Это позволяет добиться рубцевания язв ДПК в течение ≈4 недель, желудка ≈ 6 недель у 75-95% больных.

Принципы лечения ЯБ и ГРЭБ:

-изменение образа жизни lifestyle modification;

-психотерапевтические методы;

-диета №1, дробное питание;

-отказ от кофе, шоколада,других продуктов, снижающих тонус НПС;

-прекращение курения, приёма алкоголя и ряда ЛС (НПВП и др.);

-использование высокой подушки (у больных ГЭРБ);

-нормализация МТ;

-лекарственная терапия, включающая применение антацидов и антисекреторных средств (ингибиторов протонной помпы - ИПП или блокаторов Н2-рц.), прокинетиков; обязательное проведение базисной антисекреторной терапии - выбор антисекреторного препарата, поддерживающего внутрижелудочную рН>3 около 18 часов в сутки;

-эндоскопический контроль с 2–х недельным интервалом;

-длительность антисекреторной терапии в зависимости от сроков заживления язвы;

-эрадикационная антихеликобактерная терапия у НР–положительных больных;

-обязательный контроль эффективности антихеликобактериной терапии через 4–6 недель;

-повторные курсы антихеликобактерной терапии при ее неэффективности;

-поддерживающая противорецидивная терапия антисекреторным препаратом у НР-негативных больных;

-влияние на факторы риска плохого ответа на терапию (замена НПВП парацетамолом, селективными ингибиторами ЦОГ–2, сочетание НПВП с мизопростолом, обеспечение комплаентности больных и др.).

Правило Белла: заживление эрозий пищевода происходит в 80-90% случаев, если удается поддержать рН в пищеводе > 4 не менее 16-22 часов на протяжении суток.

Базисная антисекреторная терапия - терапия, направленная на подавление кислотно-пептической агрессии: блокаторы Н₂ рц, блокаторы протонной помпы, антихолинэргические средства, антацидные препараты.

Эрадикационная терапия - включает в себя комбинацию нескольких антибактериальных средств.

---

НР чувствителен ко многим антибактериальным средствам: бета-лактамным антибиотикам: пенициллинам, цефалоспоринам; к макролидам; тетрациклинам; нитроимидазолам; нитрофуранам; фторхинолонам; рифампицинам. Но, фактически, для эрадикации НР может быть использовано лишь небольшое количество антибиотиков - тех, которые эффективны в кислой среде и хорошо проникают в слизь: кларитромицин, метронидазол и амоксициллин.

Начало - тройная (трехкомпонентная) схема 1-ой линии—7дней:

1-ингибиторы протонного насоса 2 раза/сут. или ранитидин висмута цитрат 2 раза/сут.;

2- кларитромицин 500 мг 2 раза/сут.;

3-метронидазол 500 мг 2 раза/сут. или амоксициллин 1000 мг 2 раза /сут.

Соли висмута обладают бактерицидными свойствами в отношении НР: разрушают бактериальную стенку, ингибируют ферменты бактерий: уреазу, каталазу, липазу/фосфолипазу, предотвращают адгезию НР к эпителиальным клеткам желудка.

Терапия второй линии – квадротерапия (в случае отсутствия успеха от терапии 1-ой линии) -7 дней:

1-ингибиторы протонного насоса 2 раза/сут.;

2-препараты висмута 120 мг 4 раза/сут.;

3-тетрациклин 2 г/сут.;

4-метронидазол 1,5 г/сут.

К метронидазолу при повторных курсах лечения развивается бактериальная устойчивость в 100%. Самой серьёзной ошибкой (и наиболее частой) является использование метронидазола не в составе описанных схем, а в качестве дополнения к Н₂-блокаторам или в качестве монотерапии.

Если препараты висмута не могут быть использованы, в качестве второго лечебного курса предлагаются тройные схемы лечения на основе ингибиторов протонной помпы. В случае отсутствия успеха второго курса лечения дальнейшая тактика определяется индивидуально в каждом конкретном случае.

При неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки нет необходимости продолжать антисекреторную терапию после проведения курса эрадикационной терапии.

Проблема терапии второй линии заключается в том, что после неудачной попытки первого эрадикационного курса, скорее всего, сформировалась вторичная резистентность микроорганизма или к метронидазолу, или к кларитромицину в зависимости от применявшегося антибактериального агента.

Антациды – ЛС, снижающие кислотность желудочного сока.

Могут использоваться: в виде базисного препарата при невысокой агрессивности желудочного сока; при недостаточной интенсивности рубцевания язвы (как средство, стимулирующее процессы регенерации в связи с фиксацией фактора роста); для полноты функционального восстановления слизистой; при отмене блокаторов Н₂рц для предотвращения феномена «рикошета».

