Файл: Часть IV Протозоозы и микозы.doc

Механизм развития клинически значимых обострений хронической стадии токсоплазмоза у лиц без СПИДа связан с тем, что иммуносупрессирующее воздействие вызывает перераспределение сложившихся типов иммунного ответа в сторону Th1–типа. Снижается концентрация ИФН–, что ведет к нарушению токсоплазмицидной функции макрофагов, трансформации специфических Th0–клеток в Th1. Это приводит к усилению цитолиза клеток, инфицированных токсоплазмами; поступающие во внеклеточное пространство паразиты частично лизируются специфическими антителами, часть возбудителей подвергается фагоцитозу, носящему незавершенный характер. Этот процесс поддерживается за счет хронического недостатка ИФН–, ему может способствовать назначение препаратов, неспецифически усиливающих иммуноопосредованный цитолиз, или оказывающих влияние на клетки–предшественники иммуноцитов.

Особое значение имеет проблема генерализации токсоплазмоза у больных ВИЧ–инфекцией. В этих случаях токсоплазмоз приобретает злокачественное течение с развитием некротического менингоэнцефалита, специфического паразитарного сепсиса, что может приводить к гибели больных. Основная роль в развитии токсоплазмоза у лиц с иммунодефицитом отводится прогрессирующим, необратимым нарушениям кооперативного взаимодействия иммунокомпетентных клеток.

Классификация. По механизмам инфицирования принято выделять врожденный и приобретенный токсоплазмоз. Результаты исследований, проведенных в последние годы, позволяют рассматривать инфекционный процесс при токсоплазмозе человека как реализацию двух последовательных, патогенетически различных, стадий – острой и хронической.

Независимо от механизма заражения вначале развивается острая стадия инфекционного процесса. Субъективные проявления инфицирования иммунокомпетентного организма чаще всего отсутствуют (более 60 % от числа всех инфицированных). Клинические проявления острой стадии наблюдаются при заражении людей на фоне иммунного дисбаланса или иммунодефицита.

Исходом острой стадии токсоплазмоза, как правило, является формирование латентной формы хронической стадии, проявляющейся наличием специфических Ig G в различных концентрациях и отсутствием ухудшения качества жизни пациентов.

При сохранении иммунного дисбаланса в период развития острой стадии (или его присоединении в это время) формируется манифестная форма хронической стадии токсоплазмоза. В течении манифестной формы хронической стадии токсоплазмоза выделяют периоды обострений и ремиссии.

У лиц с признаками СПИДа развивается септическая форма заболевания (независимо от стадии), характеризующаяся тяжелым течением, развитием угрожающих жизни осложнений.

При проведении адекватной терапии и отсутствии прогрессирования иммунной недостаточности в исходе септического токсоплазмоза может формироваться как латентная, так и манифестная формы хронической стадии болезни. В этих случаях существует высокий риск рецидива заболевания, возможно наличие резидуальных признаков перенесенной септической формы: кисты вещества головного мозга, эпилептический синдром, частичная атрофия зрительных нервов, крупные множественные очаги хориоретинита, выраженная эмоциональная лабильность.

Симптомы и течение. Инкубационный период при заражении высоковирулентными штаммами длится около 2 недель.

В большинстве случаев инфицирование не приводит к появлению симптомов, нарушающих работоспособность пациента и заставляющих его обращаться за медицинской помощью.

Реже начальный период острой стадии токсоплазмоза продолжительностью около недели имеет очерченные клинические проявления. Ведущим признаком заболевания является шейный или аксиллярный лимфаденит с последующим присоединением умеренно выраженного синдрома общей интоксикации. Иногда заболевание начинается с повышения температуры тела выше 38,5⁰ С, головных болей, озноба, проявлений острого энтерита, гастроэнтерита. К концу первой недели болезни появляются умеренно выраженные постоянные боли в мышцах верхних и нижних конечностей, летучие боли в голеностопных, коленных, лучезапястных суставах. Болевой синдром не сопровождается объективными признаками артрита и изменением острофазовых реакций.

Острый хориоретинит проявляется внезапным выпадением части поля зрения на одной стороне и развивается в течении первой недели болезни. Поражение органа зрения сочетается с другими признаками токсоплазмоза. В настоящее время доказан факт отсутствия изолированных передних увеитов токсоплазменной этиологии (поражение переднего отдела глаза наблюдается как составляющая часть панувеита у части больных с генерализацией токсоплазмоза при ВИЧ-инфекции).

Только у 1 % наблюдается незначительный лейкоцитоз, в остальных случаях – нормоцитоз или тенденция к незначительной лейкопении. Относительный лимфоцитоз обнаруживается у большинства пациентов, в 10–15 % случаев выявляются широкоплазменные лимфоциты и атипичные мононуклеары.

