Файл: Философские аспекты. Применение антиагрегантов.docx

Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Показания к применению:

• 
  у пациентов с ИМ (с давностью от нескольких дней до 35 дней),
  

ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;

• 
  у пациентов с острым коронарным синдромом: - без подъема
  

сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с АСК);

• 
  c подъемом сегмента ST (ОИМ) при медикаментозном лечении и
  

возможности проведения тромболизиса (в комбинации с АСК);

• 
  у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имеют как
  

минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с АСК). [4, 17]

Прасугрел. В фармакокинетическом и фармакогенетическом аспектах прасугрел имеет преимущество перед клопидогрелем, заключающееся в том, что образование активного метаболита прасугрела происходит при участии нескольких изоферментов – CYP3А4, CYP2В6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, что исключает негативное взаимодействие препарата с индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома Р450.

Показания к применению:

• 
  пациентам с нестабильной стенокардией (НС) или ИМ без подъема
  

сегмента ST, которым планируется чрескожная коронарная ангиопластика;

• 
  пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST, которым планируется
  

первичная или отложенная чрескожная коронарная ангиопластика.

Тикагрелор. Применяется при профилактике атеротромботических событий (одновременно с АСК) у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, ИМ (инфаркт миокарда) без подъема сегмента ST или ИМ с подъемом сегмента ST), включая больных, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству или АКШ (аортокоронарное шунтирование). Также при профилактике (одновременно с АСК) атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с ИМ в анамнезе (ИМ перенесен один год и более назад) и высоким риском развития атеротромботического осложнения.

Блокаторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Препараты этой группы ингибируют IIb/IIIa рецепторы тромбоцитов, нарушая процесс связывания их с фибриновыми волокнами, тем самым тормозят агрегацию тромбоцитов. Назначение блокаторов IIb/IIIa рецепторов оптимально у больных с острым коронарным синдромом (группа высокого риска), чрескожной реваскуляризации миокарда в качестве дополнения к традиционной антитромботической терапии.

---

Основные побочные эффекты:

• 
  кровотечение;
  
• 
  аллергические реакции;
  
• 
  желудочно-кишечные расстройства;
  
• 
  тромбоцитопения.
  

Таким образом, современные антиагреганты способны на разных уровнях препятствовать участию тромбоцитов в процессе внутрисосудистой гемокоагуляции. Тем самым они снижают риск тромбоза, но при этом способны повышать риск кровотечений.

1.3. Двойная антиагрегантная терапия (ДАТ или ДААТ, dual antiplatelet therapy DAPT)

На сегодняшний день существуют определённые клинические ситуации, характеризующиеся высоким риском тромботических осложнений и требующие использования комбинации антитромбоцитарных препаратов, при этом наибольшую доказательную базу имеет комбинация АСК и препаратов группы антагонистов рецепторов тромбоцитов P2Y₁₂ (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел и др.).

Такая комбинация оказалась особенно эффективной у больных с острым коронарным синдромом, а также у пациентов, перенёсших чрескожное коронарное вмешательство. Среди всех возможных вариантов в клинической практике широко используют комбинацию АСК и клопидогрела как наиболее изученную и доступную. Применение именно этой комбинации обозначается термином «двойная антитромбоцитарная терапия», которая сегодня составляет основу лечения больных с ОКС и лиц, подвергающихся ЧКВ.

Огромное множество испытаний показало, что комбинация аспирина с антагонистом P2Y₁₂-рецепторов оказывает более выраженный антитромбоцитарный эффект, чем только аспирин. Это привело к массовому использованию клопидогрела. Кроме того, в ДАТ используются празугрел и тикагрелор, они имеют больший эффект, хотя и более высокий риск кровотечений. Клиническая польза блокаторов гликопроотеиновых IIb/IIIa рецепторов в этой комбинации сомнительна, и они больше используются как средство экстренной терапии и при ЧКВ. В комбинации с аспирином показал свою эффективность ворапаксар, однако его применение ограничено ввиду серьёзного повышения риска кровотечений [6]

Современные международные руководства рекомендуют добавлять к ДАТ приём ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые снижают геморрагический риск у пациентов с анамнезом кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Препараты этой группы необходимы также лицам с несколькими факторами риска развития кровотечений ЖКТ, которые требуют назначения антитромбоцитарной терапии. Результаты недавно опубликованного мета-анализа обсервационных исследований и данные специального анализа рандомизированных контролированных исследований свидетельствуют о том, что приём ИПП снижает риск кровотечений на 41%, а риск смерти — на 18% по сравнению с отсутствием приёма препаратов этой группы.

