Файл: Нестероидные противовоспалительные средстваЗав каф фармакологии с курсом.pdf
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 09.01.2024
Просмотров: 55
Скачиваний: 1
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Побочные эффекты НПВС
Четвертым ПЭ НПВС является непереносимость
ацетилсалициловой кислоты, проявляющееся ввиде
вазомоторного ринита, крапивницы, бронхоспазма, отека гортани,
аспириновой астмы.
• Непереносимость ацетилсалициловой кислоты обычно
сопровождается непереносимостью других НПВС, желтого
пищевого красителя тартразина.
• Парацетамол реже вызывают эти реакции, поэтому в качестве
жаропонижающих препаратов у больных с БА рекомедуют
назначение парацетамола.
• М-м развития данной реакции: переключение метаболизма
арахидоновой кислоты с циклооксигеназного пути на
липооксигеназный с образованием лейкотриенов, ведущих к этим
реакциям. Эффективны антилейкотриеновые препараты.
Побочные эффекты НПВС
• Гематотоксичность
• Наиболее характерна для пиразолидинов (Фенилбутазон) и
пиразолонов(Метамизол)
•
Самые
грозные
осложнения
при
их
применении
–
апластическая анемия и агранулоцитоз
• Коагулопатия
• НПВС тормозят
агрегацию тромбоцитов и оказывают
умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения
образования протромбина в печени. В результате могут
развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного
тракта (Ацетилсалицилловая кислота).
• Гепатотоксичность
• Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и
других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.
Побочные эффекты НПВС
Реакции гиперчувствительности (аллергия)
Сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы
Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический
интерстициальный нефрит
Кожные проявления чаще отмечаются при использовании
пиразолонов и пиразолидинов
Электролитные нарушения, задержка натрия и воды за
счет ингибирования синтеза ПГ в почках
Отеки, при непропорциальной задержке воды, возможно
развитие гипонатриемии
Гипокалиемия за счет подавления функции ренин-
ангиотензин-альдостероновой системы, эти эффекты
нарушают натруйуретическое, диуретическое и
гипотензивное действие мочегонных
Показания к применению НПВС
Ревматические заболевания
Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС
оказывают только симптоматический эффект, не влияя на
течение заболевания. Они не способны приостановить
прогрессирование процесса, вызвать ремиссию и
предупредить развитие деформации суставов.
Неревматические заболевания опорно-двигательного
аппарата (Остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма
бытовая, спортивная).
Нередко при этих состояниях эффективно применение
местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели,
спреи)
Неврологические заболевания (Невралгия, радикулит,
ишиас, люмбаго)
Почечная, печеночная колика
Показания к применению НПВС
Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и
зубная боль, послеоперационные боли, боли травматической
природы (Кеторолак)
Острый болевой синдром, обусловленный спазмом полого органа.
Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С)
Профилактика артериальных тромбозов
Дисменорея. НПВС применяют при первичной дисменорее для
купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса
матки вследствие гиперпродукции ПГ-F
2a
.
Помимо анальгезирующего действия, НПВС уменьшают объем
кровопотери.
Закрытие артериального протока у НВР в первые 24 часа жизни
(Индометацин)
Профилактика рака толстого кишечника
Анальгетики-антипиретики, производные
парааминофенола
Парацетамол (Ацетаминофен)
• Блокирует ЦОГ1 и ЦОГ2, действуя
преимущественно в ЦНС в
центрах боли и терморегуляции
• В периферических тканях
клеточные пероксидазы
нейтрализуют влияние
парацетамола на ЦОГ, что
объясняет полное отсутствие
противовоспалительного эффекта
• Не влияет на слизистую оболочку
ЖКТ, так как не ингибирует ЦОГ1
в ЖКТ
• Препарат селективно блокирует
ЦОГ- 3, которая находится только в
ЦНС, а на ЦОГ1 и ЦОГ2,
расположенные в других тканях, не
влияет
N-(4-
гидроксифенил)ацетам
ид
C
8
H
9
NO
2
Метаболизм Парацетамола
• Метаболизируется в печени (90-95 %)
•
Образует коньюгаты с глюкуроновой кислотой – реакция
коньюгации с глюкуроновой кислотой(60%), таурином(35%),
цистеином(3%), декарбоксилированные и деацетилированные
метаболиты.