В 95–99 % случаев исходом острой стадии у иммунокомпетентного человека является латентная форма хронической стадии токсоплазмоза. Однако, в ряде случаев, в результате действия неблагоприятных факторов, способных вызывать иммуносупрессию, у пациентов может развиваться декомпенсация инфекционного процесса с формированием манифестной формы хронической стадии.

Наиболее характерными для периода обострения этой формы заболевания являются признаки ретикулеза, проявления общей интоксикации, нарушений со стороны ЦНС и вегетативного отдела нервной системы, сердечно–сосудистой системы.

Больные жалуются на общую слабость, головную боль, адинамию, ухудшение аппетита, нарушение сна, иногда похудание. Часто наблюдается психоэмоциональная неустойчивость, снижение памяти, умственной работоспособности, неврозоподобные функциональные нарушения (фобии, аффективные расстройства, астенический синдром), часто беспокоят сердцебиение, тупые давящие боли в области сердца. Один из наиболее постоянных признаков – повышение температуры тела до субфебрильных цифр. Нередко субфебрилитет продолжается многие месяцы, иногда носит волнообразный характер, у женщин может быть связан с менструальным циклом. Больные отмечают тупые боли в подложечной области, вздутие живота, задержку стула, характерны явления спастического колита.

У всех больных отмечается лимфаденопатия. Периферические лимфатические узлы увеличены умеренно (1—3 см в диаметре), нередко чувствительные или болезненные при пальпации, примерно у половины больных в процесс вовлечены мезентериальные узлы. При обследовании обнаруживаются миозиты (особенно часто мышц голеней), иногда с развитием кальцинатов в мышцах. Рентгенологически могут выявляться дистрофические изменения в мелких суставах кисти. Объективно отмечают тахикардию, иногда экстрасистолы, понижение АД, расширение границ сердца, приглушение тонов, на ЭКГ — нарушение проводимости, очаговые и диффузные мышечные изменения, нарушения ритма сердца. Изменений органов дыхания при хроническом токсоплазмозе не наблюдается. У 65% больных увеличиваются размеры печени, однако токсоплазмоз не приводит к развитию хронического гепатита или цирроза печени. У половины больных выявляются симптомы поражения желчевыводящих путей. Селезенка бывает увеличена реже.

Поражение вегетативного и периферического отделов нервной системы проявляются акроцианозом, мраморностью кожи, гипергидрозом, плекситами, изменениями показателей орто– и клиностатической пробы.

Нередко наблюдаются поражения органа зрения в виде хориоретинита (центрального, двустороннего). При длительном течении хронического токсоплазмоза может развиваться вторичная гормональная недостаточность с формированием привычного невынашивания беременности, вторичного бесплодия.

Общеклинические показатели крови малоинформативны. Несколько чаще отмечается нормоцитоз и умеренная лейкопения с относительным лимфоцитозом. Лейкоцитоз появляется только при наличии сопутствующих заболеваний с наслоением бактериальной флоры. Острофазовые реакции отрицательны, СОЭ – в пределах нормы, непостоянно отмечается увеличение фракции гамма–глобулинов крови, концентрации CD8+, гамма–интерферона, ИЛ–4, показателя ззавершенности фагоцитоза.

Клинические проявления врожденного токсоплазмоза не являются специфичными. Могут наблюдаться хориоретинит, страбизм, слепота, эпилепсия, задержка психомоторного развития, анемия, желтуха, экзантемы, петехиальные кровоизлияния вследствие тромбоцитопении, энцефалит, пневмония, микроцефалия. Тяжелые поражения, обнаруживаемые в первые 2 недели жизни ребенка, наблюдаются, как правило, при заражении во втором триместре беременности и являются достаточно редкими (1 случай на 8-10 тысяч родов). Значительно чаще развивается латентная форма врожденного токсоплазмоза, характеризующаяся отсутствием явных признаков заболевания при рождении и длительной персистенцией специфических Ig M и Ig G. Примерно в 50 % случаев латентного течения врожденного токсоплазмоза впоследствии у детей (до 12 лет) развиваются признаки декомпенсации инфекционного процесса.

Токсоплазмоз у больных с иммунодефицитом. Помимо ВИЧ-инфекции к резкому угнетению иммунитета могут приводить и другие заболевания, в частности те, при которых используется иммуносупрессивная терапия. У этих больных развиваются септические формы токсоплазмоза, которые, при отсутствии этиотропного лечения, быстро приводят к летальному исходу.

Наиболее частым проявлением является поражение ЦНС в виде диффузного энцефалита, менингоэнцефалита. Отмечается головная боль, нарушение сознания, очаговые неврологические изменения, при компьютерной томографии выявляются участки некротизированной ткани мозга, в биоптатах мозга или аспирационном материале из других очагов поражения выявляются трофозоиты токсоплазм. При исследовании спинномозговой жидкости обнаруживается мононуклеарный плеоцитоз с небольшим повышением содержания белка и с нормальным содержанием глюкозы. В процесс могут вовлекаться и другие органы – легкие, сердце, печень, поджелудочная железа.

