Файл: Учреждение образования полесский государственный университет в. Т. Чещевик молекулярные основы.pdf

Молекулярные основы онтогенеза
Полесский государственный университет
Страница 96
Запрограммированная клеточная смерть у растений обеспечивает ксилогенез и флоэмогенез, формообразование листьев, аэренхимогенез, образование корневого чехлика, опадание листьев и созревших плодов, прорастание пыльцевой трубки и др.
У зародышей апоптозу подвергаются избыточные половые клетки, избыточные нейробласты, лимфобласты, устраняются избыточные клетки нервного гребня в области 1-ой и 3-ей жаберных дуг, препятствуя тем самым образованию здесь мест прикрепления мышц. При развитии конечности позвоночных с помощью апоптоза уничтожаются излишние клетки межпальцевых областей. При этом главными действующими факторами выступают белки BMP семейства, которые активируют апоптоз, и фибробластические факторы роста, действующие в противоположном направлении..
2) Роль апоптоза в иммунных процессах
Процесс апоптоза заложен в основу позитивной и негативной селекции T- и B-лимфоцитов, обеспечивая выживание антигенспецифичных клонов и последующую выбраковку аутореактивных лимфоцитов. Апоптоз обеспечивает реализацию эффекторной функции цитотоксических Т-клеток и НК-клеток, которые способны инъецировать внутрь клеток-мишеней сериновые протеазы
(гранзимы), которые запускают механизм апоптоза. Помимо этого цитотоксические Т-лимфоциты способны инициировать клеточную гибель посредством активации рецепторов смерти на поверхности клеток-мишеней.
Ещё одной установленной функцией апоптоза в рамках иммунной системы является изоляция «иммунологически привилегированных» зон (например, внутренней среды глаза или семенников). При этом клетки, выполняющие барьерную функцию, инициируют рецептор-зависимый апоптоз эффекторных
Т-лимфоцитов, мигрирующих сквозь «барьерные» ткани.
3) Роль апоптоза в процессах старения
Различные виды возрастзависимой дисрегуляции апоптоза присущи многим типам клеток. Например, в стареющем организме повышается чувствительность к индукции апоптоза для следующих типов клеток: гепатоцитов, кардиомиоцитов, макрофагов, мегакариоцитов, нейронов, ооцитов, спленоцитов, T-лимфоцитов, хондроцитов, эндотелиоцитов. Но в то же время, для фибробластов наблюдается обратная тенденция к снижению чувствительности к апоптозу, а для кератиноцитов данная чувствительность не изменяется.
К настоящему времени имеются, как минимум, две точки зрения на связь апоптоза с процессами старения. Согласно одной из версий нормальные

Молекулярные основы онтогенеза
Полесский государственный университет
Страница 97
(гомеостатические) апоптотические процессы могут участвовать в развитии возрастных патологий и фенотипов старения. К примеру, с апоптотической гибелью постмитотических клеток (кардиомиоцитов, нейронов) связаны процессы старения сердечной мышцы или развитие возрастных нейродегенеративных патологий. Старение иммунной системы также связывают с программируемой гибелью различных типов лейкоцитов в результате возрастных изменений в соотношении про- и антиапоптозных факторов. Возрастная хрящевая дегенерация кореллирует с повышением уровня апоптоза хондроцитов в суставных хрящах у мышей и крыс, а также в межпозвоночных дисках при старении у человека. Согласно другой точке зрения накопление стареющих клеток в тканях объясняется возрастной резистентностью к апоптозу. В качестве примера, рассматривается устойчивость стареющих фибробластов к апоптозу, приводящая в итоге к преждевременному старению нормальных фибробластов и, возможно, к нарушению функций соединительной ткани.

