Файл: РУКОВОДСТВО ПО ПСИХИАТРИИ 2 ТОМА.pdf

антитела, которые в силу общности антигенов мозга и вилочковой железы

(тимуса) также будут взаимодействовать с Т-лимфоцитами. Само подавление

антителами способности лимфоцитов отвечать пролиферацией на стимуля-

цию митогенами может быть обусловлено как прямым экранированием

антителами рецепторов для митогенов, так и цитотоксическим действием

антител на часть популяции Т-клеток (нельзя исключить и сосуществование

или последовательное проявление обоих этих процессов по мере развития

шизофренического психоза).

Данные о снижении функциональной активности Т-лимфоцитов крови

при шизофрении были полностью подтверждены во многих работах [Schin-

 L. et

 1985;

 N. et

 1986;

 R. et

 1987, 1989; Moises

H.W. et al., 1987;

 S. et al., 1988].

Как уже отмечалось, одной из функций Т-лимфоцитов является про-

дукция ИЛ-2. Отмечено значительное снижение продукции ИЛ-2 лимфоци-

тами крови у больных шизофренией по сравнению с таковым у здоровых

[Секирина Т.П. и др., 1989; Villeman F. et al., 1986, 1987; Ganguli R. et al.,

1987, 1989; Kolyaskina G.I. et al., 1987]. Более того, оказалось, что выражен-

ность нарушения синтеза ИЛ-2 зависит от типа течения заболевания и

прогредиентности шизофрении. Наиболее значительное снижение продук-

ции ИЛ-2 было отмечено у больных в остром психотическом состоянии,

когда в крови обнаруживаются аутоантитела к одному или нескольким

аутоантигенам, что является доказательством углубления нарушений в им-

мунной системе больного при обострении шизофрении.

Несмотря на то что одним из первых иммунологических показателей,

изученных у больных шизофренией, было наличие противомозговых анти-

тел, продуцирующие их, В-лимфоциты стали объектом углубленного иссле-

дования лишь в последние годы [Потапова В.А., 1985, 1986; Потапова В.А.,

Трубников

 1987; Kolyaskina G.I. et al., 1987, 1989, 1990; Theodoropou-

lou-Vaidaki S. et al., 1988]. Было установлено, что количество В-клеток в

периферической крови больных шизофренией повышено и при этом зна-

чительно увеличено число В-клеток, синтезирующих иммуноглобулины

[Mach M.D., Schutt С, 1983, 1985; Kolyaskina G.I. et al., 1987, 1989].

Приведенные данные позволяют сделать заключение, что при шизофре-

нии имеют место снижение функциональной активности Т-лимфоцитов и

гиперактивация В-лимфоцитов. Сходные изменения иммунной системы

часто наблюдаются при аутоиммунных заболеваниях и заболеваниях с ауто-

иммунным компонентом. В связи с этим вышеприведенные данные можно

использовать как доказательство существенной роли аутоиммунных реакций

в патогенезе рассматриваемого заболевания. Несмотря на достаточную оп-

ределенность изложенных результатов, возникают вопросы, связанные с

возможной иммуномодулирующей активностью психотропных препаратов.

Предполагается, в частности, что нейролептики могут изменять некоторые

иммунологические параметры.

Изучение прямого влияния in vitro нейролептиков на функциональную

активность лимфоцитов крови здоровых показало, что аминазин и мажептил

ингибируют пролиферативную активность этих клеток [Миткевич

 а стелазин тормозит не только пролиферативную активность Т-лим-

фоцитов, но и продукцию ими ИЛ-2 [Андросова

 1991].

Изучение влияния психотропных препаратов на число Т-супрессоров и

уровень антитимических

 и

 у больных шизофренией позволило

выявить изменения аналогичной направленности — снижение числа Т-суп-

рессоров у больных при продолжительном лечении психотропными препара-

204

тами, частичное восстановление их числа через 3 нед после прекращения

лечения и повторное снижение через 3 нед после возобновления лечения.

Несколько иные данные были получены при изучении уровня антитимичес-

ких

 и

 у тех же больных. Уровень

 и IgM был высоким у больных,

постоянно (в течение года) принимающих психотропные препараты, значи-

тельно снижался после прекращения лечения и вновь поднимался после его

возобновления лечения.

Таким образом, исключить влияние психотропных препаратов и их

метаболитов на механизмы, приводящие к изменениям иммунной системы

больного шизофренией, нельзя, хотя, с нашей точки зрения, такое влияние

только подчеркивает патогенетическую сущность как иммунологических

сдвигов, так и действия антипсихотических лечебных средств.

