Файл: Литературный обзор. 1 Основные принципы пэт.rtf

Оглавление
Введение

. Литературный обзор

.1 Основные принципы ПЭТ

1.2 Ядерно-физические характеристики основных ПЭТ радионуклидов

1.3 Методы получения радионуклида 18F

1.4 Нуклеофильное ароматическое радиофторирование

1.4.1 Кинетика и механизм реакции

1.4.2 Межфазные катализаторы (МФК)

1.4.3 Реакционноспособный фторирующий комплекс [К+/МФК]18F-

1.5 Синтез [18F]фторбензальдегидов

2. Экспериментальная часть

.1 Получение радионуклида фтор-18 в мишени циклотрона

2.2 Получение комплексов [K+/K 2.2.2]18F- и [K+/K 2.2.2BB]18F-

2.3 Получение 3-[18F]-4M-BA

2.3.1 Проведение реакции в ДМСО

2.3.2 Проведение реакции в ДМФА

2.4 Анализ реакционной смеси

3. Результаты и обсуждение

.1 Проведение реакции в ДМСО

3.2 Проведение реакции в ДМФА

3.2.1 Влияние времени реакции на эффективность радиофторирования

3.2.2 Влияние количества субстрата на эффективность радиофторирования

3.2.3 Влияние количества криптата калия на эффективность радиофторирования

Выводы

Благодарности

Список цитированной литературы
Введение
Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) - наиболее чувствительный метод медицинской визуализации, позволяющий количественно измерить параметры многих физиологических и биохимических процессов в живом организме (перфузия, метаболизм, рецепторные и нейротрансмитерные взаимодействия), обеспечивая тем самым точную диагностику онкологических, кардиологических, неврологических и психиатрических заболеваний на ранних этапах [1-3]. Уникальные возможности ПЭТ основаны на использовании в качестве метки в радиофармпрепарате короткоживущих радионуклидов с позитронным типом распада: 15О, 13N, 11C, 18F. Изотоп фтора, 18F (T1/2 =110 мин), благодаря своим ядерно-физическим свойствам, обладает рядом преимуществ по сравнению с другими ПЭТ радионуклидами и является основным радионуклидом

---

, входящим в состав меченых биомолекул - радиотрейсеров. Получение изотопа в форме [18F]фторид-иона по ядерной реакции 18O(p,n)18F при облучении протонами водной мишени в современных циклотронах делает нуклеофильное радиофторирование основным методом включения метки 18F в состав биомолекул.

Наиболее эффективный способ введения метки 18F в макромолекулы с биологической активностью (белки и пептиды) осуществляется посредством присоединения малых меченых молекул (простетических групп), многие из которых получают реакцией ароматического нуклеофильного радиофторирования [4-7]. Поэтому большое значение имеет изучение закономерностей реакции замещения [18F]фторидом нуклеофугной группы в кольце ароматического соединения.

Ключевой стадией в реакциях нуклеофильного радиофторирования является образование реакционноспособного комплекса [18F]фторид-иона с межфазным катализатором (МФК). С помощью МФК акватированный [18F]фторид-ион переводят из облученной воды H218O (95-97% обогащения) в среду полярного апротонного растворителя, в котором [18F]фторид является сильным нуклеофилом и замещает «уходящую» группу в субстрате. Таким образом, выбор МФК - это важный момент при разработке метода синтеза того или иного ПЭТ радиофармпрепарата.

Целью данной работы являлось сравнение влияния на эффективность реакции радиофторирования двух межфазных катализаторов - криптандов: K 2.2.2 (4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло [8.8.8]гексакозана или криптофикса 2.2.2) и K 2.2.2BB (5,6,14,15-дибензо-4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло [8.8.8]гексакозана), отличающегося от первого наличием двух бензольных колец в структуре. В качестве модельного соединения была выбрана молекула 4-метокси-3-нитробезальдегида, в которой нуклеофугная («уходящая») нитрогруппа находится в заведомо мало активированном положении по отношению к атаке нуклеофила. Исследовали влияние на выход реакции следующих параметров: температуры и времени реакции, растворителя, количества реагентов (мольное соотношение субстрат:межфазный катализатор).

Работа выполнена в лаборатории радиохимии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук (ИМЧ РАН).
1 Литературный обзор

.1 Основные принципы ПЭТ

Получение изображений и количественная обработка данных методом ПЭТ возможны благодаря уникальным характеристикам позитронных эмиттеров [8]. Данные радионуклиды, обладая избыточным количеством протонов, являются неустойчивыми и претерпевают радиоактивный распад путем испускания позитронов.

---

Позитроны замедляются, сталкиваясь с электронами среды, и в конце пробега аннигилируют. При этом образуются два гамма-кванта с энергией 511 КэВ, которые разлетаются в противоположных направлениях (рис.1). Регистрируя эти два гамма-кванта с помощью детекторов, включенных в схему совпадений, можно определить с высокой точностью положение линии, на которой произошел процесс аннигиляции.


