Файл: Химиотерапия туберкулеза. Противотуберкулезные препараты кафедра фтизиатрии.pdf

СТАНДАРТНЫЕ РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ
(приказ №951 от 12.2014 г.)

I режим: туберкулез с лекарственной чувствительностью
МБТ, с бактериовыделением при установленной чувствительности МБТ к H и R, впервые выявленным пациентам с бактериовыделением до получения данных
ТЛЧ, пациентам с рецидивами туберкулеза до получения данных ТЛЧ

II режим: туберкулез с известной монорезистентностью
МБТ к Н или резистентностью к Н в сочетании с другими препаратами, но не сочетания Н и R по данным ТЛЧ на начало курса химиотерапии

III режим: туберкулез без бактериовыделения и риска МЛУ

IV режим: туберкулез с МЛУ МБТ

V режим :
туберкулез с ШЛУ МБТ

I режим:

В фазе интенсивной терапии назначают 4 основных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол

В интенсивной фазе к режиму может быть присоединен стрептомицин. Стрептомицин не рекомендуется использовать при высоком уровне
(50% и более) первичной лекарственной устойчивости к этому препарату в субъекте РФ

При противопоказаниях к назначению пиразинамида в интенсивной фазе он исключается из режима химиотерапии, а длительность фазы продолжения увеличивается не менее, чем на 3 месяца (90 суточных доз)

Продолжительность интенсивной фазы химиотерапии по данному режиму составляет:

2 месяца (не менее 60 суточных доз, предписанных данным режимом) - для больных с впервые выявленным туберкулёзом

3 месяца (не менее 90 суточных доз) - для пациентов из групп «После прерывания курса химиотерапии»,
«Рецидив туберкулёза» и «Прочие случаи повторного лечения»

При отсутствии бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований, и положительной клинико-рентгенологической динамике после приема 60 или 90 суточных доз, предписанных данным режимом, переходят к фазе продолжения химиотерапии.

II режим:

При устойчивости к изониазиду по данным МГМ назначают стандартный режим из пяти препаратов: рифампицин, пиразинамид, этамбутол, фторхинолон, аминогликозид (канамицин или амикацин) или полипептид (капреомицин)

При непереносимости препаратов, включенных в режим химиотерапии, они могут быть заменены на другие препараты 2-го, резервного ряда


Продолжительность фазы интенсивной терапии составляет 3 месяца (не менее 90 суточных доз)

По решению ВК продолжительность фазы интенсивной терапии увеличивается до 4-5 месяцев (120, 150 суточных доз) у пациентов при ежемесячном проведении ТЛЧ МГМ:

с сохраняющимся бактериовыделением, подтвержденным методом микроскопии, после приема
90 суточных доз противотуберкулёзных препаратов;

без бактериовыделения, подтвержденного микроскопией, но при отсутствии положительной рентгенологической динамики после приема 90 суточных доз противотуберкулёзных препаратов.

III режим:

впервые выявленным пациентам, кроме заболевших из достоверного контакта с пациентом, страдающим МЛУ ТБ;

пациентам с рецидивами туберкулеза и другими случаями повторного лечения до получения данных ТЛЧ, если во время предыдущего курса лечения чувствительность МБТ к изониазиду и/или рифампицину была сохранена или не определялась

В фазе интенсивной терапии назначают 4 препарата 1-го ряда: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол

Продолжительность фазы интенсивной терапии при III режиме химиотерапии составляет:

2 месяца (не менее 60 суточных доз) - для больных впервые выявленным туберкулёзом

3 месяца (не менее 90 суточных доз) - для пациентов из групп
«После прерывания курса химиотерапии», «Рецидив туберкулёза» или «Прочие случаи повторного лечения».


В фазе продолжения терапии назначают:

2 препарата 1-го ряда: изониазид, рифампицин - для больных впервые выявленным туберкулёзом

3 препарата 1-го ряда: изониазид, рифампицин, этамбутол - для пациентов из групп «После прерывания курса химиотерапии», «Рецидив туберкулёза» или «Прочие случаи повторного лечения»

Продолжительность фазы интенсивной терапии при III режиме химиотерапии составляет:

4 месяца (не менее 120 суточных доз) - для больных впервые выявленным туберкулёзом

5 месяцев (не менее 150 суточных доз) - для пациентов из групп «После прерывания курса химиотерапии», «Рецидив туберкулёза» или «Прочие случаи повторного лечения»


В фазе продолжения терапии назначают 3 препарата
1-го ряда с обязательным включением изониазида , рифампицина, этамбутола в течение 4 месяцев (120 доз).