Препаратами выбора из антацидов являются содержащие алгиновую кислоту, которая держит препарат на поверхности содержимого желудка и с каждым рефлюксом забрасывается в пищевод.

Кроме этого, современные невсасывающиеся антациды обладают способностью связывать желчные кислоты, поэтому в условиях «щелочного» рефлюкса они патогенетически обоснованы. Традиционно все антациды делят на всасывающиеся и невсасывающиеся.

---

К всасывающимся антацидам относятся:

натрия гидрокарбонат (сода – NaHCO₃);

магния окись (жженая магнезия);

магния карбонат основной – смесь Mg(OH) 2 , 4MgCO₃, Н₂ О;

кальция карбонат основной – СаСО_3;

смесь Бурже (сернокислый Nа, фосфорнокислый Nа, бикарбонат Na);

смесь Ренни (кальция карбонат + магния карбонат);

смесь Тамс (кальция карбонат + магния карбонат).

Они нейтрализуют соляную кислоту, но их действие весьма непродолжительно – всасываясь, они могут существенно влиять на обмен электролитов. Часть из них обладает феноменом «рикошета», т.е. стимулирует желудочную секрецию

Невсасывающиеся антациды:

1. Алюминиевая соль фосфорной кислоты.

2. Алюминиево–магниевые антациды (Алмагель Нео, Алмагель)

3. Алюминиево–магниевые препараты с добавлением алгината.

Препаратытретьей группы весьма активно используются при различных клинических формах гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Исходя из современных представлений о ГЭРБ они с успехом и на протяжении длительного времени могут быть эффективными в негативную фазу болезни (как в схемах – «по требованию», так и в постоянном варианте). После открытия всех клинико-фармакологических эффектов антацидов интерес к ним вновь усилился.

Невсасывающиеся антациды обладают способностью абсорбции пепсина, связывания желчных кислот, поэтому они патогенетически обоснованы в условиях «щелочного» рефлюкса; обладают большей буферной (нейтрализующей) емкостью; продолжительность их действия достигает 2,5–3 часов.

В качестве антацидов используют: магния оксид, гидроксид и трисиликат, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, алюминия гидроксид и фосфат, комбинированные препараты: маалокс, альмагель, гастал, препараты висмута: викалин, викаир, бисмофальк; гестид (гидроокись Al BP 300 мг + трисиликат Mg BP 50 мг + гидроокись Mg USP 35 мг + симетикон USP 10 мг).

Препараты висмута. Субцитрат коллоидного висмута (Де-Нол) - в кислой среде желудка образует защитную пленку на поврежденной слизистой оболочке, предохраняя ее от агрессивного воздействия желудочного сока. Соли висмута увеличивают синтез простагландинов в стенке желудка, увеличивая секрецию слизи и ионов гидрокарбоната, таким образом, оказывая антисекреторный эффект.

Антихолинергические или холинолитические средства.

Реально используется только селективный М-холинолитик пирензепин (гастроцепин). По своей антисекреторной активности не может конкурировать с блокаторами Н₂-рецепторов гистамина или ингибиторами протонной помпы.

Блокаторы Н₂-рецепторов гистамина:

I поколение: циметидин – с 1975 года (Блэк Джеймс);

II поколение: ранитидин – с 1979 года;

III поколение: фамотидин (квамател) – с 1984 года;

IV поколение – низатидин – с 1987 года.

Антисекреторное действие после приема циметидина сохраняется 4-5 часов, ранитидина – 8-9 часов, фамотидина, пизатидина и роксатидина – 10-12 часов.

---

Они также подавляют выработку пепсина, увеличивают продукцию слизи, секрецию бикарбонатов, усиливают микроциркуляцию, «нормализуют» гастродуоденальную моторику.

Существенных различий в их эффективности ранитидина и фамотидина при использовании обычных доз (300 мг и 40 мг в сутки) нет, однако вероятность появления побочных эффектов значительно выше при лечении больных ранитидином, чем фамотидином.

Ранитидин и фамотидин в настоящее время окончательно уступили свое место блокаторам протонного насоса омепразолу, лансопразолу, рабепразолу и др. Низатидин и роксатидин никаких преимушеств перед ранитидином и фамотидином не имеют.

Квамател подавляет продукцию соляной кислоты, как базальной, так и стимулированной гистамином, гастрином и ацетилхолином; снижает активность пепсина.

Побочные действия: у циметидина их много: антиандрогенное, гепатотоксическое; развитие церебро-васкулярных расстройств, повышения уровня креатинина в крови, изменение гематологических показателей.