Рис.1 Процесс аннигиляции электрон-позитронной пары
Обычно детекторы кольцеобразно располагаются вокруг исследуемого объекта. Каждый из детекторов может находиться в режиме регистрации совпадений с множеством расположенных напротив детекторов. Предельное пространственное разрешение, которое может быть получено методом ПЭТ, ограничено пробегом позитронов в исследуемом объекте.

Одним из этапов ПЭТ исследования является реконструкция изображения. Компьютер реконструирует изображение на основе измерений числа событий аннигиляции гамма-квантов из исследуемого объекта, произведенных под различными углами. Каждое измерение представляет собой суммарное детектированное количество зарегистрированных импульсов в объеме между парой детекторов, включенных в схему совпадений. Процедура основана на использовании тех же алгоритмов, что и в рентгеновской компьютерной томографии [8].

Данные о распределении радионуклида в ткани или органе, преобразованные с помощью соответствующих фармакокинетических моделей, предоставляют ученым и клиницистам ценную информацию о механизмах биохимических и физиологических процессах.

---

.2 Ядерно-физические характеристики основных ПЭТ радионуклидов

радиофторирование позитронный томография радионуклид

В ПЭТ используются короткоживущие радионуклиды в составе биомолекул - радиотрейсеров, в табл.1 даны характеристики некоторых из них.
Табл.1 Ядерно-физические характеристики основных ПЭТ радионуклидов

Радионуклид	T1/2, мин	Тип распада	Макс. энергия, МэВ	Наиболее вероятная энергия, МэВ	Макс. пробег в ткани, мм	Макс. мольная активность, Ки/моль
11C	20,4	β+	0,96	0,326	4,1	9,22*109
13N	9,96	β+	1,19	0,432	5,4	1,89*1010
15N	2,04	β+	1,74	0,64	8,2	9*1010
18F	109,7	β+ (97%) E-захват (3%)	0,635	0,202	2,39	1,71*109

В последние годы в ПЭТ диагностике онкологических заболеваний широко применяют генераторные радиоизотопы металлов: 68Ga (T1/2=67,71 мин), 62Cu (T1/2=9,7 мин), 82Rb (T1/2=1,3 мин), производство которых не требует использования дорогостоящих циклотронов.

Ввиду малого периода полураспада циклотронных ПЭТ радионуклидов, радиохимик должен решить сложную задачу - разработать метод синтеза с минимальным числом стадий и экспресс процедурой очистки радиофармпрепарата (синтез с момента получения радионуклида до перевода радиотрейсера в инъекционную форму не должен превышать три периода полураспада изотопа). Сокращение времени позволяет увеличить как радиохимический выход продукта, так и его удельную активность - важный параметр при проведении рецепторных ПЭТ исследований. Если синтез многостадийный, желательно введение фтора-18 в молекулу на последней стадии [9].

Преимущество использования короткоживущих радионуклидов состоит в том

---

, что малый период полураспада позволяет снизить радиационные нагрузки на оператора, медицинский персонал и пациента, при необходимости провести повторное сканирование.

Позитрон излучающие изотопы, характеристики которых представлены в табл.1, являются элементами-органогенами (за исключением фтора-18), которые входят в состав биологически значимых молекул, следовательно, получая информацию о их распределении, можно изучать такие процессы, как метаболизм, перфузия, лиганд-рецепторные взаимодействия и др.

Относительно короткий пробег позитронов в биологических тканях обуславливает высокую предельную разрешающую способность метода ПЭТ. Радиоизотоп фтор-18, благодаря своим ядерно-физическим характеристикам (см.табл.1), имеет ряд преимуществ по сравнению с другими ПЭТ радионуклидами и является основным изотопом, входящим в состав меченых биомолекул - радиотрейсеров. Среди наиболее важных его достоинств можно выделить относительно большой период полураспада (T1/2 =110 мин), позволяющий проводить сложные многостадийные синтезы, а также дающий возможность длительного изучения биохимических процессов с радиофармпрепаратами на его основе. В отличие от других ПЭТ радионуклидов, 18F не является изотопом элемента-органогена, но стоит отметить, что, благодаря соразмерности вандерваальсовских радиусов 18F и OH, H, атом фтор-18 можно вводить в соединение вместо гидроксильной группы или атома водорода без больших нарушений в геометрии, однако биохимическое поведение такой молекулы изменяется, вследствие бо́льшей электроотрицательности фтора по сравнению с кислородом и, особенно, водородом [10]. Так, фторированный аналог глюкозы - 2-[18F]фтор-2-дезокси-D-глюкоза ([18F]ФДГ), повторяет начальный этап превращения глюкозы (фосфорилирование), накапливается в клетках, но не подвергается дальнейшему метаболизму (на этом основано его применение в ПЭТ) [9].

Фтор-18 испускает позитроны относительно небольшой энергии (Емакс.- 0,635 МэВ), которые имеют наименьший пробег в ткани (2,39 мм), см. табл.1. Поэтому при использовании фтора-18 достигается наилучшее пространственное разрешение ПЭТ изображения.

---