Система HLA и шизофрения. Данных о четкой и хорошо воспроизводи-

мой связи антигенов HLA-системы с каким-либо психическим заболевани-

ем, в том числе и с шизофренией, пока не получено, а имеющиеся — весьма

противоречивы [Миткевич

 1980; Grow R.R. et al., 1979].

На материале шведской и чешской популяций обнаружена положитель-

ная ассоциация шизофрении с HLA-A9 [Eberhard G., Franzen G., Low В.,

1975; Ivanyi D. et al., 1976, 1978]. Итальянские авторы

 C.L. et al.,

1974;

 E., 1978], изучавшие население своей страны, установили

повышение частоты HLA-A11 и снижение частоты A3 и А10 среди больных

шизофренией. В чешской популяции, помимо положительной ассоциации

болезни с А9, найдена

 ассоциация болезни с А28 и с антигенами

третьего сублокуса HLA —

 Некоторая разноречивость данных относи-

тельно связи шизофрении с упомянутыми антигенами системы HLA не

исключает возможность выявления в дальнейшем такой связи с антигенами

двух других сублокусов HLA-системы — D или С.

Итальянские авторы получили данные об эффективности терапии пси-

хотропными препаратами в зависимости от фенотипа

 более эффек-

тивной оказалась терапия больных шизофренией, имеющих в фенотипе

антиген HLA-A1 и менее эффективной у больных с HLA-A2. Связи рас-

сматриваемых антигенов с терапией касались и F.Melzer и др. (1989), кото-

рые рассматривали наличие HLA-D44 как фактор риска развития при ши-

зофрении нейролептического паркинсонизма. Но попытки P.Wright (1996)

воспроизвести последние данные не увенчались успехом, в связи с чем они

пришли к заключению, что антигены HLA-системы не играют сколько-ни-

будь важной роли в механизмах развития паркинсонизма, связанного с

приемом нейролептиков.

Разноречивость результатов, полученных различными авторами при ис-

следовании шизофрении в целом, до некоторой степени могут объяснить

исследования разных форм шизофрении.

 (1981) установила,

что непрерывнотекущая и приступообразная формы шизофрении характе-

ризуются значимой ассоциацией с разными HLA-антигенами: непрерывный

тип ее течения чаще ассоциируется с HLA-A10, тогда как

 чаще

сочетается с приступообразно текущей шизофренией. Было показано также,

что существует статистически значимая связь определенных антигенов и

гаплотипов HLA-системы с типом ремиссии при приступообразных формах

шизофрении: благоприятный исход приступов чаще имеет место у больных

с антигенами А1 и В8 и в особенности при сочетании антигенов А1 и В8,

а также А2 и

 у одного и того же больного. Сочетание антигенов А2 и

В5 значительно чаще встречается у больных шизофренией с неблагоприят-

ным исходом приступа.

205

Новые данные в рассматриваемой области получили турецкие исследо-

ватели [Erkan M. et

 1996]. Они изучали частоту распределения HLA-анти-

генов у больных с параноидной и недифференцированной формами шизо-

френии. Статистически значимое увеличение частоты HLA-A10,

 и А29

и статистически значимое уменьшение частоты HLA-A2 были выявлены в

общей группе больных шизофренией по сравнению с таковыми у здоровых.

Сходные результаты в отношении первых двух антигенов получили одно-

временно M.E.Ozcan и др. (1996), но они отметили снижение А2 антигена.

Использование

 в лечении больных шизофренией. Изу-

чение показателей иммунного статуса больных в динамике позволило вы-

явить значительные их колебания на разных этапах заболевания. При этом

величины иммунологических показателей, близкие к значениям, характер-

ным для здоровых, часто обнаруживаются у больных, находящихся в состо-

янии ремиссии. Это дало основание сделать вывод об обратимости наруше-

ний иммунной системы у больных шизофренией и обосновать лечебное

использование иммуномодуляторов. Использование такого иммуномодуля-

тора, как левамизол [Авруцкий Г.Я., Мосолов

 1985;

 Т.П. и

др., 1988; Стукалова Л.А. и др., 1988] в комбинации с основной антипсихо-

тической терапией приводило к нормализации иммунологических показате-

лей у всех леченых пациентов, а в ряде случаев и к улучшению их психи-

ческого состояния. Поскольку левамизол не обладает антипсихотическими

свойствами, его положительное воздействие можно объяснить только нор-

мализацией Т-системы иммунитета, оказывающей в свою очередь регули-

рующее влияние на процесс антителообразования, в том числе на продук-

цию антител к лекарственным препаратам.

