Файл: Литературный обзор. 1 Основные принципы пэт.rtf

Также в данной работе был подобран элюент, содержащий минимальное количество воды (4-5% от объема ацетонитрила), необходимое для растворения рассчитанного количества карбоната калия. Кроме высокой степени десорбции радионуклида использование данного элюента не требовало проведения дополнительной азеотропной осушки комплекса, что было подтверждено высокими выходами целевого продукта.

Рис. 8 Зависимость радиохимического выхода [18F]ФДГ (%) от мольного соотношения K 2.2.2/K2CO3 [28]

.5 Синтез [18F]фторбензальдегидов

Условия реакций ароматического нуклеофильного радиофторирования являются слишком жесткими для прямого введения метки 18F в макромолекулы с подвижными водородами (пептиды и протеины). Использование интермедиатов, простетических групп (небольших фрагментов, меченных радионуклидом) - удобный метод включения фтора-18 в такие соединения в относительно мягких условиях. Эти 18F-меченные малые молекулы содержат в своем составе те или иные реакционноспособные функциональные группы, способные участвовать в дальнейших превращениях. Такие интермедиаты используются для синтеза более сложных биологических молекул.

Среди 18F-меченных арильных интермедиатов для введения в пептиды и протеины наиболее часто применяются 4-[18F]фторанилин, 4-[18F]фторбензиламин, 4-[18F]фторбензойная кислота и 4-[18F]фторфенол (см.рис.9). Эти молекулы содержат "кислые" протоны, поэтому не могут быть получены прямым радиофторированием, их синтезируют из молекул, активированных для введения метки фтора-18: 1-нитро-4-[18F]фторбензола, 4-[18F]фторбензонитрила и 4-[18F]фторбензальдегида соответственно.

Рис. 9 18F-меченные арильные соединения как интермедиаты для введения фтора-18 в сложные биологические молекулы [5]
[18F] фторбензальдегиды получают, как правило, при радиофторировании субстратов в среде апротонного полярного растворителя (ДМФА, ДМСО) при температурах >100°C с использованием криптанда K 2.2.2 и солей тетрабутиламмония как МФК. Общая схема получения 18F-меченных арильных интермедиатов ароматическим нуклеофильным радиофторированием приведена на рис.10.

Рис.10 Общая схема получения 18F-меченных простетических групп, LG - нуклеофугная группа, EWG - электроноакцепторный заместитель
Большое количество работ посвящено изучению оптимальных условий радиофторирования нитробензальдегидов с целью получения [18F]фторбензальдегидов и их метокси- замещенных аналогов [17, 29]. Было показано, что электронодонорная метокси-группа в орто- и пара- положениях к уходящей нитрогруппе сильно влияет на эффективность реакции, уменьшая ее выход за счет дестабилизирующего +M эффекта, а электроноакцепторная

альдегидная группа в тех же позициях, наоборот, благотворно влияет на протекание процесса радиофторирования. Также было отмечено, что в мета- положении к NO2- для метокси- группы электроноакцепторный -I эффект становится более значимым по сравнению с +M, это приводит к увеличению реакционной способности нитро- замещенного углерода ароматического кольца к нуклеофильной атаке. Взаимное влияние этих двух групп на выход продукта оценить бывает довольно сложно (см.табл.4).
Табл.4 Выходы реакции радиофторирования для соответствующих субстратов (в качестве МФК во всех случаях использовался K 2.2.2) [17,29]

Субстрат	Выход реакции радиофторирования (%)
	1
	0
	7
	81
	84
	81
	67
	5

Поэтому целью данной работы является изучение влияния на эффективность реакции радиофторирования 4-метокси-3-нитробензальдегида межфазных катализаторов (K 2.2.2 и K 2.2.2BB). Данное соединение было выбрано в качестве модельного, поскольку в нем нуклеофугная нитрогруппа находится в мало активированном положении по отношению к атаке нуклеофила (см.рис.11). Судя по литературным данным, реакция радиофторирования 4-метокси-3-нитробензальдегида до сих пор не была изучена.

Рис.11 4-метокси-3-нитробензальдегид

2. Экспериментальная часть

-метокси-3-[18F]фторбензальдегид (3-[18F]-4M-BA) получали взаимодействием комплексов [K+/K 2.2.2]18F- или [K+/K 2.2.2BB]18F- с 4-метокси-3-нитробензальдегидом (см.рис.12).

Рис. 12 Реакция получения 3-[18F]-4M-BA
Реакция нуклеофильного радиофторирования 4-метокси-3-нитробензальдегида была изучена при варьировании следующих параметров:

· криптанды K 2.2.2 и K 2.2.2BB

· время реакции 15 и 30 минут

· растворитель ДМФА и ДМСО

· температура реакции 140°C и 175°C

· мольное соотношение субстрат:криптанд (1:1, 2:1, 1:2)

Этапы работы:

. получение фтора-18 в циклотроне

. перевод радионуклида в реакционноспособный комплекс [K+/K 2.2.2]18F- или [K+/K 2.2.2BB]18F-

. реакция радиофторирования

. определение эффективности радиофторирования методом тонкослойной радиохроматографии (радио-ТСХ)

2.1 Получение радионуклида фтор-18 в мишени циклотрона

Радионуклид фтор-18 получали по ядерной реакции 18O(p,n)18F путем облучения протонами воды, обогащенной по изотопу кислород-18. Условия облучения:

· мишень - H2O[18O] (95-97% обогащения)

· энергия протонов 16 МэВ

· ток пучка 10-15 μA

· время облучения 5 минут

Облучение проводили в водной мишени циклотрона PETtrace, GE Healthcare (США) (см.рис.13).

Рис.13 Циклотрон PETtrace, GE Healthcare
Перед облучением мишень и линии доставки промывали бидистиллированной деонизированной водой MilliQ. Так как вода в мишени обогащена кислородом-18 на 95-97%, имеет место конкурирующая реакция 16O(p,α)13N. Период полураспада азота-13 составляет 9,96 минут. Поэтому синтез начинали примерно через 60 минут после облучения, стартовая активность фтора-18 - 925-1850 МБк.

Далее облученную воду, содержащую изотоп фтор-18, транспортировали в горячую камеру (Comecer, Италия) (см.рис.14).