Молекулярные основы онтогенеза
Полесский государственный университет
Страница 98

Молекулярные основы онтогенеза
Полесский государственный университет
Страница 99 получать необходимую конформацию. С возрастом наблюдается снижение репарирующей активности, хотя это снижение может быть результатом перегрузки шаперонов (и протеосом) повреждёнными белками. Существуют доказательства, что накопление повреждённых белков действительно происходит с возрастом и может отвечать за такие ассоциированные с возрастом болезни как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и катаракта.
3. Митохондриальная теория
Важность связи между молекулярным стрессом и старением была предположена, основываясь на наблюдениях за эффектом накопления мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК). Эти данные были подкреплены наблюдением увеличения с возрастом числа клеток, которым не хватает активности цитохрооксидазы (COX), что ассоциировано с мутациями мтДНК.
Такие клетки часто имеют нарушения в производстве АТФ и клеточном энергетическом балансе.
Митохондриальная теория старения впервые была предложена в 1978 году (митохондриальная теория развития, старения и злокачественного роста).
Суть её заключается в том, что замедление размножения митохондрий в высокодифференцированных клетках вследствие дефицита кодируемых в ядре митохондриальных белков создает условия для возникновения и селективного отбора дефектных делеционных мтДНК, увеличение доли которых постепенно снижает энергетическое обеспечение клеток.
4. Теломерная теория
Во многих клетках человека утрата способности клеток к делению связана с утратой теломер на концах хромосом, которые утрачиваются после определённого количества делений. Это происходит из-за отсутствия фермента теломеразы, который обычно экспрессуется только у зародышевых и стволовых клеток. Недавно было обнаружено, что окислительный стресс (чрезмерное выделение активных форм кислорода) также может иметь влияние на утрату теломер, значительно ускоряя этот процесс в определённых тканях.
5. Эпигенетическая теория
Клетки со временем медленно теряют маркеры репрессированного хроматина, что может быть связано с дифференцировкой клеток в организме.

Молекулярные основы онтогенеза
Полесский государственный университет
Страница 100
Утрата маркеров репрессии рано или поздно должна приводить к дерепрессии дремлющих транспозонов, соответственно, к росту количества вызванных ими повреждений ДНК с последующей активацией клеточных системы репарации
ДНК. Последние, помимо участия в восстановлении ДНК, вызывают и несанкционированные рекомбинации в теломерах. Также не исключено, что рекомбиназы транспозонов могут непосредственно инициировать подобные рекомбинации. В результате протяженные участки теломерной ДНК преобразуются в кольца и теряются, а теломеры укорачиваются на длину утраченной кольцевой ДНК. Данный процесс ускоряет утрату теломерной ДНК в десятки раз, а последующий апоптоз большинства клеток и предопределяет старение как биологическое явление. Предложенная теория является альтернативой гипотезе о генетически запрограммированном старении и гипотезе о старении как следствии накопления ошибок и повреждений, объясняет механизм ускорения утраты теломер в случае окислительного стресса и повреждений ДНК, а также взаимосвязь старения и возникновения опухолей.
6. Теория системных и сетевых механизмов
На первых этапах исследования старения, многочисленные теории рассматривались как конкурирующие в пояснении эффекта старения. Тем не менее, сегодня считается, что многие механизмы повреждения клеток действуют параллельно, и клетки также должны тратить ресурсы на борьбу со многими механизмами. Для исследования взаимодействия между всеми механизмами борьбы с повреждениями был предложен системный подход к старению, который пытается одновременно принять во внимание большое количество таких механизмов. Более того, этот подход может чётко разделить механизмы, которые действуют на разных стадиях жизни организма. Например, постепенное накопление мутаций в митохондриальной ДНК часто приводит к накоплению активных форм кислорода и снижению производства энергии, что в свою очередь приводит к увеличению скорости повреждения ДНК и белков клеток.

Молекулярные основы онтогенеза
Полесский государственный университет
Страница 101
ТЕМА 20
ГОРМОНЫ И ГОРМОНОПОДОБНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В
ОНТОГЕНЕЗЕ
1. Основные классы гормонов.
2. Механизмы действия гормонов.
3. Нейромедиаторы.
4. Цитокины.
5. Факторы роста.
1. Основные классы гормонов
Гормоны – биологически активные вещества органической природы, вырабатывающиеся в специализированных клетках желёз внутренней секреции
(эндокринные железы), поступающие в кровь, связывающиеся с рецепторами клеток-мишеней и оказывающие регулирующее влияние на обмен веществ и физиологические функции. Гормоны служат гуморальными (переносимыми с кровью) регуляторами биологических процессов в различных органах.
Гормоны оказывают свое действие дистанционно. Вместе с током крови в различные органы и системы организма, они регулируют деятельность органа, расположенного вдали от синтезирующей их железы, при этом даже очень малое количество гормонов способно вызвать значительные изменения деятельности органа. Гормоны необходимы для поддержания гомеостаза организма и для регуляции многих функций (роста, развития, обмена веществ, реакции на изменения условий среды).
Специфические особенности биологического действия гормонов:

эффекты гормонов проявляются в незначительных концентрациях (10
-6
–
10
-12
М);

реализация гормонального воздействия осуществляется через белковые рецепторы и внутриклеточные вторичные посредники;

эффекты гормонов осуществляются посредством изменения скорости либо ферментативного катализа, либо синтеза ферментов;

