Файл: РУКОВОДСТВО ПО ПСИХИАТРИИ 2 ТОМА.pdf

Таким образом, генетически наиболее значимо различаются полярные варианты

эндогенных психозов — непрерывнотекущая шизофрения, с одной стороны, рекур-

рентная шизофрения и маниакально-депрессивный психоз — с другой. Приступооб-

 -прогредиентная шизофрения клинически наиболее полиморфная, генотипи-

чески также более сложная и в зависимости от преобладания в клинической картине

элементов непрерывного или периодического течения содержит те или иные группы

генетических локусов. Однако существование континуума на уровне генотипа тре-

бует более обстоятельных доказательств.

Приведенные результаты генетического анализа обусловили появление вопро-

сов, важных для клинической психиатрии в теоретическом и практическом отноше-

нии. Прежде всего это нозологическая оценка группы эндогенных психозов. Труд-

ности здесь состоят в том, что различные их формы, имея общие генетические

факторы, в то же время (по крайней мере некоторые из них) существенно отлича-

ются друг от друга. С этой точки зрения правильнее было бы обозначать эту группу

как нозологический "класс" или "род" болезней.

Развиваемые представления заставляют по-новому рассмотреть проблему гете-

рогенности болезней с наследственным предрасположением [Вартанян М.Е.,

невский А.В., 1976]. Эндогенные психозы, относящиеся к этой группе, не соответ-

ствуют требованиям классической генетической гетерогенности, доказанной для

типичных случаев мономутантных наследственных заболеваний, где болезнь детер-

минируется единичным локусом, т.е. тем или иным его аллельным вариантом.

Наследственная гетерогенность эндогенных психозов определяется существенными

различиями в констелляциях разных групп генетических локусов, предрасполагаю-

щих к тем или иным формам болезни. Рассмотрение подобных механизмов наслед-

ственной гетерогенности эндогенных психозов позволяет оценить различную роль

 факторов в развитии болезни. Становится понятным, почему в одних

случаях для манифестации заболевания (рекуррентная шизофрения, аффективные

психозы) зачастую необходимы внешние, провоцирующие факторы, в других (не-

прерывнотекущая шизофрения) развитие болезни происходит как бы спонтанно, без

существенного влияния среды.

Решающим моментом в изучении генетической гетерогенности будут иденти-

фикация первичных продуктов генетических локусов, вовлеченных в наследствен-

ную структуру, предрасположения, и оценка их патогенетических эффектов. В этом

случае понятие "наследственная гетерогенность эндогенных психозов" получит кон-

кретное биологическое содержание, что позволит проводить направленную терапев-

тическую коррекцию соответствующих сдвигов.

Одно из главных направлений в изучении роли наследственности для развития

шизофрении — поиск их генетических маркеров. Под маркерами принято понимать

те признаки (биохимические, иммунологические, физиологические и др.), которые

отличают больных или их родственников от здоровых и находятся под генетическим

контролем, т.е. являются элементом наследственного предрасположения к развитию

болезни.

Многие биологические нарушения, обнаруженные у больных шизофренией,

встречаются чаще у их родственников по сравнению с контрольной группой психи-

чески здоровых лиц. Такие нарушения выявлялись у части психически здоровых

родственников. Этот феномен удалось продемонстрировать, в частности, для мем-

бранотропного, а также для

 и антитимического факторов сыворотки

крови больных шизофренией, коэффициент наследуемости (h

2

) которых составляет

соответственно 64, 51 и 64, а показатель генетической корреляции с предрасполо-

жением к проявлению психоза — 0,8; 0,55 и 0,25. В последнее время в качестве

маркеров очень широко используются показатели, получаемые при КТ мозга, по-

скольку во многих работах было показано, что некоторые из них отражают предрас-

положенность к болезни.

Полученные результаты соответствуют представлениям о генетической гетеро-

генности шизофренических психозов. Вместе с тем эти данные не позволяют рас-

сматривать всю группу психозов шизофренического спектра как результат феноти-

пического проявления единой генетической причины (в соответствии с простыми

501

моделями моногенной детерминации). Тем не менее развитие стратегии маркеров в

изучении генетики эндогенных психозов должно продолжаться, так как оно может

явиться научной основой

 консультирования и выделения

групп повышенного риска.

  и с с л е д о в а н и я сыграли большую роль в изучении "вкла-

да" наследственных факторов в этиологию многих хронических неинфекционных

заболеваний. Они были начаты в 20-е годы. В настоящее время в клиниках и

лабораториях различных стран мира есть большая выборка близнецов, страдающих

психическими болезнями [Москаленко В.Д., 1980;

 I.I., Shields J.A., 1967;

Kringlen E., 1968; Fischer M. et

 1969; Pollin W. et al., 1969; Tienari P., 1971]. Анализ

конкордантности однояйцевых и двуяйцевых близнецов (ОБ и ДБ) по шизофрении

показал, что конкордантность у ОБ достигает 44

 а у

 — 13 %.