В связи с последним необходимо отметить, что в ряде работ были

получены данные об образовании антител к некоторым психотропным пре-

паратам [Гамалея Н.Б. и др., 1986, 1989; Кушнер

 и др., 1988]. Кроме

того, было показано, что они могут участвовать в формировании резистент-

ности больных к терапии. Поэтому в условиях корригированного

модуляторами иммунологического гомеостаза в организме больного восста-

навливается и способность адекватно отвечать на проводимую психотроп-

ными препаратами терапию.

Аффективные заболевания. При этих заболеваниях в отличие от шизо-

френии иммунологические исследования проводились не столь широко, и

соответствующая гипотеза развития этих заболеваний появилась в последнее

десятилетие

 R.J., Pakula I.S.,

 Ph.A., 1997]. Основную роль

в развитии аффективных нарушений авторы этой гипотезы отводят взаимо-

действию инсулина, цитокинов (белков острой фазы воспаления, интерлей-

кинов, интерферонов) и опиоидных пептидов с последующим их влиянием

на энергетический метаболизм в мозге и нейротрансмиссию. Однако эта

гипотеза требует подтверждения и уточнения. Вместе с тем еще до появле-

ния упомянутой гипотезы в этой области имелись заслуживающие внимания

работы.

В ряде исследований было установлено, что при депрессии значительно

снижаются показатели клеточного иммунитета по сравнению с таковыми у

здоровых [Maes M. et al., 1989, 1992;

 M. et al., 1990; Hickie I. et al.,

1993, 1995]. Авторы этих работ высказали предположение, что обнаруженные

иммунные сдвиги могут отражать такие нарушения иммунного статуса,

которые определяют более частое возникновение у больных депрессией

разнообразных заболеваний, связанных с нарушением функции иммунной

системы (рака, инфекционных болезней и т.п.). В последующих публикаци-

206

ях эти данные не подтвердились. Одновременно с этим были получены

результаты, свидетельствующие о наличии при депрессии признаков акти-

вации иммунной системы — умеренного лейкоцитоза, нейтрофилии и мо-

ноцитоза [Maes M. et

 1992; Joyce P.R. et ak., 1992]; повышенной продук-

ции

 в стимулированных митогеном культурах лимфоцитов крови и в

плазме [Maes M. et al., 1991; 1993]; повышенного уровня растворимых

рецепторов к ИЛ-2 в сыворотке крови [Maes M. et al., 1991, 1992, 1993];

активации В-системы иммунитета и повышенного титра аутоантител к фос-

фолипидам [Maes M. et al., 1992, 1993]; более высокого уровня простаглан-

динов [Calabrese J.R. et al., 1986]; увеличения уровня

 СЗ- и С4-

компонентов комплемента [Joyce P.R. et al., 1992]; специфического измене-

ния белков острой фазы воспаления, которое характеризуется гипергапто-

глобулинемией и гипотрансферринемией [Maes М. et al., 1993].

При изучении числа Т-лимфоцитов (и их подклассов) и В-лимфоцитов

было обнаружено, что у больных депрессией увеличиваются пропорция и

абсолютное число Т-лимфоцитов-хелперов, уменьшается число Т-лимфоци-

тов-супрессоров и соответственно увеличивается показатель соотношения

Т-хелперы/Т-супрессоры по сравнению с таковым у здоровых. При этом

изменение упомянутых параметров наиболее выражено у больных депрес-

сией, резистентных к проводимой терапии антидепрессантами: изученные

показатели отличались от таковых не только у здоровых, но и больных

депрессией, адекватно реагирующих на проводимую терапию [Maes M. et

al., 1977]. При изучении пролиферативной активности лимфоцитов в ответ

на митогены у больных большой депрессией были получены противополож-

ные результаты, ибо в половине работ было установлено снижение функ-

циональных способностей клеток у больных по сравнению с таковыми у

здоровых [Caldwell C.L.,

 M., Lohr J., 1991; Inglot A.D. et al., 1994;

Maes M., 1995], а в другой половине таких различий обнаружено не было,

но в одной из работ была выявлена статистически значимая обратная

корреляция между уровнем индуцированной митогеном пролиферации лим-

фоцитов и тяжестью депрессии [Maes M. et al., 1993]. Активность и число

естественных киллеров при депрессии значительно снижены [Irwin M. et al.,

1990].

Среди факторов, осложняющих интерпретацию результатов иммуноло-

гических исследований при депрессии, следует упомянуть клиническую ге-

терогенность этого заболевания, а также несопоставимость выборок больных

и контрольных групп по некоторым параметрам. Во многих исследованиях,

например, больные были значительно старше лиц контрольной группы; в

некоторых госпитализированные больные (т.е. с более тяжелой формой

депрессии) сопоставлялись с амбулаторными (а значит, и с более легкой

формой депрессии). Факторами, которые также осложняют эту оценку,

являются разнообразие использованных иммунологических методов и их

клиническая значимость.

