Файл: Утверждаю заместитель Министра здравоохранения Российской Федерации А. Н. Плутницкий временные методические рекомендации профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (covid19) 3 Версия 16 (18. 08. 2022)оглавление.pdf
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 09.11.2023
Просмотров: 234
Скачиваний: 2
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
49
Версия 16 (18.08.2022)
- рекомендуется назначение антагонистов рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаба, сарилумаба, левилимаба), блокаторов ИЛ-1 (канакинумаба, анакинры) или блокатора
ИЛ-6 (олокизумаба)
внутривенно или ингибиторов янус-киназ 1,2 (барицитиниба, тофацитиниба, упадацитиниба) (Приложение 8-2).
* Уровень ферритина и ИЛ-6 сыворотки крови определяется при доступности исследований.
В течение первых 7 дней болезни и/или при положительном результате лабораторного исследлования на РНК SARS-CoV-2
и/или антигены SARS-CoV-2 терапия ингибитором янус-киназ 1,2, антагонистами рецепторов ИЛ-6, блокаторами
ИЛ-6 или блокаторами ИЛ-1 сочетается с препаратами этиотропного лечения
(ремдесивиром или моноклональными антителами к
SARS-CoV-2 или иммуноглобулином человека против COVID-19), а также с антикоагулянтами
(Приложение 8-2).
Тоцилизумаб назначается в дозе 4‑8 мг/кг внутривенно однократно
(доза препарата рассчитывается на массу тела).
Повторное введение тоцилизумаба возможно при сохранении фебрильной лихорадки более 12 ч после первой инфузии.
Сарилумаб назначается в дозе 200 мг или 400 мг п/к или внутривенно.
Канакинумаб назначается в дозе 4 мг/кг (не больше 300 мг) внутривенно при невозможности использования или неэффективности тоцилизумаба или сарилумаба.
Анакинра
При легком течении заболевания у пациентов с высоким индексом коморбидности, факторами риска неблагоприятного прогноза по прогрессированию
COVID-19 в качестве максимально ранней упреждающей терапии, например, в условиях дневного стационара:
200 мг подкожно - однократное введение или 200 мг каждые 12 часов внутривенно или подкожно (суммарная доза
400 мг/сутки) в течение одного дня или 100 мг 1 раз в сутки внутривенно или подкожно 5-7 дней.
При среднетяжелой форме COVID-19 анакинра назначается с использованием гибкого дозирования согласно следующим возможным схемам:
Курс 5 дней (внутривенное введение):
− 200 мг каждые 12 часов (суммарная доза 400 мг/сутки) – в 1-3 дни;
− 100 мг каждые 12 часов (суммарная доза 200 мг/сутки) – 4 день;
− 100 мг однократно на 5 день.
50
Версия 16 (18.08.2022)
При неэффективности терапии в течение первых 3-х дней, допустимо
переключение на ингибитор ИЛ-6 (внутривенное введение) или продолжить терапию
до 5 дней.
При достижении досрочного положительного эффекта возможно сокращение
длительности курса терапии или редуцирование дозы.
Курс 3 дня (внутривенное введение):
− 200 мг каждые 12 часов (суммарная доза 400 мг/сутки) – 1 день;
− 100 мг каждые 12 часов (суммарная доза 200 мг/сутки) – 2 день;
− 100 мг однократно на 3 день.
При достижении досрочного положительного эффекта возможно сокращение
длительности курса терапии или редуцирование дозы.
При тяжелой форме COVID-19 препаратами первой линии терапии являются ингибитор ИЛ-6 или его рецептора (внутривенное введение). Анакинру следует рассматривать как препарат замены при отсутствии препаратов первой линии терапии, в комбинации со стандартной терапией в режиме гибкого дозирования, согласно следующей схеме:
1-3 день - 200 мг в 200 мл 0,9% раствора NaCl внутривенно капельно каждые
12 часов (суммарная доза 400 мг/сутки);
4 день - 100 мг в 100 мл 0,9% раствора NaCl внутривенно капельно каждые
12 часов (суммарная доза 200 мг/сутки);
5 день -100 мг в 100 мл 0,9% раствора NaCl внутривенно капельно однократно.
При сохраняющей фебрильной лихорадке, отсутствии положительной динамики/нарастании лабораторных маркеров воспаления (СРБ, ферритин, ЛДГ, АЛТ,
АСТ)/развитии гемофагоцитарного синдрома (некупирующаяся лихорадка, уровень ферритина ≥ 700 нг/мл и одно-трехростковая цитопения, и/или гипофебриногенемия
≤ 2,5 г/л, и/или гипертриглицеридемия ≥1,5 ммоль/л, АСТ>50 Ед/л) переключение на ингибитор рецептора ИЛ-6 или ингибитор ИЛ-6.