---

Однако ИПП могут влиять на выраженность антитромбоцитарного эффекта клопидогрела, снижая формирование его активного метаболита. FDA и ЕМА сделали предупреждения, касающиеся потенциального клинического воздействия ИПП и их фармакокинетических взаимодействий. Большинство больных, включённых в мета-анализ, принимали омепразол — самый мощный среди ИПП ингибитор CYP2C19 [7].

Несмотря на выраженный антиагрегантный эффект ДАТ, у некоторых пациентов продолжают развиваться ишемические поражения органов, что ставит в необходимость блокировать другие пути активации тромбоцитов. Самым важным для активации тромбоцитов соединением является тромбин.

Важно, что уровни тромбина остаются повышенными после ОКС, и, таким образом, блокирование эффекта тромбина является важной стратегией по снижению сердечно-сосудистых событий у пациентов, получающих ДАТ. Существуют два подхода: непрямая модуляция эффектов тромбина путём блока PAR-1 рецепторов и прямое ингибирование тромбина или же тромбина и других факторов выше по коагуляционному каскаду. Непрямые ингибиторы тромбина применяются давно. с эпохи антагонистов витамина К, имеющих, несмотря на очевидную эффективность, ряд существенных недостатков. 

Таким образом, двойная антитромбоцитарная терапия АСК и клопидогрелем доказала свою эффективность и безопасность в предупреждении тромбозов стентов коронарных сосудов, а также обеспечивает существенные клинические преимущества перед монотерапией АСК в случае ОКС, вне зависимости от того, отмечается ли у больного подъем сегмента ST или нет, а также от того, проводится ли пациенту тромболитическая терапия или нет. Главный принцип ДАТ в таких клинических ситуациях состоит в как можно более раннем назначении обоих антитромбоцитарных агентов (или их фиксированной комбинации) с использованием нагрузочных доз клопидогреля или обоих препаратов, если это показано. Поддерживающая терапия ДАТ (АСК + клопидогрель) должна быть постоянной и продолжаться достаточное количество времени. Оптимальная продолжительность лечения ДАТ определяется конкретной клинической ситуацией.

ГЛАВА 2. Современные проблемы и перспективы применения антиагрегантов.

2.1.Резистентность к ацетилсалициловой кислоте

Исторически наиболее популярным антиагрегантом (в том числе в связи с низкой стоимостью) является аспирин (ацетилсалициловая кислота), разработанный в 1899 году фармацевтической компанией “Bayer”.

---

Аспирин оказывает действие на каскад арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы-1 тромбоцитов, метаболизируюшей арахидоновую кислоту до эндоперекисей.

Аспирин необратимо ацетилирует циклооксигеназу-1 (по аминокислотному остатку серина в положении 529) вблизи ее каталитического центра, препятствуя тем самым образованию метаболитов арахидоновой кислоты, прежде всего мощного активатора агрегации тромбоцитов тромбоксана А2 [6].

Частота лабораторной резистентности к аспирину составляет 5—60% у пациентов, получающих этот препарат. Такой большой разброс показателя в значительной степени зависит от лабораторного диагностикума, применяемого для определения агрегации тромбоцитов.