• Небольшая часть препарата гидроксилируется с участием
микросомальной ферментной системы печени изоферментами
CYP2E1и CYP3A4 цитохрома P450 с образованием токсичного
высокоактивного метаболита, известного как NAPQI (N-ацетил-
н-бензохинонимин или N-ацетилимидохинон)
•
1 2 3
NAPQI затем необратимо связывается с сульфгидриловыми
группами глутатиона
• Все три механизма производят конечные продукты, которые
являются неактивными, нетоксичными и в конечном итоге
выделяются почками.
группами глутатиона
• Все три механизма производят конечные продукты, которые
являются неактивными, нетоксичными и в конечном итоге
выделяются почками.
Метаболизм парацетамола
Фармакокинетика парацетамола
• При обычной дозировке парацетамола, NAPQI связывается с
глутатионом и быстро детоксицируется
• При высоких дозах парацетамола запасы глутатиона в печени
истощаются, что повышает риск окислительного повреждения
гепатоцитов, так как глутатион служит антиоксидантом и
позволяет активным метаболитам парацетамола связываться с
внутриклеточными макромолекулами, нарушая работу
ферментов, приводя к некрозу гепатоцитов
• На биопсии печени- центролобулярный некроз с сохранением
перипортальных отделов долек
• У взрослых преобладает глюкуронирование, у НВР, в том числе
недоношенных и маленьких детей - сульфатирование.
• Выведение
• Т
1/2
- 1-4 часа. Выводится почками в виде метаболитов
преимущественно конъюгатов, 3 % в неизменном виде.
У пожилых больных снижается клиренс парацетамола и
увеличивается Т1/2, проникает через ГЭБ, 1% проникает в
грудное молоко.
Отравление парацетамолом
• У взрослых отравление возможно при приеме однократной
дозы – 10-15 г(150-250 мг/кг)
• Доза-20-25 г бывает смертельной
• У детей суточная доза-не более 2,4 г, разовая 10-15 мг/кг веса
• Клиника: поражения печени
• Характерна немая фаза , длительностью до 48 и более часов,
затем резкое ухудшение с возможным летальным исходом.
• Терапия: Ацетилцистеин (АЦЦ), содержащий
сульфгидрильную группу, способствующий восстановлению
запасов глутатиона в печени, назначают внутрь и в/в
• Этанол способствует развитию острого панкреатита,
поражению печени
• Детям парацетамол назначается с 1 месяца жизни
Сравниваемая анальгетическая эффективность
НПВП
• -
Перфалган (Парацетамол) 1г / морфин 10мг
• - Перфалган 1г / метамизол 2.5 г
• - Перфалган 1г / кеторолак 30мг
• - Перфалган 1г x 2 / диклофенак 75 мг
•
1. Van Aken H. 1991. Data on file. 2. Farkas JC et al. Curr Therapeut Res 1992;51(1):19-
27. 3. Zhou TJ et al. Anesth Analg 2001;92:1569-75. 4. Hynes D et al.1993. Data on file.
Опиоид-сберегающий эффект НПВП
• Неопиоидный аналгетик
• Диклофенак
• • Кетопрфен
• • Кеторолак
• • Лорноксикам
• Метамизол
• Парекоксиб
•
Парацетамол
• Снижение потребления
• опиоидных препаратов
• 30- 46%
• 42- 47%
• 25- 50%
• 24- 50%
• 38%
• 28- 39%
• 24- 46%
Показания для Парацетамола
Парацетамол как антипиретик
1. Симптоматическое лечение лихорадки
2. Профилактическое средство для купирования пирогенной
реакции в ответ на проводимые прививки.
Парацетамол как анальгетик
3. Головная и зубная боль
4. Миалгия
5. Невралгия
Препарат Парацетамол включен ВОЗ в список важнейших ЛС
•
Форма выпуска: таблетки по 0,2г, 0,6г,1,0г, сиропы, суппозитории
•
Раствор для в/в введения (Перфалган)
• Парацетамол входит в состав комбинированных препаратов
Разовые и максимальные суточные дозы ненаркотических
анальгетиков(ННА), интервал между введениями.
