Файл: Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования.pdf

коррелируют со сложностью организации видов. Эволюция ядер и разделение транскрипции и трансляции у эукариот способствовали распространению интронов в генах, так как их присутствие не влияло на производство мРНК и белка в клетках. Дальнейшая эволюция цис- действующих каталитических РНК в транс-действующие сплайсеосомные
РНК снизила негативный отбор по отношению к интронам и допустила их вариацию по нуклеотидным последовательностям. Эта изменчивость, обеспечившая высокую информационную сложность интронов, в сочетании с их огромной численностью и преимуществом одновременной, синхронной с белок-кодирующими последовательностям транскрипции позволили, по крайней мере, части интронов занять новое эволюционное пространство в качестве контролирующих молекул. По мере становления системы коммуникаций на уровне РНК давление положительного отбора могло привести к увеличению скорости эволюции функциональных интронов и других не кодирующих белки РНК. Возникновение и эволюция новой системы, действующей на уровне РНК и контролирующей основные информационные процессы, привели к экспоненциальному росту пластичности ДНК-РНК-белковых взаимодействий. Следствием этого явилась возможность образования множественных опосредованных РНК- сигналами контактов между разными генами, а также между генами и их продуктами, что и привело к появлению многофункциональных взаимоинтегрированных белковых комплексов и экспоненциальному росту сложности организации различных форм жизни.
Таким образом, геномные исследования выявили широкий спектр эволюционно значимых молекулярно-генетических изменений. Стало очевидно, что наряду с классическими мутациями генов и их рекомбинациями, ведущая роль в процессах эволюции эукариот принадлежит многоуровневым регуляторным системам, возникшим в результате симбиоза и опосредованного мобильными элементами обмена генетической информацией между дивергировавшими таксонами. Это позволяет иначе

подойти к самому определению биоценоза как основной эволюционирующей системы, рассматривать его не только как множество дискретных видов, взаимодействующих на уровне внешних связей, но скорее как единый организм, способный обмениваться информацией о состоянии своих элементов, а также принимать участие в их корректировке и совершенствовании.
Часть II.
МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА

В настоящее время не существует единой классификации наследственных болезней, и часто их смешивают с
врожденными
и
семейными
болезнями. Причиной развития наследственных болезней являются присутствующие в половых клетках родителей мутаций в определенных генах. Эти мутации могут передаваться потомству в ряду поколений. Врожденные заболевания проявляются сразу после рождения, и они могут быть как наследственными, так и приобретенными, например, под действием тератогенных факторов или осложнений в родах. Приобретенные врожденные пороки развития не передаются по наследству. Семейными называются болезни, присутствующие у нескольких членов одной семьи.
Они также могут быть наследственными или обусловливаться средовыми влияниями, например неправильным питанием, вредными привычками или присутствием токсических соединений в окружающей среде. В свою очередь, наследственные болезни не обязательно являются врожденными или семейными.
В соответствии с генетической обусловленностью наследственные болезни разделяют на две группы: хромосомные и генные, то есть связанные с «поломками» на уровне хромосом или индивидуальных генов. Среди генных заболеваний выделяют моногенные и мультифакториальные, которые, строго говоря, не относятся к наследственным заболеваниям, а являются болезнями с наследственной предрасположенностью. Суммарная частота наследственных заболеваний достигает 1,5%, из них на долю хромосомных болезней приходится 0,5% и на долю моногенных – до 1%. К мультифакториальным относятся большинство наиболее распространенных болезней человека.
2.1.1. Хромосомные болезни
Патологии, обусловленные аномалиями кариотипа, называются хромосомными болезнями. Одной из возможных причин хромосомных болезней может быть «перезревание» гамет в период копуляции. В некоторых случаях сперматозоид «встречается» с яйцеклеткой не в первые