Необходимо помнить, что на фоне повторного введения всех генно-инженерных биологических препаратов, а также первого введения тоцилизумаба возможно развитие аллергической реакции. На фоне применения блокаторов ИЛ-6 - повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП).
Противопоказания для назначения генно-инженерных биологических препаратов
(блокаторов янус-киназ, рецептора ИЛ-6, ИЛ-6, ИЛ-1): сепсис, подтвержденный патогенами, отличными от COVID‑19; гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
51
Версия 16 (18.08.2022)
вирусный гепатит В; сопутствующие заболевания, связанные, согласно клиническому решению, с неблагоприятным прогнозом; иммуносупрессивная терапия при трансплантации органов; нейтропения < 0,5×10 9
/л; повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 норм; тромбоцитопения < 50×10 9
/л.
Пожилой и старческий возраст не является противопоказанием для применения
ГИБП. Пациентам, получающим иммунодепрессанты после трансплантации органов,
ГИБП назначаются по решению врачебной комиссии с коррекцией исходной базовой иммуносупрессивной терапии. Этому контингенту пациентов проводятся: отмена цитостатика, увеличение дозы ГКС в 2 раза, снижение дозы ингибиторов кальциневрина до снижения концентрации циклоспорина в сыворотке крови
40-50 нг\мл, такролимуса 1,5-3 нг\мл.
Антагонисты рецептора ИЛ-6 (тоцилизумаб, сарилумаб, левилимаб), блокаторы
ИЛ-6 (олокизумаб) и ИЛ-1 (канакинумаб, анакинра) у пациентов со среднетяжелым, тяжелым и критическим течением COVID-19 назначаются в сочетании с ГКС
(Приложение 8-2).
Ингибиторы янус киназ могут использоваться в терапии новой коронавирусной инфекции при легком течении при наличии факторов риска, среднетяжелом течении, а также доказана эффективность использования препаратов при тяжелом течении
COVID-19, в том числе у пациентов, требующих проведения ИВЛ и ЭКМО. Сроки использования 10-14 дней.
Не рекомендуется использовать ГКС для перорального и внутривенного
введения
при
лечении
легких
форм
COVID-19,
в
том
числе
в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях.
Глюкокортикостероиды (ГКС) являются препаратами первого выбора для лечения больных с цитокиновым штормом (первичным ГЛГ и вторичным
САМ/ГЛГ), они угнетают все фазы воспаления, синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов, увеличение концентрации которых в рамках цитокинового шторма ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID-19 и риском развития ОРДС и сепсиса.
Для проявления полного эффекта ГКС необходимо несколько часов. Максимум фармакологической активности ГКС приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади.
Для терапии среднетяжелой и тяжелой форм COVID-19 (пневмония с дыхательной недостаточностью/ОРДС, признаки цитокинового шторма) могут
52
Версия 16 (18.08.2022) применяться различные схемы введения ГКС: дексаметазон в дозе 6-20 мг/сутки внутривенно в зависимости от тяжести состояния пациента за 1-2 введения; метилпреднизолон в дозе
60 мг/введение/внутривенно каждые
6-8 ч
(
1 2 3 4 5 6 7 8 9 ... 28
Приложение 8-2).
У пациентов с противопоказаниями для назначения ГИБП метилпреднизолон применяется в дозе
125 мг/введение/внутривенно каждые
12 ч. или 250 мг/введение/внутривенно одномоментно
(Приложение 8-2).
При развитии синдрома активации макрофагов (нарастание уровня ферритина,
СРБ сыворотки крови, развитие двух-трехростковой цитопении) метилпреднизолон применяется в дозе 125 мг/введение/внутривенно каждые 6-12 ч или дексаметазон
6-20 мг/внутривенно
(Приложение 8-2).
Максимальная доза ГКС применяется в течение 3-4 суток, а затем снижается при стабилизации состояния (купирование лихорадки, стабильное снижение уровня СРБ, активности АЛТ и/или АСТ, ЛДГ сыворотки крови).
Доза ГКС снижается на 20-25% на введение/сутки в первые 2 суток, далее – на 50% каждые 1-2 суток до полной отмены.
При наличии признаков надпочечниковой недостаточности внутривенно вводится гидрокортизон в дозе 50-100 мг, с последующим медленным внутривенным введением препарата в течение 1 ч в дозе 200 мг в сутки.
Пациенты, получающие ГКС, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения побочных эффектов. К ним относятся: гипергликемия, артериальная гипертензия, эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ.
ГКС необходимо применять с осторожностью при:
• Cахарном диабете;
• Гипертонической болезни;
• Язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки ;
• Ожирении;
• Признаках активной бактериальной инфекции;
• Тромботических нарушениях.
Оценка эффективности патогенетической терапии
Основным критерием эффективности патогенетической терапии является динамика клинических показателей: снижение уровня лихорадки, улучшение самочувствия, появление аппетита, уменьшение одышки, повышение SpО2.