Игибиторы протонного насоса (игибиторы протонной помпы – ИПП) - ингибиторы Н⁺, К⁺- АТФазы секреторной мембраны обкладочных (париетальных) клеток желудка.

Занимают центральное место среди противоязвенных препаратов. Обладают мощной антисекреторной активностью, создают благоприятную почву для антихеликобактерной терапии. В обкладочных клетках слизистой желудка превращаются в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные связи с цистеином Н⁺, К ⁺АТФ-азы и тормозят активность этого фермента, прекращают выход ионов водорода в полость желудка. Поэтому НР либо погибает, либо переселяется в отделы желудка с более высокой кислотностью, т. е. из антрума в тело желудка.

Слизистая желудка секретирует ат к НР, но они быстро разрушаются под влиянием протеолитических ферментов желудочного сока. Сдвиг под влиянием игибиторов протонной помпы рН в щелочную сторону снижает активность этих ферментов и удлиняет период полужизни ат к НР. Уменьшение кислотности желудочного сока увеличивает активность нейтрофилов, а также активность многих антибиотиков. Уменьшение объёма секрета увеличивает концентрацию в желудочном содержимом антибактериальных препаратов. Ингибиторы протонной помпы угнетают уреазу НР и одну из его АТФ–аз.

При приеме средней терапевтической дозы этих препаратов 1 раз/сут желудочное кислотовыделение подавляется в течение суток на 80-98%. Эффективность препаратов: 2 недели - рубцевание язв ДПК в 69%, 4 недели - в 93-100%.

Безопасность ИПП при коротких курсах лечения (≤ 3 мес.) очень высокая. Однако приблизительно у 10% больных имеет место рефрактерность к этим препаратам, особенно во время сна.

Побочные эффекты.

При применении ИПП в течение нескольких лет усугубляют явления атрофического гастрита, гиперплазию энтерохромаффиноподобных клеток слизистой оболочки желудка, вырабатывающих гистамин.

---

Прокинетики - препараты, нормализующие двигательную функцию желудочно-кишечного тракта.

Метоклопрамид - стараются не назначать из-за его центральных побочных эффектов: экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемическое действие.

Домперидон (мотилиум) - блокатор периферических допаминовых рецепторов, и цизаприд (перистил, координакс), активирующий серотониновые 5-НТ₄-рецепторы, повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, улучшают пищеводный клиренс, нормализуют опорожнение желудка и при назначении их в дозе 10 мг 4 раза в сутки оказывают хороший эффект, не вызывая центрального побочного действия и гиперпролактинемии.

Цизаприд –10 мг (5-40 мг 2-4 раза) 3 раза/сутки за 15 мин. до еды - стимулирует высвобождение ацетилхолина в межмышечных нейронных сплетениях ЖКТ за счет активации серотониновых 5-НТ₄ – рецепторов. Повышает тонус нижнего сфинктера пищевода; может вызывать аритмии.

Тесты 2 уровня

1. Укажите известные вам заболевания желудочно-кишечного тракта, которые могут сопровождаться гиперпродукцией соляной кислоты в желудке.

2. Перечислите лекарственные средства, применяемые в терапии язвенной болезни.

3. Назовите основные группы препаратов, входящих в схему терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

4. Перечислите группы антацидов и укажите основные входящие в них лекарственные средства.

Тесты 3 уровня

1. Что входит в терапию «первой линии» при язвенной болезни? Укажите ее продолжительность и показания к назначению.

2. Что входит в терапию «второй линии» при язвенной болезни? Укажите ее продолжительность и показания к назначению. В чем заключается ее отличительная особенность от терапии «первой линии»?

3. Поясните сущность принципа «поэтапно возрастающей» терапии (step up treatment) применительно к ГЭРБ.

4. В чем заключается особенность назначения блокаторов протонного насоса при ГЭРБ ?

5. В каких случаях целесообразно назначение антацидных препаратов при язвенной болезни?

6. Перечислите возможные побочные эффекты антагонистов гистаминовых Н2–рецепторов.

Литература

1. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Учеб./Под ред. В.Г Кукеса, А.К.Стародубцева.–М.,2003.–С.367-382.

2. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) вып IV / Под ред. А.Г. Чучалина.-М.,2003.-928с.

3. Лекция по курсу клинической фармакологии №11.

Задание на следующее занятие

Тема « Клиническая фармкология ЛС, применяющихся для лечения заболеваний печени».

Литература.

1. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Учеб / Под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. –М., 2003. – С. 383-396.

2. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Уч. – 2 изд. – М., 1999. –С. 248-256.

3. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) вып IV / Под ред. А.Г. Чучалина.- М., 2003.-928 с.

4. Лекция № 12 по курсу клинической фармакологии.

---