часы после проникновения в матку, а через 24-72 часа. За это время происходит «перезревание» половых клеток (чаще яйцеклетки), что приводит к нарушению «программы встречи». Заметим, что оптимальным временем зачатия является середина, обычно, 13 - 15 дни между циклом месячных женщины.
Хромосомные болезни могут быть обусловлены нарушением числа хромосом или их структуры – числовые или структурные аберрации соответственно. Их диагностика проводится путем цитогенетического анализа кариотипа. Основная масса зародышей с дисбалансом хромосом погибает в ранний период развития плода. Часто женщина даже не замечает подобной беременности и расценивает свое состояние как задержку менструального цикла. Среди мертворожденных или погибших в возрасте до одного года частота больных с хромосомной патологией достигает 2,2%.
Общее представление о частоте и структуре аномалий хромосом, а также об их вкладе в преждевременное прерывание беременности и перинатальную смертность дают результаты совместных исследований, проведенных в 70-80е годы в Европе, Америке и Японии. Из миллиона зарегистрированных зачатий только 850 тысяч закончились родами. 2% новорожденных (1700) погибли в перинатальном периоде. 0,7% (5848) выживших детей имели различные хромосомные аномалии. В 34% случаев это были анеуплоидии по половым хромосомам, в 30% - трисомии, главным образом, по 13, 18 и 21 хромосомам и в 36% - сбалансированные перестройки, то есть эти дети были клинически здоровы. У 5% погибших детей также были хромосомные аномалии, в 75% случаев – трисомии, в 20%
– несбалансированные структурные перестройки и в остальных случаях – полиплоидии. Иная картина наблюдается у спонтанных абортусов. У половины из них имеются аномалии кариотипа. Более чем в 50% случаев это трисомии, в 19% – числовые аномалии половых хромосом и в 22% – полиплоидии. Таким образом, только небольшой процент плодов с хромосомными аномалиями доживают до родов.

В настоящее время описано около 1000 нозологических форм хромосомных болезней. Все они характеризуются рядом общих признаков, таких как: маленькая масса и длина тела при рождении, пренатальная гипоплазия; отставание в умственном и физическом развитии с момента рождения, особенно выраженное при аутосомных аномалиях; задержка и аномалии полового развития: гипогонадизм, крипторхизм, аменорея, бесплодие и др., более выраженные при аномалиях половых хромосом; множественные ВПР в большей степени при аутосомных аномалиях; комплекс разнообразных по проявлениям и тяжести дизморфогенетических и диспластических признаков, одновременно затрагивающих многие системы и органы больного.
Хромосомные болезни редко наследуются, и более чем в 95% случаев риск повторного рождения в семье больного ребенка с хромосомной патологией не превышает общепопуляционного уровня. Исключение составляют те случаи, когда родители больного ребенка несут сбалансированные хромосомные перестройки, чаще всего транслокации, при которых не происходит утраты генетического материала. Носители сбалансированных транслокаций являются практически здоровыми людьми, но вероятность у них выкидышей, замерших беременностей или рождения детей с несбалансированными хромосомными перестройками, а значит с хромосомными болезнями, очень велика. Поэтому при бесплодии, мертворождениях, привычной невынашиваемости беременности, а также при наличии в семье ребенка с хромосомной патологией необходимо проводить анализ кариотипа каждого из родителей с целью диагностики сбалансированных хромосомных перестроек. Подобный анализ делается в медико-генетических консультациях и в некоторых специализированных лабораториях.
2.1.2. Моногенные болезни
В соответствии с современными представлениями разнообразие моногенных заболеваний достаточно велико и их количество по некоторым