Конкордантность значительно варьирует и зависит от многих факторов —

возраста близнецов, клинической формы и тяжести болезни, клинических критериев

состояния и т.д. Эти особенности определяют большое различие опубликованных

результатов: конкордантность в группах ОБ колеблется от 14 до 69

 в группах

 — от 0 до 28 %. Ни при одном из заболеваний конкордантность в парах ОБ не

достигает 100 %. Принято считать, что этот показатель отражает вклад генетических

факторов в возникновение болезней человека. Дискордантность между ОБ, наобо-

рот, определяется средовыми влияниями. Однако при интерпретации данных близ-

нецовой конкордантности по психическим болезням появляется ряд трудностей.

Прежде всего, по наблюдениям психологов, нельзя исключить "взаимную психичес-

кую индукцию", которая больше выражена у ОБ, чем у ДБ. Известно, что ОБ больше

стремятся к взаимному подражанию во многих сферах деятельности, и это делает

затруднительным однозначное определение количественного вклада генетических и

средовых факторов в сходство ОБ.

Близнецовый подход должен сочетаться со всеми другими методами генетичес-

кого анализа, в том числе с молекулярно-биологическими.

В клинической генетике шизофрении при изучении взаимоотношений между

наследственными и внешними факторами в развитии психических заболеваний

 L.L., 1966] наиболее распространенным подходом является исследование

"приемных (adopted) детей — родителей". Детей в самом раннем детстве отделяют

от биологических родителей, страдающих шизофренией, и передают в семьи психи-

чески здоровых людей. Таким образом, ребенок с наследственным предрасположе-

нием к психической болезни попадает в нормальную среду и воспитывается психи-

чески здоровыми людьми (приемными родителями). Таким методом S.Kety с соавт.

(1976) и другие исследователи убедительно доказали существенную роль наследст-

венных факторов в этиологии эндогенных психозов. У детей, биологические роди-

тели которых страдали шизофренией, выросших в семьях психически здоровых

людей, обнаруживались симптомы болезни с той же частотой, что и у детей,

оставленных в семьях больных шизофренией. Таким образом, исследования "при-

емных детей — родителей" в психиатрии позволили отвергнуть возражения против

генетических основ психозов. Примат психогенеза в происхождении данной группы

заболеваний в этих исследованиях не подтвердился [Kessler S., 1980].

В последние десятилетия сформировалось и еще одно направление генетичес-

ких исследований шизофрении, которое может быть определено как  и з у ч е н и е

  р и с к а " . Это специальные многолетние проекты наблю-

дения детей, родившихся от родителей,

 шизофренией. Наиболее известны-

ми являются исследования

 и "Нью-Йоркский проект высокого риска", вы-

полняющийся в Институте психиатрии штата Нью-Йорк с конца 60-х годов

 L., 1968, 1997, 1998].

 были установлены

 дизонтогенеза

у детей из групп высокого риска (подробное изложение — см. том 2, раздел VIII,

главу 4). Наблюдавшиеся в рамках нью-йоркского проекта дети достигли в настоя-

щее время юношеского и взрослого возраста. По нейрофизиологическим и психо-

логическим (психометрическим) показателям был установлен ряд отражающих осо-

бенности когнитивных процессов признаков, характеризующих не только психичес-

ки заболевших, но и практически здоровых лиц из группы высокого риска, которые

502

могут служить предикторами возникновения шизофрении. Это делает возможным

их использование для выделения контингентов лиц, нуждающихся в соответствую-

щих профилактических воздействиях.

В этом разделе были представлены в основном данные клинической генетики.

Специальные методы генетического анализа приведены в разделе "Этиология и

патогенез".

НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ ШИЗОФРЕНИИ

Электроэнцефалография. Стандартных нормативных электроэнцефалографичес-

ких критериев для диагностики шизофрении в целом и отдельных ее форм пока не

существует. Это относится как к визуальному, так и к компьютерному методам

электроэнцефалографии. Достоверные различия ЭЭГ больных шизофренией и здо-

ровых лиц обычно выявляются только при статистическом анализе путем сравнения

усредненных данных по большим группам больных и здоровых. Тем не менее, по

данным многих авторов, сравнение индивидуальных параметров ЭЭГ больных ши-

зофренией с групповыми позволяет выявить таких больных и/или

 к

или иной группе с достаточно высокой вероятностью [Бочкарев

 Никифоров

А.И., 1983;

 T.M., 1974; Duffy H.F.,

 J.L.,

 СТ., 1979; John

1989; Maurer К., 1989].