В настоящее время наиболее вероятными причинами резистентности к аспирину признаны:

• 
  усиление образования метаболитов арахидоновой кислоты по
  

липооксигеназному пути, приводящих к ингибированию синтеза простаниклина в эндотелиальных клетках, несмотря на снижение продукции тромбоксана А2 [6];

• 
  низкая приверженность пациентов к лечению аспирином (у 2%
  

пациентов) или неадекватность его дозировки;

• 
  полиморфизм гена циклооксигеназы, приводящий к синтезу
  

аспиринчувствительной или аспиринорезистентной изоформ фермента;

• 
  полиморфизм гена гликопротеина GP НЬ/Ша, обусловливающий
  

синтез гликопротеинов с повышенным сродством к фибриногену;

• 
  дисфункция эндотелия, сопровождающаяся повышением активности
  

фактора Виллебранда и снижением уровня простациклина ;

• 
  гиперхолестеринемия, увеличивающая ригидность мембран
  

тромбоцитов, и ухудшающая чувствительность гликопротеиновых рецепторов.

Совместное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и аспирина также может приводить к уменьшению антиагрегантного эффекта последнего, поскольку НПВП конкурируют за место ацетилирования серина в ферменте циклооксигеназе 1-го типа, тем самым препятствуя реализации механизма действия ацетилсалициловой кислоты.

2. Резистентность к клопидогрелу

Клопидогрел, являющийся ацетилированным производным тиклопидина, по антиагрегантной активности в 6 раз превосходит последний. По аналогии с аспиринорезистентностью термином резистентность к клопидогрелу обозначают недостаточное ингибирование агрегации тромбоцитов в лабораторных тест-системах на фоне введения данного антиагреганта [5, 80].

---

Однако, следует иметь в виду, что в нормальных условиях тромбоциты обладают достаточно вариабельным ответом на АДФ, поэтому выявленное в лабораторных условиях недостаточное ингибирование агрегации тромбоцитов при введении клопидогрела может отражать как истинную невосприимчивость к действию препарата, так и нормальную вариабельность тромбоцитарного ответа на АДФ.

Частота лабораторной резистентности к клопидогрелу, по данным разных исследователей, составляет от 5 до 44%. Наиболее вероятными причинами резистентности к клопидогрелу являются неадекватность дозы препарата, низкая приверженность пациентов к терапии, низкая абсорбция препарата, полиморфизм АДФрецепторов, невосприимчивых к действию активного метаболита клопидогрела, полиморфизм гена GP НЬ/Ша, цитохрома Р450.

Реактивность тромбоцитов, а, следовательно, и вариабельность их ответа на терапию клопидогрелом увеличиваются при остром коронарном синдроме, остром инсульте, метаболическом синдроме и ожирении.

Существуют противоречивые мнения и о взаимодействии клопидогрела со статинами (в частности, с аторвастатином), поскольку последние конкурируют за цитохром Р450, участвующий в превращении клопидогрела в активный метаболит, и тем самым могут уменьшать эффективность терапии данным антиагрегантом.

Таким образом, изменения тромбоцитарного ответа на антиагреганты в виде недостаточной его интенсивности или парадоксальной проагрегантной реакции могут объясняться различными причинами.

Результаты ряда клинических исследований свидетельствуют о том, что лабораторная резистентность к анти агрегантам (аспирину, клопидогрелу) ассоциируется с повторными сосудистыми тромбоэмболическими событиями. В связи с этим очевидна необходимость поиска путей восстановления чувствительности тромбоцитов к антиагрегантам. [9]

Одним из подходов может быть увеличение дозы антиагреганта для повышения концентрации последнего в крови. Применение нагрузочных доз препаратов в кардиологии приводит к усилению и ускорению антиагрегантного эффекта. Например, в исследованиях у здоровых добровольцах было показано, что быстрое и эффективное ингибирование агрегации тромбоцитов может быть достигнуто при однократном приеме 300 мг клопидогрела (терапевтическая доза в ангионеврологии составляет 75 мг/сут), а полный антиагрегантный эффект (снижение исходных показателей агрегации тромбоцитов на 60-80%) в этом случае наблюдается уже в течение 1,5-3 часов [7]. Однако увеличение дозы антиагреганта чревато увеличением риска геморрагических осложнений, что ограничивает клиническое применение данного подхода.

---