оценкам достигает 5000. С клинической точки зрения это очень разные, в большинстве своем достаточно тяжелые неизлечимые болезни. Однако во многих случаях использование методов симптоматической коррекции позволяет в определенной степени облегчить страдания больных. Причиной каждого из этих заболеваний является повреждение или мутация одного гена. Следствием мутации может быть нарушение структуры или синтеза кодируемого геном белка, часто сопровождающееся изменением его количественного содержания вплоть до полного отсутствия. Мутации генов способствуют формированию нарушения обмена нередко целой метаболической системы, ведущего к необратимым патологическим состояниям. Степень влияния мутации на развитие заболевания зависит от очень многих факторов. Мутации могут передаваться из поколения в поколение, но порой могут возникать в половых клетках родителей спонтанно. Причина спонтанных мутаций в большинстве случаев остается неизвестной.
Среди моногенных болезней значительный процент составляют ферментопатии, различные формы умственной отсталости, дефекты органов слуха, зрения, скелетные дисплазии, врожденные пороки развития, болезни нервной, эндокринной, соединительно-тканной, иммунной и других систем.
Моногенные варианты течения заболевания в редких случаях встречаются среди любых нозологических форм, которые в общем случае не являются наследственными. Так, например, описаны моногенные формы гипертензии, болезней Альцгейаера и Паркинсона, эпилепсии и других больших психозов, иммунодефицитов, различных онкологических заболеваний и многих других патологических состояний. Моногенные варианты заболевания, как правило, отличаются от спорадических форм более тяжелым течением и ранним дебютом. Большинство мутаций, ассоциированных с моногенными заболеваниями, жестко детерминируют развитие болезни, и факторы окружающей среды не оказывают или оказывают небольшое влияние на развитие заболевания. Поэтому они так трудно поддаются коррекции.

Однако немало примеров моногенных болезней с неполной пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью, причины которых чаще всего остаются неизвестными.
Наследственные болезни классифицируют также по системному принципу: наследственные болезни нервной, сердечно-сосудистой, мочеполовой, эндокринной системы, органов зрения, слуха, кожи и т.д.
Однако подобная классификация не всегда может быть проведена однозначно, так как для многих наследственных заболеваний характерна плейотропия, то есть одновременное вовлечение в патологический процесс нескольких систем, органов и тканей больного.
К счастью, моногенные заболевания встречаются достаточно редко.
Это объясняется двумя обстоятельствами. Далеко не все гены человека, а только около 5% связаны с моногенными заболеваниями. Кроме того, частоты распространения среди населения мутаций, ассоциированных с моногенными заболеваниями, достаточно низки. К числу наиболее известных моногенных болезней относятся фенилкетонурия, муковисцидоз, галактоземия, адреногенитальный синдром, гемофилия А и В, миодистрофия
Дюшенна/Беккера, проксимальная спинальная мышечная атрофия, гепатолентикулярная дегенерация и многие другие болезни. Их частоты варьируют в пределах от 1 на 2-3 до 1 на 10-20 тысяч новорожденных.
Другие моногенные заболевания встречаются с еще более низкими частотами
– 1 на 100-300 тысяч или 1 на миллион. Однако, поскольку таких заболеваний достаточно много, суммарно они составляют значительный процент в перинатальной и детской смертности, и большой процент педиатрических коек занято такими больными.
Несмотря на клиническое многообразие моногенных болезней, можно выделить некоторые общие черты, касающиеся возраста начала заболевания, характера его течения, вовлеченности в патологический процесс различных органов и систем, семейного анамнеза, наличия редких специфических симптомов и ответа на предлагаемую терапию. Большинство моногенных

болезней распознаются в перинатальном или раннем детском возрасте.
Около 25% этих болезней развиваются в эмбриональном периоде, и еще около 50% проявляются к 3 годам. К концу пубертантного периода диагностируются примерно 90% всех моногенных болезней. Наряду с этим известны наследственные болезни с поздними сроками проявления, такие как спинно-мозжечковые атаксии, хорея Гентингтона, моногенные формы болезней Паркинсона и Альцгеймера и другие. Типичными чертами многих наследственных заболеваний являются хронический характер и прогредиентность течения, то есть постепенное ухудшение общего состояния с нарастанием негативных симптомов. Множественность поражения, обусловленная плейотропным действием гена, типична для большинства наследственных заболеваний. В некоторых случаях удается проследить семейный характер заболевания. Однако отсутствие повторных случаев болезни у членов одной и той же семьи не исключает того, что заболевание является наследственным. Необходимо помнить, что наследуются не заболевания, а гены, точнее их аллельные состояния.
Поэтому очень часто в семье может быть только один больной с наследственным заболеванием.
При некоторых моногенных заболеваниях выявляются редкие специфические симптомы или даже сочетания этих симптомов. Иногда их проявления не имеют клинического значения, но являются ключевыми при постановке диагноза. Например, наличие симметричных ямок или фистул на слизистой нижней губы в сочетании с расщелиной неба при синдроме Ван дер Вуда, присутствие насечек на мочке уха у ребенка с макроглоссией и расхождением прямых мышц живота при синдроме Беквита-Видемана, широкий первый палец на кистях и стопах в сочетании с прогрессирующей умственной отсталостью при синдроме Рубинштейна-Тейби и т. д. Многие моногенные заболевания относятся к классу неизлечимых или трудно поддающихся лечению заболеваний. Для них характерна «резистентность» специфических клинических проявлений к наиболее распространенным