Для группы пациентов после прерванного лечения, рецидива или категории прочие случаи повторного лечения (за исключением после неудачи) длительность интенсивной фазы составляет 3 месяца, фазы продолжения – 5 месяцев.

Изониазид
(H)
 Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и останавливает синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки МБТ
 Бактерицидно действует на быстро и медленно размножающиеся МБТ, расположенные вне- и внутриклеточно
 Проникает во все физиологические жидкости
Показания:
Впервые выявленный туберкулез в комбинации с другими основными препаратами
Химиопрофилактика инфицированных лиц
И лиц из контакта

ИЗОНИАЗИД (Isoniazid)
Химическое соединение:
Гидразид 4-
пиридинкарбоновой
кислоты
ФЕНАЗИД (Fenazid)
Химическое соединение:
(Изоникотиноил-
гидрозино – O,N)
железа (11) сульфат,
дигидрат

ПРЕИМУЩЕСТВА
ФЕНАЗИДА ПО
СРАВНЕНИЮ С
ИЗОНИАЗИДОМ:
Значительно снижается полярность молекулы, что
облегчает проникновение препарата в
микобактерию туберкулеза
Метаболизм феназида, в отличие от изониазида,
идет путем окисления, а не ацетилирования, что
приводит к исчезновению токсичных метаболитов
За счет связывания хелатного узла ГИНК токсичность
феназида также снижается
Проявляется действие препарата в отношении
бактерий, устойчивых к изониазиду

Рифампицин
(R)

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия.

Подавляет активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы в чувствительной к нему бактерии, но не подавляет активность фермента у млекопитающих

Особенно эффективен в отношении быстроразмножающихся расположенных внеклеточно МБТ, но действует и на внутриклеточные возбудители
Показания:
Впервые выявленный туберкулез в комбинации с другими основными препаратами
Не рекомендуется назначать для лечения других инфекций

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

РИФАМПИЦИН: 10-15 мг/кг;

РИФАБУТИН, МИКОБУТИН:5 мг/кг;

РИФАМПЕНТИН: применяется 1 раз в неделю в течение всего курса лечения

Пиразинамид
(Z)

Амид пиразинкарбоновой кислоты, синтетический противотуберкулезный препарат, оказывающий бактерицидное действие в отношении вне- и внутриклеточно расположенных МБТ
Показания:
Впервые выявленный туберкулез
(в комбинации с другими основными препаратами
)

Этамбутол
(E)

Активен только в отношении размножающихся МБТ, расположенных вне- и внутриклеточно

Оказывает бактеристатическое действие

Тормозит развитие устойчивости к другим препаратам
Показания:
Впервые выявленный туберкулез
(в комбинации с другими основными препаратами)

Стрептомицин
(S)

Исторически первый антибиотик группы аминогликозидов и первый, оказавшийся активным против туберкулеза и чумы

Был получен вторым после пенициллина Зельманом
Ваксманом и альбертом Шацем, за что была вручена
Нобелевская премия в 1952 году

Образуется в процессе жизнедеятельностилучистых грибов Streptomyces globisporus streptomycini или других родственных микроорганизмов

Активен в отношении быстроразмножающихся МБТ, расположенных внеклеточно

Быстро проникает во внеклеточные компоненты большинства тканей и достигает бактерицидной концентрации в участках туберкулезного воспаления
Показания:
Впервые выявленный туберкулез (в комбинации с другими основными препаратами)

 Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов - новому классу противотуберкулезных соединений
 Бактерицидное действие препарата обусловлено специфическим ингибированпем протонной помпы АТФ- синтазы микобактерий (аденозин 5'трифосфат-синтазы) - фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis
 Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки
, таблетки
SIRTURO
Бедаквилин (СИРТУРО)
Новые противотуберкулезные препараты

