Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образования«Саратовский государственный медицинский университетимени В.И. Разумовского»Министерства здравоохранения Российской Федерации(ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России)Кафедра Фармацевтической технологии и биотехнологииКУРСОВАЯ РАБОТАЛекарственные средства производных бензолсульфонамидов диуретического дествия–индапамид, фуросемид, гидрохлортиазид. Выполнила студентка 3 курса 3 группыфармацевтического факультетаочной формы обученияАгбло Сенан Жизель Р.Научный руководитель: к.фарм.н., доцентИльина Татьяна ВасильеевнаЗав.кафедрой:к.б.н., доцент Тупикин Д.В. Саратов 2022
ВВЕДЕНИЕ
В современных условиях фармацевтического рынка предъявляются все более высокие требования к качеству лекарственных препаратов. Во избежание попадания на стеллажи и к потребителю фальсифицированной или недоброкачественной продукции необходимо уделять большое внимание её контролю.Фармацевтический рынок непрерывно пополняется большим количеством новых лекарственных препаратов, обязательным требованием для реализации которых является подтверждение их доброкачественности по показателям «подлинность», «чистота», «количественное определение» и др. в соответствии с требованиями нормативной документации.Лекарственные средства, относящиеся к производным бензолсульфонамида, играют значительную роль в современной медицине. Они проявляют антибактериальное, гипогликемическое, диуретическое и антисептическое действия. Лекарственные средства амидов бензолсульфокислот представлены множеством индивидуальных и комбинированных препаратов, которые входят в число различных фармакологических групп, таких как диуретические, антисептические, дезодорирующие, дезинфицирующие и гипогликемические препараты и др.В связи с большой востребованностью лекарственных средств амидов бензолсульфокислоты является актуальной оценка их качества.[15]Цель исследования: изучить особенности фармацевтического анализа лекарственных средств амидов бензолсульфокислот–Индапамид, фуросемид и гидрохлортиазид.
Задачи исследования:
Изучить нормативную документацию, регламентирующую качество и безопасность лекарственных средств группы бензолсульфонамидов – индапамид, фуросемид и гидрохлортиазид;
Изучить их органолептические, физические, химические и физико-химические свойства;
Рассмотреть литературные данные и привести схемы синтеза индапамида, фуросемида и гидрохлортиазида, указать фармакологическое действие;
Изучить методы их качественного и количественного анализа;
Проанализировать применение индапамида, фуросемида и гидрохлортиазида;
Разработать моделирование фармацевтического анализа лекарственного вещества – индапамид.
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ГРУППЫ АРОМАТИЧЕСКИХ КИСЛОТ
Химическое строение
Бензолсульфамид (бензолсульфонамид, бензолмоносульфамид) — органическое соединение, амид бензолсульфокислоты. Бензолсульфокислота (бензенсульфатная к-та, сульфобензойная к-та) – продукт замещения одной группы –ОН в молекуле сульфатной кислоты на бензеновое ядро – С6 Н5: С6 Н5 –SO2 –OH Введение сульфогруппы –SO3H в ароматическое ядро придает веществу кислотных свойств, способствует растворимости его в воде и понижает токсичность. Бензолсульфонамид - производное амида бензолсульфоно-вой кислоты (RSO2NH2, где R - фенильный радикал C6H5-). Производное бензолсульфонамида, содержащее в пара-положении аминогруппу, представляет собой амид сульфаниловой кислоты (NH2- C6H4-SO2NH2) - сульфаниламид. Сульфаниламиды могут иметь заместители R и R' в аминогруппе и сульфонамидной группе:По химической структуре их подразделяют на хлорпроизводные амида бензолсульфокислоты, производные амида сульфаниловой кислоты(сульфаниламиды) и производные алкилуреидов сульфокислот.
Растворимость
Амиды бензолсульфоновых кислот легко растворимы в ацетоне, хлористоводородной кислоте разведенной 8,3 %, умеренно растворимы в спирте 96 % и мало растворимы в воде. Некоторые из них мало растворимы в воде, растворимы в полярных растворителях (например, ацетоне), мало или плохо растворимы в липофильных растворителях: хлороформе и эфире. Натриевые соли: сульфацил-натрий, хлорамин Б растворимы в воде.