центральная нервная система контролирует действие гормонов и оказывает определяющее влияние на их воздействие на организм;

между гормонами и железами внутренней секреции, их вырабатывающими, существует как прямая, так и обратная связь,

Молекулярные основы онтогенеза
Полесский государственный университет
Страница 102 объединяющая их в общую систему.
По химическому строению известные гормоны позвоночных животных делят на основные классы:
1. Стероиды
2. Производные полиеновых (полиненасыщенных) жирных кислот
3. Производные аминокислот
4. Белково-пептидные соединения
Стероидные гормоны. Полициклические химические соединения липидной природы, в основе структуры которых находится молекула циклопентанпергидрофенантрена, состоящего из трёх насыщенных шестичленных колец (A, B и C) и одного насыщенного пятичленного кольца
(D). Разные стероидные гормоны отличаются между собой модификациями стероидного ядра.
Производные жирных кислот
(эйкозаноиды).
Образуются из ненасыщенных
(полиеновых) жирных кислот, характеризуются нестабильностью и оказывают местное воздействие на находящиеся поблизости от места их выработки клетки. К ним относятся простагландины, тромбоксаны и лейкотриены.
Производные аминокислот. Данный класс гормонов представлен производными аминокислоты тирозина (тироксин, трийодтиронин, адреналин, норадреналин) и триптофана (мелатонин). Тироксин и трийодтиронин образуются в клетках щитовидной железы, адреналин и норадреналин синтезируются надпочечниками, мелатонин – эпифизом.
Белковые и пептидные гормоны. К числу белково-пептидных относятся гормоны поджелудочной железы (глюкагон, инсулин), а также гипоталамуса и гипофиза (гормон роста, кортикотропин и др.). В их состав может входить самое разнообразное количество аминокислотных остатков — от 3 до 250 и более.
2. Механизмы действия гормонов
Все гормоны реализуют своё действие на органы и ткани при помощи рецепторов к гормонам, которые делят на 3 основных класса:
1) рецепторы, связанные с ионными каналами в клетке (ионотропные рецепторы);
2) рецепторы, являющиеся ферментами или связанные с белками-

Молекулярные основы онтогенеза
Полесский государственный университет
Страница 103 передатчиками сигнала с ферментативной функцией;
3) рецепторы ретиноевой кислоты, стероидных и тиреоидных гормонов, которые связываются с ДНК и регулируют работу генов.
Для всех рецепторов характерен феномен саморегуляции чувствительности посредством механизма обратной связи: при низком уровне определенного гормона компенсаторно возрастает количество рецепторов в тканях и их чувствительность к этому гормону (сенсибилизация рецепторов); при высоком уровне определенного гормона происходит автоматическое компенсаторное понижение количества рецепторов в тканях и их чувствительности к этому гормону (десенсибилизацией рецепторов).
Увеличение или уменьшение выработки гормонов, а также снижение или увеличение чувствительности гормональных рецепторов и нарушение гормонального транспорта приводит к эндокринным заболеваниям.
Механизм действия липофильных гормонов, в частности, стероидных гормонов (половые, глюко- и минералокортикоиды) связан с их переносом от места синтеза к месту действия посредством циркулирующих в крови белков- переносчиков, с последующим их проникновением через клеточную мембрану и взаимодействием с рецепторами в цитоплазме или ядре. Гормон-рецепторный комплекс в данном случае выполняет роль внутриклеточного переключателя, т.е. образовавшись в клетке, он начинает взаимодействовать с хроматином, который находится в клеточных ядрах, и тем самым усиливает или ослабляет экспрессию тех или иных генов. Избирательно влияя на конкретный ген, гормон изменяет концентрацию соответствующей РНК и белка, и вместе с тем корректирует процессы метаболизма.
Механизм действия пептидных гормонов и гормонов-производных аминокислот. К основным особенностям данных гормонов относятся хорошая растворимость в воде, отсутствие белков-носителей и взаимодействие с рецепторами на поверхности клетки, вследствие неспособности проникнуть через клеточную мембрану. В механизме действия гормон-рецепторного комплекса таких гормонов обязательно участвуют посредники, которые индуцируют ответ клетки. Наиболее важными из таких посредников являются цАМФ (циклический аденозинмонофосфат), инозитолтрифосфат, ионы кальция). После передачи сигнала гормоны либо расщепляются в клетках- мишенях или в крови, либо транспортируются в печень, где расщепляются, либо, наконец, удаляются из организма в основном с мочой (например, адреналин).