При острых психотических состояниях у больных шизофренией чаще всего

регистрируется десинхронизированная ЭЭГ с резким снижением спектральной мощ-

ности волн а-диапазона, нередко с усилением

 Таким образом, ЭЭГ

этих больных в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами напоми-

нают ЭЭГ здоровых лиц при активной деятельности с открытыми глазами или в

состоянии парадоксального сна, что свидетельствует о значительном дефиците тор-

мозных систем.

При

 депрессивных состояниях у больных шизофренией в одних случаях

амплитуда ЭЭГ снижена, зональные различия сглажены или отсутствуют, отмечают-

ся также снижение спектральной мощности и замедление модальной частоты а-

ритма; в других случаях наблюдается моночастотный ("машинообразный") а-ритм

или, напротив, явное, заметное даже визуально, характерное "расщепление" спектра

мощности ЭЭГ в

 на 2—3 отдельных частотных компонента.

При компьютерном анализе ЭЭГ наиболее существенным отличием является

повышенное содержание у больных шизофренией в отличие от здоровых испытуе-

мых 6- и Д-активности.

Значительное сходство обнаруживается в спектрах ЭЭГ больных шизофренией

и их родственников первой степени родства. Эти изменения ЭЭГ можно предполо-

жительно рассматривать как ЭЭГ-маркеры психического состояния (state marker) и

предрасположенности к шизофрении (trait marker).

Следует отметить, что угнетение

 и повышенное содержание р-актив-

ности (а также низкоамплитудных 9- и А-волн) в состоянии спокойного бодрство-

вания с закрытыми глазами в клинической электроэнцефалографии традиционно

рассматриваются как корреляты повышенной тревожности [Koella W.P., 1981] или

напряженной умственной деятельности [Лазарев

 1989; Harmony Т., Fernandez

Т., Reyes A. et

 1994].

Движения глаз у больных шизофренией. В ряде публикаций преимущественная

локализация

 и 5-активности на ЭЭГ передних областей мозга трактовалась как

свидетельство "гипофронтальности" этих больных. Однако путем тщательного отбо-

ра для анализа фрагментов ЭЭГ, лишенных глазодвигательных артефактов, было

показано, что усиление

 и 8-активности у больных шизофренией происходит

генерализованно. Но следует иметь в виду, что усиление глазодвигательной актив-

ности у больных шизофренией может играть роль в диагностике последней. В част-

ности, показано, что повышение глазодвигательной активности при закрытых

глазах, а также нарушение плавных прослеживающих движений глаз [Levin S., 1984;

503

Park S.,

 P., 1992; Mucci A. et

 1992] наблюдаются не только у самих

больных шизофренией (причем независимо от терапии), но и у их родственников.

Эти данные, по-видимому, также можно рассматривать как маркеры предрасполо-

женности к шизофрении, которые отражают определенный дефицит торможения в

корковых (лобных и теменно-затылочных) и в подкорковых (задне- и среднетала-

мических и

 глазодвигательных центрах. Снижение исследователь-

ской глазодвигательной активности у больных шизофренией при анализе простых

геометрических фигур

 Т. et al., 1992] и эмоциональных лицевых паттернов

[Gaebel W.,

 W., 1994] коррелирует с выраженностью негативной симптома-

тики и свидетельствует о дисфункции лобных долей. Предполагается, что эти нару-

шения непосредственно влияют на коммуникативные возможности больных.

Локальный мозговой кровоток при шизофрении. Многочисленными исследова-

ниями доказано, что при шизофрении наиболее выражено снижение (по сравнению

с нормой) локального кровотока в префронтальной коре. При этом большая часть

исследователей обнаруживают такой дефицит не в состоянии покоя больных, а

только при когнитивной их деятельности, когда требуется участие префронтальной

коры. Это свидетельствует о "функциональном" характере гипофронтальности при

шизофрении [Petersen S.E. et al., 1988; Bernardo M. et al., 1996], что иногда сопро-

вождается усилением кровотока в базальных ганглиях. Позитивные симптомы ассо-

циируются с усилением локального кровотока в левой височной области.

Межцентральные отношения при шизофрении. У больных шизофренией снижены

показатели пространственной синхронизации ЭЭГ [Свидерская

 1987] и увели-

чена "размерность" ЭЭГ [Koukkou M. et

 1993], что связано с ослаблением

 взаимосвязей. Предполагается, что одной из причин нарушения

мышления при шизофрении является дисфункция неокортико-лимбических связей.