Получение и нахождение в природе
Полученное производное амида бензолсульфокислоты лежит в основе химической структуры промежуточных продуктов синтеза сульфаниламидов. Для получения производным сульфанилмочевины его сочетают с производным мочевины.В 1908 г. австрийский химик П. Гельмо получил p-аминобензолсульфамид (сульфаниламид) из каменноугольной смолы.Образование бензолсуфонамидов можно представить как результат взаимодействия хлорангидрида бензолсульфоновой кислоты и аммиака:
Химические свойства
Амиды – производные карбоновых или минеральных кислот, в структурной формуле которых гидроксильная группа (-ОН-), входящая в кислотный остаток, замещена одновалентной группой: – NH2 (аминогруппой), которая может быть, как незамещенной, так и замещенной. Амиды рассматривают и как ацилпроизводные аминов.Амиды получают путем действия аммиака на галогенангидриды кислот или из аммонийных солей карбоновых кислот. Есть и множество других методов синтеза соединений данного класса.Большинство амидов – твердые вещества. Однако амид муравьиной кислоты – жидкость.Амиды сочетают свойства кислот и оснований, взаимодействуя как с кислотами, так и со щелочами, в обоих случаях образуя соли.Амиды легко гидролизуются до кислоты и аммиака, в итоге реакции получаем аммонийную соль.Из-за отрицательного индуктивного эффекта SО2-группы бензолсульфониламиды обладают NН-кислотностыо и растворяются в щелочах с образованием солей. Сульфаниламиды легко окисляются даже под действием кислорода воздуха, что приводит к изменению их внешнего вида при хранении. Наиболее легко их окисление происходит в водных растворах (пожелтение глазных капель сульфацил-натрия), Это определяет необходимость стабилизации растворов данных веществ антиоксидантами: сульфитом (метабисульфитом) натрия. Солевые формы бензолсульфониламидов хорошо растворяются в воде и применяются в виде инъекционных растворов и глазных капель (сульфацил-натрий). Водные растворы таких лекарственных веществ вследствие гидролиза имеют щелочную реакцию среды. За счет кислотных свойств бензолсульфониламиды и их производные взаимодействуют с солями тяжелых металлов; меди, серебра, железа, кобальта. В результате реакции образуются комплексные соединения, как правило, нерастворимые в воле, с характерной окраской.
Фармакологическое действие
Сульфаниламиды, группа антимикробных лекарственных средств - производных сульфаниловой кислоты. Сульфаниламиды были первыми химиотерапевтическим (системными) антибактериальными средствами, которые нашли широкое применение в практической медицине. С появлением пенициллина и других антибиотиков, а в последнее время фторхинолонов, их использование несколько сократилось, однако значения препараты этой группы не потеряли и в ряде случаев успешно назначаются при инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. Основной механизм действия сульфаниламидных препаратов - конкуренция с ПАБК за связывание с определёнными ферментами в микробной клетке. В результате соединения сульфаниламидных препаратов с ферментами бактерии теряют способность синтезировать необходимый им витамин - фолиевую кислоту и осуществлять другие превращения веществ, которые в норме протекают с участием ПАБК. Поскольку эти ферменты обладают более высоким сродством с ПАБК, чем с сульфаниламидными препаратами терапевтический эффект достигается при достаточно больших дозах препаратов. Приём сульфаниламидных препаратов в недостаточных дозах или досрочное прекращение лечения могут привести к появлению устойчивых штаммов возбудителей, не поддающихся в дальнейшем действию сульфаниламидных препаратов. Бактериостатический эффект сульфаниламидных распространяется на многие микроорганизмы: стрептококки, пневмококки, стафилококки, гонококки, менингококки, некоторые крупные вирусы и др. Большинство сульфаниламидных препаратов хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и быстро накапливается в крови и органах в бактериостатических концентрациях. Их применяют при лечении ангины, рожистого воспаления, циститов и т. д. Фталазол, сульгин и некоторые другие сульфаниламидные препараты плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, относительно долго находятся в кишечнике в высоких концентрациях и применяются при кишечных инфекциях (дизентерия и др.).Сульфаниламидные препараты воздействуют не только на микроорганизмы, но и на организм человека. Некоторые из них (бутамид) способны снижать уровень сахара в крови, в связи с чем нашли применение при лечении сахарного диабета.Препараты данной группы назначают при непереносимости антибиотиков или устойчивости к ним микрофлоры. По активности они существенно уступают антибиотикам и в последние годы значение их для клиники снижается.
ГЛАВА 2. АНАЛИЗ ПРЕДСТАВЛИТЕЛЯ АМИДОВ БЕНЗОЛСУЛЬФОНОВЫХ КИСЛОТ- ИНДАПАМИД.
Характеристика соединения и химическая формула
Структурная формулаМолекулярная масса: 365,83 г/моль.Русское название: ИндапамидАнглийское название: IndapamideЛатинское название вещества Индапамид: Indapamidum (род. Indapamidi)Химическое название3-(Аминосульфонил)-4-хлор-N-(2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-1-ил)бензамид (в виде полугидрата)Брутто-формула: C16H16ClN3O3SФармакологическое действие:вазодилатирующее, гипотензивное, диуретическое.
Физические и физико-химические свойства
Описание: Кристаллический порошок от белого до желтовато-белого цвета, содержит полярный фрагмент сульфамоилхлорбензамида и липидорастворимый фрагмент метилиндолина. Химически отличается от тиазидов, является слабой кислотой, растворимой в водных растворах сильных оснований.РастворимостьРастворим в спирте 96 %, очень мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в воде.
Способ получения
Получают индапамид из метилиндола.(рис1)Рис1. синтез Индапамида из метилиндола.
Подлинность
ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области частот от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца индапамида.
УФ-спектр. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,001 % раствора субстанции в спирте 96 % в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимум поглощения и плечи при тех же длинах волн, что и спектр аналогичного раствора стандартного образца индапамида (соответственно при 242 нм, при 279 нм и 287 нм).
Чистота
ФС.2.1.0017.15 «Индапамид» ГФ XIV регламентирует кислотность, содержание родственных примесей, сульфатной золы и остаточных органических растворителей.
Родственные примеси
Определение проводят методом ВЭЖХ. Растворы защищают от света и используют сразу же после приготовления или хранят при температуре 4°С не более суток. Таблица 1Хроматографические условия