У больных ВИЧ-инфекцией проявлениями токсоплазменных энцефалитов являются общая слабость, лихорадка, головная боль, очаговые поражения головного мозга и неврологические симптомы, нередко в сочетании с хориоретинитом. В большинстве случаев развитие энцефалита не сопровождается появлением специфических антител в сыворотке крови. Некоторое диагностическое значение имеет появление антител в ликворе. В спинномозговой жидкости отмечается плеоцитоз, повышенное содержание белка. После центрифугирования ликвора в мазке можно обнаружить трофозоиты токсоплазм. При компьютерной томографии наблюдается картина диффузного энцефалита с одним или несколькими участками повреждения ткани мозга (в коре или более глубоких отделах). Для уточнения природы энцефалита у больных ВИЧ-инфекцией большое значение имеют исследование биоптатов мозга (обнаружение трофозоитов) и выявление антигенов токсоплазм в ликворе и биоптатах с помощью ПЦР. Диагностическое значение имеет пробное назначение пириметамина в сочетании с сульфаниламидным препаратом. Если в течение 7–10 дней наступает заметное улучшение, то это говорит о токсоплазмозной природе энцефалита у больного СПИДом.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Проведение диагностического поиска для выявления возможного наличия токсоплазмоза показано следующим категориям пациентов:

1. Больные ВИЧ-инфекцией или иммунодефицитом другой этиологии.

2. Пациенты с длительным (более 3 недель) субфебрилитетом без установленной причины, увеличением периферических лимфатических узлов (кроме паховых) неустановленного происхождения.

3. Пациенты с менингитами, менингоэнцефалитами, особенно в сочетании с лимфаденитом, увеличением печени, селезенки, присоединением поражения органа зрения и/или миокардита с третьей недели заболевания.

4. Пациенты с признаками хориоретинита.

5. Пациенты с невынашиванием беременности, бесплодием.

6. Беременные.

Критерии диагностики. Отрицательные серологические реакции на антитела к T. gondii при повторном исследовании сыворотки крови с интервалом в 4 недели при отсутствии СПИДа позволяют исключить токсоплазменную этиологию заболевания. Обнаружение специфических Ig G к T. gondii без клинических проявлений токсоплазмоза, положительный результат ПЦР при отсутствии специфических антител не могут служить основанием для постановки диагноза манифестных форм болезни и назначения специфической терапии.

Критерием диагноза острая стадия токсоплазмоза является обнаружение в сыворотке крови специфических Ig M к T. gondii при величине экстинции на 70 % и более выше cut–off реакции [Васильева И.С., 2002].

Критерием диагноза хроническая стадия токсоплазмоза является обнаружение в сыворотке крови пациента Ig M–tox с величиной экстинции менее 170 % при наличии специфических антител Ig G к токсоплазмам в концентрациях, превышающих порог чувствительности реакции. При наличии соответствующей клинической картины, положительной внутрикожной пробы с токсоплазмином, разведенным 0,85 % раствором хлорида натрия, исключении других синдромосходных заболеваний устанавливается диагноз периода обострения этой формы заболевания.

Латентная форма хронической стадии токсоплазмоза документируется при отсутствии в анамнезе манифестных форм заболевания, отрицательных Ig M, обязательном отрицательном результате внутрикожной пробы с токсоплазмином, разведенным 0,85 % раствором хлорида натрия, наличии специфических Ig G.

При подозрении на врожденный токсоплазмоз следует в максимально ранние сроки исследовать доступные биологические жидкости (сыворотка крови, ликвор) на наличие специфических антител классов Ig M и Ig G количественным методом. Отсутствие антител исключает диагноз врожденного токсоплазмоза, наличие Ig M – его подтверждает, обнаружение только Ig G требует проведения повторного исследования через 4-6 недель (концентрация материнских антител должны снизится не менее, чем на 50 %). Отсутствие снижения Ig G позволяет подтвердить диагноз. Если клиническая ситуация не позволяет провести повторное исследование (тяжесть состояния), то одновременно с первым забором образцов для серологического исследования должны быть применены паразитологические методы (прямая микроскопия крови и/или ликвора после окраски по Романовскому-Гимзе или серебрением) и ПЦР.

Беременная женщина должна быть обследована на наличие антител к токсоплазмам (Ig M и Ig G количественным методом) немедленно после принятия решения о сохранении беременности. Результаты серологических исследований должны быть соотнесены с данными клинико-лабораторного обследования и сроком гестации.

Особенности течения токсоплазмоза у больных СПИДом определяют необходимость быстрого принятия решения о назначении этиотропной терапии. Большое значение приобретают прямые методы выявления возбудителя (микроскопия крови, ликвора, биопсийного материала, ПЦР). Дополнительным доказательством токсоплазменной этиологии нейроинфекции является обнаружение Ig M или Ig G в ликворе.