Файл: Нестероидные противовоспалительные средстваЗав каф фармакологии с курсом.pdf
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 09.01.2024
Просмотров: 56
Скачиваний: 1
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Структурные особенности ЦОГ-1 и ЦОГ-2
• Трёхмерные структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 сходны, но имеют
«мелкие» различия:
• ЦОГ-1- только «гидрофобный» карман.
•
ЦОГ-2 имеет «гидрофильный» и «гидрофобный» карманы
(каналы)
• Данное различие позволило разработать ряд ЛС,
высокоселективно ингибирующих ЦОГ-2-
• ЛС- селективные ингибиторы ЦОГ-2
Структурные особенности ЦОГ-1 и ЦОГ-2
• Молекулы ЛС- селективных ингибиторов ЦОГ-2, имеют в
своей структуре гидрофильную и гидрофобную часть,
поэтому гидрофильной частью они связываются с
«гидрофильным» карманом, а гидрофобной частью - с
«гидрофобным» карманом ЦОГ
•
Поэтому селективные ингибиторы ЦОГ -2 могут
связываться лишь ЦОГ-2, имеющей «гидрофильный» и
«гидрофобный» карманы
• Большинство других НПВС, неселективных ингибиторов
ЦОГ -1, 2 взаимодействует лишь с «гидрофобным» карманом,
поэтому могут связываться как с ЦОГ-2, так и с ЦОГ-1
Соотношение активности НПВП
• Соотношение активности НПВС в плане блокирования
ЦОГ-1/ЦОГ-2 определяет их потенциальную
токсичность.
• - чем меньше эта величина, тем более селективен
препарат в отношении ЦОГ-2, а значит менее токсичен
• мелоксикам - 0,33
• диклофенак – 2,2
• теноксикам – 15
• пироксикам – 33
• индометацин – 107
Ингибиторы ЦОГ-3
• ЦОГ-3 обнаруживается в наибольшем количестве
в коре головного мозга
• ЦОГ-3 участвует в синтезе ПГ(PG), играет важную
роль в развитии боли и гипертермии,
• ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления
• Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом,
который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
• Активность этого фермента ингибируется
жаропонижающими препаратами- парацетамолом и
метамизолом
Анальгетический эффект НПВС
Анальгетический эффект НПВС во многом связан с
их противовоспалительным действием
НПВС блокируют образование простогладинов
PGE
2
и
PGI
2
и воздействие их на болевые рецепторы
Анальгетический эффект состоит из двух компонентов
- центрального и периферического
Механизм гипералгезии, вызываемой PGE
2
и PGI
2
при воспалении
• 1. PGE
2
и PGI
2
активируют аденилатциклазу через G
s
-белок ,
повышают уровень цАМФ, активируют катионные токи (I
h
),
увеличивают частоту ПД в нервном окончании
• 2. PGE
2
и PGI
2
увеличивают выход медиатора боли - субстанции Р
из окончаний С-волокон за счет активации тетродотоксин-
резистентных натриевых каналов (TTX-R I Na
+
) и изменения
ионных токов
• 3. PGE
2
и PGI
2
повышают чувствительность периферических
ноцицепторов к алгогенному действию гистамина, серотонина и
кининов - гипералгезия
•
4. PGE
2
и PGI
2
способствуют сенсибилизации сенсорных
нейронов, за счет снижения порога активации Na каналов.
Механизм гипералгезии, вызываемой PGE
2
и
PGI
2
при воспалении
•
PgE
2
и PgF
2α
вызывают сосудистый стаз и отек тканей, что
приводит к сдавлению ноцицепторов и усилению боли
•
В ЦНС PgE
2
и PgF
2α
повышают активность нейронов, которые
участвуют в передаче болевой импульсации в ядрах таламуса
НПВС ингибируют ЦОГ на уровне таламуса, нарушая синтез
ПГ Е1, Е2 и F2-альфа, которые не являются медиаторами, но
модулируют проведение болевой информации в ЦНС и т. о.
оказывают анальгезирующее действие
Центральный компонент анальгезии
ПГ рецепторы (ПГР) расположены на пресинаптических
окончаниях, их активация приводит к длительной гипералгезии
ПГР в отличие от ОР оказывают на соответствующие нейроны не
тормозное, а активирующее влияние, т.е. усиливают и облегчают
проведение болевых импульсов
ПГР связаны с G-белками, в зависимости от особенностей
строения рецептора и вида ПГ или тромбоксанов, взаимодействие
с ними активизирует различные G-белки.