При этом эффект от блокаторов ИЛ-6
и
ИЛ-1 наступает в течение 12 ч (чаще используются 1-2 инфузии/инъекции), лечения ГК – от 12 до 72 ч (курс 2-3 суток).
Если эффект от патогенетической терапии не получен, необходимо предполагать другие причины ухудшения состояния (прогрессирование пневмонии, сепсис и др.).
53
Версия 16 (18.08.2022)
Контроль инфекционных осложнений у пациентов с COVID-19, получающих
ГКС в комбинации с генно-инженерными биологическими препаратами
На фоне терапии ГКС, особенно в сочетании с ГИБП (блокаторами рецептора
ИЛ-6, или ИЛ-6, или ИЛ-1), повышается риск развития инфекционных осложнений, в том числе вызванных оппуртонистической инфекцией (бактериальной, пневмоцистной, грибковой, вирусной пневмонией), инвазивного микоза, гнойных осложнений, сепсиса, активации вирусов герпетической группы.
Инфекционные осложнения (бактериальные, грибковые), как правило, сопровождаются классическими признаками воспаления: лихорадкой, повышением острофазовых показателей воспаления - СОЭ, числа лейкоцитов крови, уровня
СРБ сыворотки крови, прокальцитонина крови.
Однако необходимо помнить об особенностях течения инфекционных осложнений, развивающихся в условиях лечения генно-инженерными биологическими препаратами.
Они включают: отсутствие лихорадки или низкий субфебрилитет; низкий
уровень
СРБ
сыворотки
крови;
низкий
уровень
прокальцитонина
или
незначительное
его
повышение;
низкое
число
лейкоцитов
или незначительное его повышение; нейтропению.
При нарастании признаков дыхательной недостаточности, появлении субфебрильной/фебрильной лихорадки при нормальных/умеренно повышенных/значительно повышенных маркерах воспаления (СОЭ, показатели СРБ, прокальцитонина и лейкоцитов крови) необходимо заподозрить развитие инфекционных осложнений, в том числе грибковой и/или оппортунистической инфекции, и провести:
- контрольную КТ органов грудной клетки для подтверждения/исключения развития пневмонии;
- микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости,
мокроты или эндотрахеального аспирата на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, дрожжевые, мецелиальные, плесневые грибы;
- микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на цисты пневмоцист (Pneumocystis jirovecii);
- определение маннана, галактоманнана в лаважной жидкости, в крови;
54
Версия 16 (18.08.2022)
- определение ДНК Pneumocystis jirovecii, грибов рода аспергиллы (Aspergillus
spp.), Mycoplasma pneumoniae, цитомегаловируcа (Cytomegalovirus) в мокроте, бронхоальвеолярной лаважной жидкости, в крови;
- определение ДНК вирусов Эпштейн-Барр (Epstein-Barr virus), цитомегаловируcа
(Cytomegalovirus), вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в периферической крови (количественное исследование), слюне и моче;
- исследование крови на антитела класса А и M (IgА, IgM) к грибам рода аспергиллы (Aspergillus spp.).
Препараты для патогенетической терапии представлены в
Приложении 6
Характеристика коагулопатии при COVID-19
Следствием цитокинового шторма может стать развитие нарушений свертывания крови. В начальных стадиях заболевания характерно развитие гиперкоагуляции без признаков потребления и ДВС‑синдрома.
Коагулопатия при COVID-19 характеризуется активацией системы свертывания крови в виде значительного повышения концентрации D-димера в крови. Количество тромбоцитов умеренно снижено, незначительно удлинено протромбиновое время, значительно повышен фибриноген.
Единичные исследования указывают, что концентрация в крови антитромбина редко снижается до менее 80%. Концентрация протеина С существенно не меняется. Таким образом, коагулопатия при COVID-19, наряду с признаками, характерными для развернутой фазы ДВС-синдрома в виде высокого уровня D-димера, не имеет типичных признаков потребления фибриногена и тромбоцитов. Также не отмечено потребления компонентов противосвертывающей системы антитромбина и протеина С, характерного для ДВС-синдрома, отмечаемого при сепсисе. Наличие коагулопатии при COVID-19 ассоциируется с риском смерти. Кроме того, у больных COVID-19 часто наблюдается артериальный и венозный тромбоз.
Анализ секционных данных пациентов, погибших от COVID-19, указывает на наличие, помимо диффузного повреждения альвеол, множества тромбозов мелких сосудов легких и связанных с этим множественных геморрагий в альвеолах.
В тромботический процесс в легких вовлечены мегакариоциты, тромбоциты; формирующиеся тромбы богаты не только фибрином, но и тромбоцитами. Отмечаются признаки тромботической микроангиопатии в легких.
Данные электронной микроскопии свидетельствуют о наличии значительного повреждения эндотелиальных клеток, связанного с проникновением в клетки