методам терапии. Это объясняется тем, что в основе своей лечение направлено на устранение какого-то определенного симптома, но не причины заболевания. Каждая из перечисленных выше черт в отдельности может быть недостаточна для предположения о наследственном характере заболевания, но различные их сочетания часто позволяют заподозрить подобную патологию у обследуемого пациента.
Моногенные болезни можно разделить на две группы. Первая группа – менделирующие заболевания. Их наследование соответствует законам
Менделя о рецессивности и доминантности гена и пребывании его в гомо- или гетерозиготном состоянии. В зависимости от локализации мутантного гена и характера доминирования выделяют аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с полом заболевания, которые также могут быть доминантными или рецессивными. Наследование некоторых моногенных заболеваний не подчиняется законам Менделя. Они составляют группу болезней с нетрадиционными типами наследования. Это митохондриальные заболевания, болезни экспансии, обусловленные динамическими мутациями, болезни геномного импринтинга и болезни, обусловленные другими нарушениями эпигенетической регуляции работы генов.
Большое разнообразие и редкость моногенных болезней делают дорогостоящей разработку специфических методов их диагностики и терапии. В разных странах эта проблема решается по-разному. Но наиболее эффективная помощь пациентам с моногенными заболеваниями оказывается там, где развиты родительские общества, привлекающие внимание общественности к таким больным и добивающиеся спонсорской и государственной поддержки соответствующих программ. Профилактика моногенных заболеваний проводится на базе пренатальной диагностики.
Заметим сразу, такой подход применим только в случае тяжелых неизлечимых болезней.
К сожалению, пренатальная диагностика практически проводится только в тех семьях, где уже имеется больной

ребенок. Целью ее является предотвращение повторного рождения в семье больного. Напомним, что у гетерозиготных родителей при каждой беременности сохраняется высокий риск рождения больного ребенка, независимо от того, кто родился перед этим - больной или здоровый. Кроме того, этот риск может быть повышен и у других родственников больного.
Поэтому так важно проводить молекулярную диагностику не только самому больному, но и его родственникам, особенно тем, которые хотят иметь детей.
2.1.3. Мльтифакториальные болезни
Мультифакториальные заболевания обусловлены комбинированным действием неблагоприятных внешних и генетических факторов риска, формирующих наследственную предрасположенность к заболеванию. К мультифакториальным заболеваниям относятся подавляющее большинство хронических болезней человека, включая сердечно-сосудистые, эндокринные, иммунные, нервно-психические, онкологические и др.
Генетические составляющие могут присутствовать в этиологии даже тех заболеваний, развитие которых целиком индуцируется внешними воздействиями и невозможно без их присутствия, таких, например, как инфекционные болезни. Однако и в этих случаях индивидуальная чувствительность к подобным внешним неблагоприятным воздействиям может быть генетически детерминирована.
В настоящее время в качестве генетических факторов риска рассматривают широко распространенные среди населения полиморфные аллели, обладающие относительно небольшим повреждающим эффектом на функцию гена. Те гены, полиморфные аллели которых участвуют в формировании наследственной предрасположенности к определенной патологии, иногда называют
генами предрасположенности
или
генами-
кандидатами
. Для разных мультифакториальных заболеваний число генов- кандидатов может достигать десятков или даже сотен. Поиск таких генов осуществляется с учетом знаний об основах этиологии и патогенеза заболевания. Какие метаболические циклы дефектны при тех или иных