Новое лекарственное средство из старого антибиотика
•
Ученые обнаружили многообещающий новый класс антибиотиков, который способен бороться с лекарственно-устойчивым штаммом микобактерий туберкулеза (МБТ), пишет India Times.
•
Сотрудники St. Jude Children’s Research Hospital в США заявили, что новинка увеличила выживаемость мышей, зараженных бактерией туберкулеза, и оказалась эффективной против лекарственно-устойчивого штамма. Речь идет о спектинамидах, полученных за счет изменения химической структуры существующего антибиотика — спектиномицина (не действует против туберкулеза).
•
«Исследование показало, как классические антибиотики, полученные из
натуральных продуктов, могут быть переработаны для создания
полусинтетического соединения для борьбы с лекарственной устойчивостью», —
заявил автор работы Ричард Ли.
•
Новый класс антибиотиков работает против туберкулеза, нарушая функционирование части клетки — рибосомы, ответственной за синтез протеина.
Для этого антибиотики присоединяются к определенному участку на рибосоме, что позволяет убить клетку без вероятности развития устойчивости. Новую версию антибиотика можно использовать с другими препаратами против туберкулеза.

Команда исследователей из University of Maryland нашла слабое звено в структуре возбудителя туберкулеза.
Ожидается, что оно станет мишенью для новых противотуберкулезных препаратов.
Ученые обнаружили, что NAD+ синтетаза, отвечающая за образование участвующих в процессах выработки энергии соединений, является абсолютно необходимым для жизни микобактерий ферментом, а ее подавление может уничтожить даже неактивные палочки Коха. Полный текст исследования опубликован в журнале Nature Structural &
Molecular Biology.

Туберкулез с лекарственной устойчивостью МБТ

Первичная (начальная) лекарственная устойчивость МБТ

Вторичная лекарственная устойчивость МБТ

Монорезистентность МБТ

Полирезистентность МБТ

Множественная лекарственная устойчивость
(мультирезистентность) [MDR] МБТ

Широкая лекарственная устойчивость МБТ
(
XDR):
(extensively drug resistance) обширная, широкая ЛУ: МЛУ +
ЛУ к одному из аминогликозидов (K/A или Сap) + и фторхинолону (Fq)

Тотальная лекарственная устойчивость (XXDR) МБТ

Первичная (начальная) лекарственная устойчивость МБТ

устойчивость, определяемая у пациентов, не принимавших противотуберкулезные препараты

в данном случае подразумевается, что больной заразился именно этим штаммом МБТ

характеризуется состоянием микобактериальной популяции, циркулирующей на данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки стандартных режимов химиотерапии

Вторичная (приобретенна) лекарственная устойчивость МБТ

Устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии у конкретного больного туберкулезом

Следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ, с развитием устойчивости через 3-6 мес.

Объективный клинический критерий неэффективности проводимой химиотерапии

По классификации ВОЗ (2008) МБТ могут быть:

Монорезистентными (МР)
– к одному ПТП

Полирезистентными (ПР)
– к 2-м и более ПТП, но не к сочетанию изониазида и рифампицина

Множественно лекарственно-резистентным (МЛУ)
– как минимум к сочетания изониазида и рифампицина

Широко лекарственно-резистентными (ШЛУ)
– как минимум к изониазида и рифампицина, фторхинолонов и инъекционных препаратов
(канамицин, амикацин, капреомицин)

ВИДЫ МИКОБАКТЕРИЙ И АКТИВНОСТЬ
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ СРЕДСТВ
На M. tuberculosis, M. bovis, атипичные
R, E, Pt, K, O, L
На M. tuberculosis, M. bovis
H, PAS
На M. tuberculosis
Z
На L-формы
???
На быстро- и медленно размножающиеся
H, R, Pt
На быстро размножающиеся
S, K, E, PAS, T
На медленно размножающиеся
Z
На вне- и внутриклеточно расположенные
H, R, Et, E, CS
Средняя внутриклеточная активность аминогликозиды
Низкая внутриклеточная активность
PAS, T
На фагоцитированные
Z

Факторы, определяющие клиническую эффективность лечения больных туберкулезом:

Чувствительность или устойчивость МБТ к ПТП

Массивность микобактериальной популяции в организме больного

Способность отдельных особей к быстрому размножению

Уровень создаваемой бактериостатической концентрации ПТП в крови

Степень проницаемости ПТП в очаг поражения

Взаимодействие ПТП между собой

Взаимодействие ПТП и других лекарственных средств

Возможность воздействия на внутриклеточно расположенные
(фагоцитированные) МБ

Свойство ПТП индуцировать лекарственную резистентность возбудителя

Переносимость пациентом как каждого ПТП, так и их комбинаций