Ненаркотиче
ские
анальгетики
Путь
введения
Разовая доза
Максимальная суточная
доза
Интервал
между
разовыми
дозами, каждые
Парацетамол
через рот
ректально
10–15 мг/кг
Возраст до 2 лет = 60 мг/кг/сут
Возраст старше 2 лет = 90
мг/кг/сут
4–6 часов
в/в
1.Вес менее 10 кг =7,5
мг/кг
2.Возраст 1–2 года =15
мг/кг
3.Возраст 2–13 лет,
вес менее 50 кг = 15 мг/кг
4.Возраст старше 13 лет,
вес более 50 кг = 1000 мг
30 мг/кг/сут
60 мг/кг/сут
75 мг/кг/сут
4000 мг/сут
6 часов
Ибупрофен
через рот
5-10 мг/кг
400–600 мг/сут
6-8 часов
Кеторолак
через рот
в/в
Возраст до 2 лет = 0,25
мг/кг
Возраст старше 2 лет =
0,5 мг/кг
30 мг
12–24 часа
Производные пиразолона и родственные соединения
Метамизол натрия (Анальгин)
• Фармакодинамика
Обладает обезболивающим, жаропонижающим и слабым
противовоспалительным действием, механизм которого связан с
угнетением синтеза простагландинов. Является производным
пиразолона.
Фармакокинетика
При внутривенном введении: начало действия - через 5-10 мин,
максимальный эффект - через 5-30 мин, продолжительность
действия - до 2 часов. Метаболизируется в печени, незначительная
концентрация неизменного метамизола натрия обнаруживается в
плазме, выводится почками.
• В терапевтических дозах проникает в материнское молоко.
Показания к применению производных
пиразолона
1.Анальгин как аналгетик-антипиритик:
- невралгия,
- миалгия,
- зубная и головная боль,
- меналгия.
- как жаропонижающее средство
2. Фенилбутазон (Бутадион) как НПВС:
- ревматизм
- ревматоидный полиартрит
- инфекционно-неспецифические полиартриты
- болезнь Бехтерева
Побочные эффекты производных пиразолона
Лейкопения и агранулоцитоз
Диспепсические явления
Желудочные кровотечения
Гипохромная микроцитарная анемия
Гемолитическая анемия и тромбоцитопения (иммуноаллергической
природы)
Лейкопения и агранулоцитоз (связанны с угнетением кроветворения
в костном мозге)
В США и некоторых странах Европы запрещен в связи с
возможностью развития лейкопении и агранулоцитоза
Производные пирролизинкарбоновой кислоты
Кеторолак (Кеторол, Кетанов)
• Оказывает выраженное анальгетическое действие,
противовоспалительное и умеренное жаропонижающее действие
Механизм действия: неселективный ингибитор ЦОГ 1 и ЦОГ 2,
главным образом в периферических тканях, тормозит синтез ПГ
• Кеторолак - рацемическая смесь [-]S и [+]R энантиомеров,
обезболивающее действие обусловлено [-]S формой.
По силе анальгезирующего эффекта сопоставим с морфином,
значительно превосходит другие НПВС
Препарат не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает
дыхания, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает
седативным и анксиолитическим действием.
После в/м введения начало обезболивающего действия
отмечается через 0,5 ч, максимальный эффект достигается через
1-2 ч.
Производное салициловой кислоты
Ацетилсалициловая кислота (Аспирин)
Фармакодинамика
Ацетилсалициловой кислоты(АСК)
зависит от суточной дозы:
малые дозы – 30-325 мг/сут –
вызывают торможение агрегации
тромбоцитов (ингибирует ЦОГ-1
тромбоцитов, образование ТхА
2)
;
средние дозы – 1,5-2 г – оказывают
анальгезирующее и
жаропонижающее действие
(ингибирует ЦОГ-1,2);
большие дозы – 4-6 г – обладают
противовоспалительным эффектом
(ингибирует ЦОГ-1,2)
В дозе более 4 г АСК усиливает
экскрецию мочевой кислоты
(урикозурическое действие), при
назначении в меньших дозах ее
выведение задерживается.