Патология лимбической системы в виде расширения боковых желудочков мозга при

шизофрении считается четко установленным феноменом [Pearlson G.D. et al., 1989].

Недавно на группе взрослых монозиготных близнецов,

 по шизофре-

нии (всего 9 пар), методом

 было показано, что у больных шизофренией

уменьшены размеры передних отделов

 и снижен уровень реактивных

изменений регионального мозгового кровотока в префронтальных зонах неокортекса

(проба с радиоактивным

 при когнитивной нагрузке, когда требуется

участие префронтальной коры

 тест) [Weinberger D.R. et al., 1992].

Наконец, ряд авторов отмечают у больных шизофренией либо уменьшение свойствен-

ной норме

 асимметрии (лобных и затылочных долей, сильвиевой

борозды), либо извращенный характер такой асимметрии — расширение переднего рога

бокового желудочка в левой височной доле [Crow T.J., 1990]. В частности, снижение

локального кровотока в левой лобной области и его усиление в правом полушарии

ассоциируются с речевыми нарушениями и концептуальной дезорганизацией [Yuasa

S. et

 1995; Gruzelier J., 1996]. В связи с этим даже предполагается, что ген,

обусловливающий предрасположенность к шизофрении, и ген, определяющий асим-

метрию мозга, идентичны и связаны с половыми хромосомами [Crow T.J., 1994].

Функциональное разобщение полушарий также может объяснить природу не-

которых симптомов шизофрении ("расщепления"). В связи с этим можно вспомнить

результаты, полученные [Sperry R., 1982] при исследовании больных с "расщеплен-

ным мозгом". Они позволяют предполагать наличие двух относительно независимых

сфер сознания, опосредованных разными полушариями. Дисфункция же тормозных

систем, сопровождающаяся нарушением восприятия, может быть основой галлюци-

наторных явлений.

ПРИЖИЗНЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ МОЗГА

Прижизненная визуализация мозговых структур в клинических условиях проводится

с применением методов КТ и МРТ. Несмотря на то что все виды компьютерной

томографии имеют значительно большее значение при органических мозговых за-

504

Рис. 30. Расширение мозговых желудочков при шизофрении. Компьютерная томо-

грамма.

А

 норма; Б — заболевание (наблюдение

болеваниях, при шизофрении они применяются также широко и с самыми различ-

ными целями: в дифференциальной диагностике (для исключения органической

патологии), при проведении

 исследований и установлении

корреляции между томографическими данными и различными функциональными

характеристиками (психологическими, нейрофизиологическими и др.).

Приведенные методы исследования сыграли большую роль в утверждении ме-

дицинской концепции шизофрении [Biegel A., 1995] и преодолении психолого-со-

циального редукционизма [Freedman A.F., 1995] во взглядах на это заболевание.

Обнаруженные с помощью КТ структурные изменения мозга у больных шизофре-

нией позволили также поставить вопрос о правомерности традиционного деления

психозов на органические и функциональные [Tyrer P.,

 А., 1986; Reynolds G.P.,

1989].

Структурные аномалии обнаруживаются с помощью КТ и

 при шизофре-

нии с достаточно большим постоянством и несмотря на то, что они неспецифичны

для этого заболевания и при статистическом анализе имеют область перекрытия с

нормой, все же основные из признаков используются как в клинических, так и в

научных исследованиях. К основным компьютерно-томографическим особенностям

при шизофрении относятся увеличение размеров желудочков мозга и атрофия моз-

гового вещества (рис.30). Они определяются по увеличению

 -мозгового

индекса — VBR (ventricular brain ratio). Помимо этого обобщенного показателя, спе-

циалисты по КТ используют и ряд дополнительных признаков. Иногда целена-

правленно определяется размер отдельных мозговых структур, например гиппо-

кампа или борозд (наиболее известным в этом отношении является, например,

размер сильвиевой борозды — prefrontal sulcal prominence), что в некоторых пос-

ледних исследованиях стало использоваться для изучения влияния терапии [Laurello J.

et

 1998].

Как показали S.Raz и N.Raz (1990) только у 43 % больных VBR превышает

контрольный максимум. Но при этом следует учитывать, что распределение размеров

желудочков у больных шизофренией является унимодальным [Weinberger D.R, 1987]

и поэтому здесь значительно уменьшается разброс соответствующих данных. Кроме

того, перекрытие показателей VBR у больных и здоровых может отражать и вариа-

бельность изменений, связанную с предиспозицией к болезни. Поэтому столь про-

дуктивными оказались исследования шизофрении с использованием КТ и МРТ в

генетическом аспекте (исследования семейной шизофрении, пораженных и непора-

женных близнецов и сиблингов и др.).

505