Центральный компонент аналгезии
НПВС
• 1. Подавление синтеза ПГ
• 2. Активация спинальных антиноцицептивных
процессов путем стимуляции образования
эндогенных опиоидных пептидов, например
энкефалинов
• Доказано, что антагонист опиоидных рецепторов
налоксон блокирует спинальное анальгезирующее
действие НПВС
Периферическое действие НПВС
1.
1.Антиэксудативное действие - уменьшение
воспалительного отека, оказывающего механическое
давление на болевые рецепторы тканей, приводит к
уменьшению боли
2.
2. Снижение алгогенного воздействия на нервные
окончания медиаторов воспаления: ПГ, брадикинина,
гистамина, серотонина и др.
Анальгетический эффект НПВС
В наибольшей степени проявляется при болях слабой и
средней интенсивности в мышцах, суставах, сухожилиях,
нервных стволах, головной или зубной боли
При сильных висцеральных болях большинство НПВС
уступают по силе анальгезирующего действия препаратам
группы морфина (наркотическим анальгетикам).
В ряде контролируемых исследований показана достаточно
высокая анальгетическая активность при коликах и
послеоперационных болях у диклофенака, кеторалака,
кетопрофена, метамизола
Преимуществом НПВС перед НА является то, что
они не угнетают ДЦ, не вызывают эйфорию и
лекарственную зависимость.
При коликах НПВС не обладают спазмолитическим
действием
Жаропонижающее действие НПВС
• Жаропонижающее действие отличается от
гипотермического и является уникальным
свойством НПВС
• НПВС не изменяют нормальную температуру тела,
но при лихорадочных состояниях эффективно
снижают температуру до нормального уровня, то
есть обладают избирательным антипиретическим
эффектом
• Снижать температуру тела с помощью НПВС следует
лишь тогда, когда она превышает 38,5°С и плохо
переносится пациентом.
Механизм жаропонижающего действия НПВС
• Экзогенные пирогенные факторы (инфекционные или
неинфекционные) вызывают в макрофагах и других лейкоцитах
выработку эндогенных пирогенов, основным из которых
является интерлейкин-1 (ИЛ-1)
•
Эндогенные пирогены с кровотоком поступают в головной мозг
и возбуждают специфические рецепторы эндотелия сосудистого
сплетения конечной пластинки гипоталамуса, индуцируется
экспрессия ЦОГ-3 и возможно ЦОГ1 и ЦОГ2
• Повышается образование PgE
2
, который проникает в нейроны
центра терморегуляции и приводит к стимуляции
аденилатциклазного механизма в нейронах, повышению уровня
цАМФ , поступлению Са+2 в клетку, изменению соотношения
ионов Na+ и Са+2 в переднем отделе гипофиза, изменению
активности нейронов, участвующих в механизмах регуляции
теплопродукции в гипоталамусе
Механизм жаропонижающего действия
НПВС
1. НПВС как ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают синтез ПГЕ2,
образуемого в гипоталамусе в ответ на интерлейкин-1 и
восстанавливают равновесие центров теплопродукции и
теплоотдачи.
2. НПВС расширяют сосуды кожи и повышают
потоотделение
• Жаропонижающий и болеутоляющий эффекты НПВС
обычно развиваются через 0,5-2 ч после приема препарата
•
Противовоспалительные эффекты НПВС развиваются через
3-4 дня и более после начала терапии.
•
Антиагрегантный эффект НПВС
• В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется
синтез эндогенного проагреганта тромбоксана- тромбаксана
А2(ТхА2)
• Наиболее сильной и длительной антиагрегантной активностью
обладает ацетилсалициловая кислота, которая необратимо
подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю
продолжительность его жизни (7 дней)
•
Антиагрегантный эффект различается у разных препаратов НПВС,
у других НПВС он слабее и является обратимым
• При действии индометацина, эффект которого обратим,
агрегационная способность тромбоцитов восстанавливается по
мере снижения концентрации препарата в плазме крови
•
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию
тромбоцитов.
НПВС , оказывающие выраженный анальгетический и
слабый противовоспалительный эффект, часто
обозначаются терминами "ненаркотические
анальгетики" или "анальгетики-антипиретики".
Производные пиразолона
•Метамизол Аминофеназон Пропифеназон
Производные парааминофенола
Фенацетин Парацетамол
Производные пирролизинкарбоновой кислоты
Кеторолак
Важно то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе
и даже близкие по химической структуре, различаются как по
силе эффекта, так и по частоте развития и характеру
нежелательных реакций.
Взаимодействие НПВС с лекарственными
препаратами
При совместном применении двух и более НПВС
суммируются побочные эффекты.
НПВС и опиатные аналгетики - синергисты
НПВС усиливают токсическое действие
иммунодепрессантов на кроветворение, почки и
печень
Кортикостероиды и НПВС – с осторожностью,
усиление ульцерогенного эффекта
Взаимодействие НПВС с лекарственными
препаратами
НПВС усиливают эффекты антикоагулянтов как прямого,
так и непрямого действия и антитромбоцитарных средств.
Большинство НПВС и особенно индометацин повышают
нефротоксичность петлевых диуретиков.
Сочетание индометацина с калийсберегающими
диуретиками приводит к развитию гиперкалиемии.
НПВС тормозят гипотензивное действие тиазидовых
диуретиков
Тиазидовые диуретики и фуросемид замедляют выделение
салицилатов почками
НПВС угнетая синтез простациклина, снижают почечный
кровоток и уменьшают диуретическое действие фуросемида
НПВС задерживаит ионы натрия, способствуют
возникновению отеков
Фармакокинетика НПВС
Все НПВС являются слабыми кислотами и хорошо
всасываются в ЖКТ в кислой среде
Практически полностью связываются с альбуминами плазмы,
вытесняя при этом некоторые другие ЛС, в том числе,
антикоагулянт варфарин, что может привести к повышению
концентрации варфарина, снижению свертываемости крови и
кровотечению,
У НВР НПВС могут вытеснять – билирубин, что может
привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее
опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон.
Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную
жидкость суставов, поэтому широко используются в
ревматологии
Фармакокинетика НПВС
НПВС метаболизируются в печени, выделяются через почки
Некоторые НПВС (индометацин, ибупрофен, напроксен)
элиминируются из организма на 10-20% в неизменённом виде, в
связи с чем состояние выделительной функции почек может
существенно изменять их концентрацию и конечный
клинический эффект.
Скорость выведения НПВС зависит от величины введённой
дозы и рН мочи
Поскольку многие препараты этой группы - слабые
органические кислоты, они быстрее выводятся при щелочной
реакции мочи, чем при кислой.
Фармакокинетика некоторых нестероидных
противовоспалительных препаратов
Основные побочные эффекты НПВС
Основной побочный эффект(ПЭ) всех НПВС, за исключением
коксибов и парацетамола- ульцерогенный эффект ЖКТ
У больных, получающих НПВС, в 30-40% отмечаются
диспептические расстройства, у 10-20% – эрозии и язвы желудка и
12перстной кишки, у 2-5% – кровотечения и перфорации
• Причина ульцерогенного эффекта – ингибирование ЦОГ1 и ЦОГ2,
уменьшение синтеза синтеза ПГI2 и ПГ Е2, оказывающих
протективное воздействие на слизистую желудка: снижение
выработки НСl, повышение кровотока в слизистой, увеличение
выработки слизи в кишечнике
• При приеме внутрь НПВС вызывают местное раздражение,
вследствие чего, HCl проникает обратно в слизистую желудка,
повреждая ее
• В/в введение не предотвращает ульцерогенный эффект, вследствие
ингибирования синтеза ПГI2 и ПГ Е2
• Ульцерогенный эффект характерен для неселективных ингибиторов
ЦОГ1 и ЦОГ2, его можно уменьшить при одновременном приеме
мизопростола(аналог ПГ Е1)
Основные побочные эффекты НПВС
Вторым основным ПЭ является повреждение и некрозы почек
•
М-м: ПГ участвуют в ауторегуляции и поддержании кровотока в
почках, осуществляют контроль кровотока между корой и
мозговым веществом почки.
• НПВС снижают кровоток коры, поэтому угнетение синтеза ПГ
может способствовать папиллярному некрозу
• Изредка возможно развитие интерстициального нефрита
Третьим ПЭ является задержка родов
•
М-м: В родах возрастают активность фосфолипазы А2 и уровни
простагландинов в амнионе.
• Простагландины Е2 и F2a способны вызывать сокращение
гладких мышц матки
• Для женщин, принимающих ацетилсалициловую кислоту,
характерны более длительный период беременности,
продолжительные роды и повышенная кровопотеря во время
родов.
• Прием НПВС на последних сроках беременности может привести
к внутриутробному закрытию артериального протока