Файл: Процессы алкилирования.pdf

ПРОЦЕССЫ АЛКИЛИРОВАНИЯ
Алкилирование - процесс замещения атома водорода или металла в молекуле субстрата на алкил. Различают С-, N- и О-алкилирование. Если в молекулу вводится арил, реакция называется арилированием.
В качестве алкилирующих агентов используют главным образом, галогенпроизводные, непредельные соединения, спирты и эфиры серной и сульфокислот.
Алкилирование используется для построения углеродного скелета
молекулы, а также защиты функциональных групп (гидроксильной или аминогруппы).
С-алкилирование аренов
С-Алкилирование аренов можно проводить по Вюрцу-Фиттигу,
Вюрцу-Гриньяру и т.д., но в промышленности чаще всего используется
реакция Фриделя –Крафтса:
ArH + RX (RCH=CH
2
, ROH)
кат.
Ar-R + HX (H
2
O)
В качестве алкилирующих агентов применяют в основном алкилгалогениды, алкены и спирты.
1.Механизм реакции - обратимое электрофильное замещение(S
E
).
Скорость реакции определяется устойчивостью

-комплекса а также концентрацией реагирующих веществ и катализатором.
Направление реакции в связи с её обратимостью зависит от условий её проведения: 1) в мягких условиях определяется устойчивостью

-комплекса
(кинетический
контроль) и выполняются правила ориентации. 2) в жестких условиях (значительные температура, длительность процесса, количества катализатора)
- определяется
устойчивостью конечных продуктов (термодинамический контроль
реакции) и правила ориентации не выполняются. Например, при метилировании толуола метилхлоридом при 0°С образуется 27% м-ксилола, при 55° - 87%, а при 106°С – 98%.
CH
3
CH
3
Cl
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
+ + + .....
0
o
C - 27%
55
o
C - 87%
106
o
C - 98%
2. Основные недостаткиреакции Фриделя-Крафтса:
1) Полиалкилирование, что объясняется большей реакционной способностью продуктов алкилирования, чем исходного субстрата.
RX, кат.
R
R
R
R
R
R
RX, кат.
RX, кат.
< < <
Ðåàêöè î í í àÿ ñï î ñî áí î ñòü ñî åäè í åí è é óâåëè ÷è âàåòñÿ
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts

2
2) Изомеризация радикала, которая вызвана превращением образующегося карбкатиона в более стабильный. Например:
CHCH
3
CH
3
CH
3
CH
2
CH
2
X, кат.
; CH
3
CHCH
2
+
CH
3
CH
+
CH
3
H
3) Изомеризация продукта реакции, которая вызвана обратимостью
реакции. Например: При нагревании п-ксилола с хлористым водородом и
AlCl
3
, большая часть углеводорода превращается в термодинамически более
устойчивый м-ксилол:
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
H
+
CH
3
CH
3
H
+
CH
3
CH
3
CH
3
[AlCl
4
]
-
H
+
CH
3
+
CH
3
+
[AlCl
4
]
-
H
+
При этом в ряде случаев добавление веществ, связывающих галогеноводород, предотвращает обратимость реакции.
4) Диспропорционирование алкиларенов. Одновременно может происходить и изомеризация перемещающейся группы:
CH
2
CH
2
CH
3
HF,BF
3
Pr
Pr
Pr
Pr
CHCH
3
CH
3
+ + + + ...
äî 50%
Изомеризация и диспропорционирование конечного продукта в кислой
средеможет служить доказательством обратимости процесса
алкилирования.
3. Катализаторы в процессах алкилирования:
1. Протонные кислоты - их активность как катализаторов не зависит от К
дис.
и падает в ряду HF > H
2
SO
4
> H
3
PO
4
2. Апротонные кислоты (кислоты Льюиса) - по активности их можно расположить в следующий ряд: AlBr
3
> AlCl
3
> FeCl
3
> ZnCl
2
3. Оксиды металлов и бора (B
2
O
3
). Наиболее активными оказались амфотерные оксиды (Al
2
O
3
, Cr
2
O
3
и др.), модифицированные BF
3
4. Цеолиты, общей формулы M
2/n
О
.
Al
2
O
3
.
xSiO
2
.
yH
2
O, где М – металл; n – его валентность.
5. Катиониты,представляющие собой полимеры (чаще всего полистирольные), содержащие –SO
3
H, -COOH, -PO
3
H
2
и другие группы.
Активность катализатора зависит также и от 1) строения субстрата;
2) природы алкилирующего агента; 3) условий реакции (температура, давление и т.д.). Например, BF
3
является активным катализатором при алкилировании спиртами, алкенами, фторпроизводными, но при алкилировании другими алкилгалогенидами его активность мала.
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts

3
4. Механизм взаимодействия катализатора с алкилирующим
агентом
А) В случае алкилирования алкилгалогенидами
в качестве катализатора используется в основном кислота Льюиса, которая, взаимодействуя с алкилгалогенидом, образует поляризованный комплекс,
ионную пару или карбокатион, активность которых в этом ряду увеличивается:
RCl + AlCl
3
R Cl AlCl
3
R
+
|| AlCl
4
-
R
+
+ AlCl
4
-




В связи с этим, кислота Льюиса, определяет скорость реакции алкилгалогенида с ареном, состав продуктов реакции и возможность
изомеризации радикала.
- Активный катализаторв большей степени образует карбкатион, который до взаимодействия с ареном успевает изомеризоваться в более стабильный. В случае малоактивного катализатора основной атакующей частицей является поляризованный комплекс, и изомеризация алкила не наблюдается. Например, при алкилировании бензола неопентилхлоридом в присутствии AlCl
3
образуется трет.пентилбензол, а в случае FeCl
3
, - неопентилбензол:
CH
2
CCH
3
CH
3
CH
3
CCH
2
CH
3
CH
3
CH
3
(CH
3
)
3
CH
2
Cl,AlCl
3
(CH
3
)
3
CH
2
Cl,FeCl
3
Б) При алкилировании аренов алкенами используются протонные и апротонные кислоты.
Образование электрофильных частиц проходит по схеме:
+ AlCl
3
+


+

CH
AlCl
3
CH
2
R
R
CH
CH
2
CH
CH
3
R
H
CH
CH
2
AlCl
3
R
Однако вполне вероятно, что кислота Льюиса в присутствии следов воды, спирта и др. сначала превращается в протонную кислоту, которая и катализирует процесс:
HCl + AlCl
3
H + AlCl
4
В)
Алкилирование аренов спиртами
применяют сравнительно редко, и ведут в присутствии сильных протонных кислот (серная и фосфорная кислоты), а также хлорида алюминия, алюмосиликата и др.
Электрофильные частицы образуются по следующим схемам:
ROH + HX ROH
2
R + H2O + X или
R-OH + AlCl
3
R-O
AlCl
3
AlCl
3
+ H
2
O
H
Al(OH)
3
+ HCl

+

-
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts

4
Количество кислоты Льюиса при алкилировании спиртами должно быть, по меньшей мере, эквимолярное, так как вода, образующаяся при реакции, дезактивирует катализатор.
Активность алкилгалогенидов, алкенов и спиртов увеличивается от первичных к третичным.
5.Условия проведения С-алкилирования- определяются структурой субстрата и типом алкилирующего агента. Реакция может проводитьсяв безводном инертном растворителе (например, нитробензоле), или в избытке субстрата в присутствии кислот Льюиса, или в паровой фазе.
Например:
- В производстве димедрола из тетрахлорметана и бензола получают дихлордифенилметан:
C
Ph
Ph
Cl
Cl
2PhH + CCl
4
AlCl
3
2HCl
- Из бензола и этилена синтезируют этилбензол, который превращают в стирол и используют, например, в синтезе левомицетина. Из бензола и пропилена получают изопропилбензол, который служит сырьем для синтеза фенола и ацетона по кумольному методу.
CH
2
CH
3
CHCH
3
CH
3
CH
2
=CH
2
,H
+
CH
2
=CHCH
3
,H
+
2. С-алкилирование алифатических субстратов.
1.Алкилирование алканов (р.Вюрца) и алкинов алкилгалогенидами.
2.Алкилирование малонового, ацетоуксусного эфирови других подобных соединений имеет огромное значение для синтеза лекарственных веществ
(синтезы тиопентала, барбитуратов и др.):
Z-CH
2
-Z' Z-CH-Z' Z-CH-Z' Z-C-Z' Z-C-Z'
R
R
R
R'
Na
Na
Na
-H
2
RX
-NaX
Na
-H
2
R'X
-NaX
где Z,Z' - Ac,
RCO, NO
2
и др.
CH
3
COCRR'COOEt CH
3
COCHRR' и CH
3
COCHR-...-CHRCOCH
3
RR'C(CO
2
Et)
2
RR'CHCOOH и HOOCCHR-...-CHRCOOH
1
.H
2
O,
2
.
t
-EtOH,CO
2
NaOH р,
t
NaOH к,
t
При последовательном действии на малоновый (ацетоуксусный) эфир металлического натрия (или алкоголята натрия) и алкилгалогенида один или оба (при избытке натрия) водорода метиленовой группы замещаются на атомы натрия, а затем на радикал.
Замещенные малоновые эфиры после гидролиза и декарбоксилирования превращаются в замещенные уксусные и двухосновные кислоты. Расщепление замещенных ацетоуксусных эфиров
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts

5 концентрированной щелочью приводит к кислотам, а разбавленными щелочами или кислотами – к кетонам.
Механизм алкилирования подобных соединений чаще всего относят к нуклеофильному замещению галогена в алкилирующем реагенте (S
N
1, S
N
2) либо присоединение по двойной связи и др.
Алкилирующими
агентами
в этой реакции являются алкилгалогениды, непредельные соединения, диметилсульфат. Например:
- Алкилгалогенидом алкилируют этиловый эфир фенилциануксусной кислоты (для фенобарбитала и гексамидина):

= 80% на I
- NaBr
C
CN
C
2
H
5
COOEt
Ph
38-62°C
C
2
H
5
Br, EtOH
C
CN
COOEt
Ph
Na
EtONa
PhCH
2
CN + O C
OEt
OEt
- Диметилсульфат в присутствии алкоголятов используют при получении
гексенала:
C
COOEt
CN
C
COOEt
CH
3
CN
50°C, 10 ÷, 90% â CH
3
OH
(CH
3
)
2
SO
4
, CH
3
ONa
В) Акролеином в присутствии метилата натрия алкилируют малоновый эфир:
CH
2
(COOEt)
2
+ CH
2
=CHCHO (EtOOC)
2
CHCH
2
CH
2
CHO
CCl
4
CH
3
ONa
HOOCCH
2
CH
2
CH
2
CHO
H
2
O,170-180
o
C
EtOH,CO
2
N-АЛКИЛИРОВАНИЕ
В качестве алкилирующих агентов используют алкил- и арилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры, эпоксисоединения, диалкилсульфаты, эфиры аренсульфокислот. Поэтому чаще всего реакции N-алкилирования можно рассматривать как нуклеофильное замещение S
N
2.
1.
Алкилирование аминов галогенидами
RNH
2
+ R'X R'NH
2
R
+
X
-
а) Сопровождается выделением галогеноводорода, который образует аммониевые соли и затрудняет реакцию, поэтому добавляют вещества, связывающих кислоту. Ими могут быть сам амин, карбонаты натрия, калия, кальция или щелочи. Например, гидрокарбонат натрия для этих целей используют при получении N-бензиланилина (производство
диазолина):
PhNH
2
+ PhCH
2
Cl PhNHCH
2
Ph
NaCl,H
2
O,CO
2
NaHCO
3
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts

6
б) Скорость реакции алкилирования определяет нуклеофильность
амина. Скорость реакции увеличивается:
-SO
2
NH
2
<-CONH
2
2
5
H
5
N < NH
3
< RNH
2
< R
2
NH
- Алкилирование аммиака или алифатических аминовидет с образованием смеси соединений, т.к. введенная алкильная группа делает продукт более реакционноспособным, чем исходный амин:
RX RNH
3
X RNH
2
R
2
NH
2
X R
2
NH R
3
NHX
NH
3
NH
3
NH
4
X
NH
3
NH
4
X
RX
RX
NH
3
NH
4
X
RX
R
3
N R
4
NX
Тем не менее, реакцию широко используют, т.к. многие лекарственные препараты выпускаются в виде четвертичных аммонийных солей:
H
2
N
CH-CH
Et
Et
NH
2
(CH
3
)
3
N
CH-CH
Et
Et
N(CH
3
)
3
CH
3
OH
CH
3
I,
CaCO
3
парамион
I
-
I
-
- Алкилирование ароматических аминов, нуклеофильность которых в большей степени зависит от заместителей в ядре, чем у атома азота, идет селективнее, чем алкиламинов. Используя низкие температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно получать смешанные аминосоединения:
NH-CH
3
NH
2
CH
3
<
RCl R'Cl
ArNH
2
ArNH
R ArN
R
R'
- Алкилирование амидовкарбоновых и сульфоновых кислот идет намного труднее, чем аминов, но зато селективно, что позволяет синтезировать чистые первичные и вторичные амины.
в) Алкилирующий агент также влияет на скорость реакции. Быстрее всего реагируют аллильные, бензильные, метильные и первичные
галогениды (см.механизм S
N
2).
В полигалогенидах замещается более хорошо уходящая группа.
NH
N
CH
3
N
N
CH
3
(CH
2
)
3
Cl (91%)
BrCH
2
CH
2
CH
2
Cl
толуол, t кип.
CH
2
Br
Br
CH
2
NMe
2
Br
CH
2
NMe
2
Br
Et Br
HNMe
2
,EtOH
t
кип.
, 2ч, 90%
t
кип.
, 6ч, 80%
EtBr, EtOH
орнид
г) Условия реакции зависит от строения и свойств, как субстрата, так и галогенида.
Так, температура в случае алкилгалогенидов обычно около 100°С, активированные арилгалогениды реагируют примерно при 150°С. Поэтому в большинстве случаев процесс можно вести при
атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником. Однако при работе с низкокипящими веществами (CH
3
Cl, C
2
H
5
Cl) алкилирование ведут в автоклавах.
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts

7
2.
N-
Алкилирование
галогеноспиртами
и
эпоксисоединениями широко применяется в синтезе противораковых
препаратов.:
C
O
N
NH
Ph
ClCH
2
CH
2
OH, NaOH
C
O
N
N
Ph
CH
2
CH
2
OH
Однако наряду с N-алкилированием идет и О-алкилирование.
Поэтому вместо этиленхлоргидрина часто используют окись этилена
при температуре обычно ниже 100°С и небольшом давлении.
NH
2
CH
2
CH
2
CH
2
COOCH
3
(CH
2
)
2
O
CH
3
COOH, 0-5°C
N(CH
2
CH
2
OH)
2
CH
2
CH
2
CH
2
COOCH
3
Смесь окиси этилена с воздухом взрывается, поэтому синтез ведут при полном отсутствии воздуха, что достигается продувкой аппарата азотом.
3. Диметилсульфат широко используются в производстве целого ряда препаратов, например, в синтезе анальгина:
N
N
H
3
C
NSO
3
Na
O
H
3
C
C
6
H
5
CH
3
N
N
H
3
C
NHSO
3
Na
O
H
3
C
C
6
H
5
107-110°C
(CH
3
)
2
SO
4
, NaOH
Механизм реакции S
N
2. В мягких условиях используется лишь одна
метильная группа диметилсульфата. Для полного использования
диметилсульфата необходимо проводить алкилирование при температуре около 100°С в щелочной среде.
Достоинства диметилсульфата: высокая реакционная способность, относительно дешев и позволяет работать при повышенных температурах при атмосферном давлении. (Температура кипения метилиодида ниже 40
о
С)
Серьезным недостатком является его высокая токсичность.
4. Метиловые эфиры аренсульфокислот - менее токсичны.
NH
N
CH
3
O
Ph
NHCH
3
PhSO
3
N
CH
3
O
Ph
PhSO
2
OCH
3 130
o
C
5. Алкилирование непредельными соединениямиаминов и азотистых гетероциклов идет легко.
- Так, в синтезе анатруксония используют малоактивированный алкен -
аллиловый спирт:
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts

8
NH
CH
2
CHCH
2
OH
N CH
2
CH
2
CH
2
OH
6. Метилирование аминов формальдегидом в среде муравьиной кислоты (по Эшвайлеру-Кларку) идет с высоким выходом, часто количественным, при температурах около 100
о
С. С помощью этого метода можно алкилировать разные амины.
R-NH
2
+ CH
2
=O R-N=CH
2
R-NH-CH
3
-H
2
O
HCOOH
- CO
2
Однако реакция идет медленно, метод «дорогой», используются агрессивные среды и токсичные вещества. Ароматические амины должны иметь заместители в орто- и пара-положениях. В связи с этим он используется тогда, когда другие способы не дают хороших результатов.
HOCH
2
CH
2
CH
2
NH
2
HOCH
2
CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
CH
2
O, HCOOH
90-95°
Выход продукта составляет около 90%, отсутствует продукты О- алкилирования.
7.
N-
Алкилирование спиртами. Обычно используют для алкилирования ароматических аминов. В жидкой фазе реакцию проводят в
присутствии минеральных кислот в автоклавах при 220°С и до 10 часов.
PhNH
2
+ MeOH PhNMe
2
+ PhNHMe
2
HSO
4
PhNMe
2
H
2
SO
4
,
210
o
C, 30 атм, 6ч
NaOH
Na
2
SO
4
Каталитическая роль кислоты заключается в протонировании спирта и образовании хорошо уходящей группы -O