Исследования иммунологических показателей при аффективных нару-

шениях включали изучение роли в их генезе генетических факторов [Payne

R., Rolfs M.K., 1958;

 С, 1968;

 D.A. et al., 1976; Shapiro R.W.

et al., 1976; Covaerts A., Mendlewicz J., Verbanck P., 1977;

 R.A. et al.,

1977;

 Fieve R.R., 1977; Rafaelsen O.J. et al., 1978;

1978; Johnson G., 1978;

 E. et al., 1978; Zvolsky P. et al., 1978]. Для

этой цели брали показатели системы

 Полученные при изучении ма-

ниакально-депрессивного психоза данные оказались весьма неопределенны-

ми, и четко выявляемой ассоциации каких-либо антигенов HLA-системы с

207

этим заболеванием или с одним из его вариантов установлено не было.

Возможно, ассоциации антигенов HLA-системы с маниакально-депрессив-

ным психозом опосредованы некоторыми этническими факторами, которые

обычно не учитываются.

Рассматривая иммунный статус больных с аффективными расстройст-

вами, нельзя не заметить, что у больных с аффективными нарушениями,

особенно с биполярными, часто обнаруживается аутоиммунный тиреоидит

и выявляются антитиреоидные антитела

 Ch.B. et ah, 1991]. Но

антитиреоидные антитела появляются и при лечении аффективных рас-

стройств карбонатом лития [Emersen

 et ah, 1973; Lindstedt G. et ah,

1977; Albrecht J., Hopf U., 1982; Lazarus J.H. et ah, 1982], с которым связы-

вают возникновение гипотиреоидизма

 L. et ah, 1984; Calabresc J.R.

et ah, 1985; Myers D.H. et ah, 1985]. В ряде работ были сделаны попытки

изучить антитиреоидные аутоантитела до начала и после терапии карбонатом

лития. Однако они продемонстрировали отсутствие связи между этими пара-

метрами [Smigan L. et ah, 1984; Myers D.H. et ah, 1985; Haggerty J. et ah,

1990; Spivak B. et ah, 1991; Rapaport M.H. et ah, 1994}.

Поскольку гормоны коры надпочечников (кортизол и др.) являются

 ряд работ был посвящен изучению связи этого звена

эндокринной системы с иммунным статусом при аффективных заболевани-

ях. Последние данные свидетельствуют о том, что стероиды надпочечников

оказывают не только

 но и модулирующее влияние на

иммунную систему.

В связи с наличием данных, подтверждающих важную и комплексную

роль

 системы в регуляции иммунной реакции, целесо-

образно проведение специальных исследований, направленных на изучение

взаимодействия

 и иммунной систем у больных с аффек-

тивными нарушениями.

Старение и болезнь

 В литературе имеются сведения о том,

что возрастные изменения иммунной системы начинаются довольно рано —

в 30-летнем возрасте [Бутенко

 1993]. Они прежде всего касаются

популяции Т-лимфоцитов. Такие сдвиги, естественно, рассматриваются

многими учеными как следствие инволюции вилочковой железы, начинаю-

щейся в этом возрасте. В связи с этим следует напомнить, что тимусзави-

симые Т-лимфоциты составляют 70 % всех лимфоцитов иммунной системы.

В дальнейшем возрастные изменения иммунной системы проявляются в

снижении гуморального и клеточного иммунного ответа на чужеродные

антигены, увеличении частоты возникновения и выраженности клеточных

и гуморальных аутоиммунных реакций, уменьшении способности к разви-

тию иммунологической толерантности, повышении уровня циркулирующих

иммунных комплексов. Последнее может быть связано как с биологически-

ми и физико-химическими особенностями иммунных комплексов, затруд-

няющими их поглощение клетками системы мононуклеарных фагоцитов,

так и с возрастными изменениями самих мононуклеарных фагоцитов [Бу-

тенко Г.М., Терешина

 1992; Коляскина

 и др., 1996;

 D.L.,

1990]. Некоторые авторы [Чекнев СБ., Ковальчук Л.В., 1987; Чередеев А.Н.,

Ковальчук

 1991; Бутенко

 Терешина

 1992; Бутенко

1993; Коляскина Г.И. и др., 1996] отмечают, что в процессе станения

организма обнаруживается некоторое снижение как общего числа лимфо-

цитов в периферической крови, так и количества Т-лимфоцитов, изменение

соотношения Т-хелперов/Т-супрессоров, снижение способности лимфоци-

208