H
2
. Вода либо вытесняется нуклеофилом (S
N
2-механизм), либо отщепляется (S
N
1- механизм), образуя карбкатион, который реагирует с ароматическим амином:
RCH
2
OH RCH
2
OH
2
RCH
2
RCH
2
NH
2
R' RCH
2
NH
2
R'
H
+
-H
2
O
R'NH
2
-H
+
R'NH
2
C
H H
R
R'NH
2
OH
2




S
N
1
S
N
2
Спирт для алкилирования берется в избытке.
В паровой фазе алкилирование ароматических аминов спиртами проводят при температуре 300-400°С в присутствии окиси алюминия в качестве катализатора.
Алкилирование спиртами в синтезе химико-фармацевтических препаратов имеет меньшее значение.
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts

9
О-АЛКИЛИРОВАНИЕ (ПОЛУЧЕНИЕ ПРОСТЫХ ЭФИРОВ)
В качестве алкилирующих агентов гидроксигруппы могут быть использованы алкилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры серной и сульфокислот.
1. Алкилгалогениды для О- алкилирования применяются чаще всего:
(Ar) RONa
+
(Ar') R'X (Ar) ROR' (Ar') + NaX t100
o
C
А) Особенно часто используют доступные и дешёвые метил- и
этилхлориды. Алкилирование ими ведут в автоклавах под давлением, поскольку эти вещества имеют низкую температуру кипения.
Так, метилирование гидрохинона проходит при нагревании водного раствора его натриевой соли с хлористым метилом при температуре 100°С и давлении 2 МПа:
NaO
ONa
CH
3
O
OCH
3
2CH
3
Cl, 100
o
C, 2МПа
- NaCl
Б) Алкилгалогенид может иметь сложное строение:
OH
Cl
OCH
2
COONa
Cl
ClCH
2
COONa, NaOH
2. Непредельные соединения для О-алкилирования используются реже. Так, при получении

-этоксипропионитрила (для витамина В
1
) используют акрилонитрил:
Et-OH + CH
2
=CHCN Et-O-CH
2
CH
2
CN
NaOH
50
o
C, 95%
3. О-Алкилирование спиртом в присутствии минеральной
кислоты используется довольно редко и применяется главным образом для получения диалкиловых эфиров и алкоксипроизводных нафталинового и антраценового ряда. Механизмы S
N
1 и S
N
2 (см.мех-зм алкилирования аминов спиртами):
2ROH R-O-R;
H
+
OH
ROH, H
+
OR
4.
О-Алкилирование
эфирами
серной
кислоты
и
ароматических сульфокислотимеет значительно большее значение.
Реакция метилирования диметилсульфатомпротекает в щелочной
среде в две стадии. Щелочь повышает нуклеофильность субстрата и нейтрализует выделяющуюся кислоту:
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts

10
RONa + CH
3
OSO
2
OCH
3
ROCH
3
+ CH
3
OSO
2
ONa (20-30
o
C)
RONa + CH
3
OSO
2
ONa ROCH
3
+ Na
2
SO
4
( 100
o
C)
Первая стадия протекает легко при температуре ниже 50°С. Вторая стадия протекает в гораздо более жестких условиях (примерно 100°С) и
При метилировании фенолов при 100°С метильные группы диметилсульфата используются примерно на 90% .
OCH
3
OCH
3
OH
OH
вератрол
(CH
3
)
2
SO
4
, NaOH
20 - 90oC
Недостатком метода является токсичность диметилсульфата и
неполное использование метильных групп.
Алкилирование фенолов эфирами ароматических сульфокислот
протекает гладко при кипячении с обратным холодильником смеси фенолята и соответствующего эфира аренсульфокислоты.:
R-ONa + ArSO
2
OR' R - O - R' + ArSO
3
Na
Оксиметилирование
- замена атома водорода на гидроксиметильную группу –СН
2
ОН. Это разновидность реакций С-, N-, О-алкилирования. В реакцию вступают
алифатические, ароматические и гетероциклические соединения.
А. С - Оксиметилирование аренов формальдегидом идет
только с активированными соединениями.
- Фенол реагирует с формальдегидом в присутствии разбавленных кислот или щелочей. Из самого фенола при этом образуется смесь салицилового спирта и 4-гидроксиметилфенола. При избытке формальдегида образуются ди- и тригидроксиметилфенолы.
Образовавшиеся гидроксиметилфенолы могут реагировать с фенолом и между собой образуя димеры и полимеры – бакелитовые лаки и фенолформальдегидную смолу.
OH
CH
2
O/H
+
или OH
-
OH
CH
2
OH
OH
CH
2
OH
CH
2
OH
OH
CH
2
+ + ....
+ бакелитовые лаки
и фенолформальдегидная
смола
Механизм реакции – электрофильное замещение в бензольное кольцо
(S
E
) или нуклеофильное присоединение по С=О группе (A
N
):
1) Кислотный катализ(активируется С=О группа)
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts

11
H C
O
H
H
CH
2
OH
OH
CH
2
OH
OH
H
CH
2
OH
- H
OH
CH
2
OH
2) Щелочной катализ(активируется нуклеофил – бензольное кольцо)
OH
CH
2
OH
O
OH
- H2O
HO
O
H
H
2
C=O




O
CH
2
OH
H
2
O
-OH
-
Б. С-Гидроксиметилирование алифатических соединений
или в боковую цепь аренов идет при наличие С – Н кислотности.
-
Альдольная
конденсация
–
разновидность
С-
гидроксиметилирования используется в синтезе левомицетина.
- Гидроксиметилирование ацетилена имеет место в синтезе поливинилпирролидона:
HC CH + 2CH
2
O HOCH
2
C C - CH
2
OH (р.Реппе)
Cu
2
O
В. Примерами О- и N- гидроксиметилирования могут служить реакции формальдегида с полисахаридами (синтез полуацеталей) и амидами
(нуклеофильное присоединение по С=О - группе):
R - OH + CH
2
O R - OCH
2
OH
R-C-NH
2
O
R-C-NH-CH
2
OH
O
CH
2
O
Галогенметилирование
- замена водорода на галогенметильную группу – СН
2
Х. Применяется в основном для С-алкилирования ароматических соединений.
При пропускании хлористого водорода через смесь ароматического углеводорода и формалина в присутствии хлорида цинка образуются производные хлористого бензила
(последовательно реализуются
электрофильное и нуклеофильное замещение):
ArH + CH
2
=O + HCl ArCH
2
Cl + H
2
O
ZnCl
2
H
+
Cl
-
ArH
-H
+
CH
2
=O
+
CH
2
OH ArCH
2
OH ArCH
2
+
ArCl
-H
2
O
H
+
Хлорметилирование можно вести параформом в присутствии
хлорсульфоновой кислоты (производство папаверина)
CH
3
O
CH
3
O
CH
3
O
CH
3
O
CH
2
Cl
(CH
2
=O)
n
, HSO
3
Cl
трихлорэтилен,
15
о
С
3,4-диметоксибензилхлорид
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts

12
Аминометилирование (аминоалкилирование)
- замена атома водорода в алифатических, ароматических и
гетероциклических соединениях на аминометильную группу – СН
2
NRR’
(реакция Манниха). Возможно С-, N-, O- аминометилирование:
Однородный продукт реакции образуется лишь при использовании
формальдегида и вторичных аминов. Реакция широко применяется в синтезе биологически активных соединений.
С-Аминоалкилирования аренов идет лишь с активированными
соединениями:
- Аминометилирование индола:
NH
CH
2
NMe
2
+ CH
2
=O + Me
2
NH
NH
- Синтез метилвинилкетона в производстве витамина А
CH
3
CCH
3
+ CH
2
=O + Et
2
NH CH
3
CCH
2
CH
2
NEt
2
. HCl CH
3
CCH=CH
2
O
O
O
HCl,H
2
O
pH=1-1.5
150-160
o
C
В производстве
левомицитина
используется один из методов алкилирования:
Стадия «ОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ»

-ацетиламино-

-окси- п-нитро-пропиофенон
C - CH
2
NHAc
O
O
2
N
C - CHCH
2
OH
O
O
2
N
NHAc
CH
2
O, H
2
O, Na
2
CO
3
,
CH
3
OH, ДХЭ
10 - 16
o
C, pH 9,2-9,5
Субстрат растворяют в смеси метанола и ДХЭ, приливают раствор формалина и затем 10%-й раствор карбоната натрия в воде до pH 9,2 – 9,5 и выдерживают реакционную массу при температуре не выше 32-36

С. После этого массу охлаждают, продукт отфильтровывают, промывают водой и 80% изопропиловым спиртом. Полученное «оксиметильное» производное сушат до остаточной влаги не выше 0,3%! Выход – 80%.
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts