20.Моногенные заболевания: понятие, эпидемиология, классификация, молекулярно-генетическая характеристика.

- заболевания, в основе этиологии которых лежит единичная генная мутация. Наследуются в соответствии с законами Менделя. описано 4000. В диагностике -клинико-генеалогический (родословных), биохимический (определение концентрации веществ в биологических жидкостях) и молекулярно-генетические (ДНК-диагностика). Фактор риска -отец 45(генные мутации), близко-родственные браки, численность этноса.

по этиологии

болезни с установленным биохимическим дефектом

болезни с неустановленным первичным молекулярным (биохимическим) дефектом

по частоте:

• часто встречаемые (1:10000 и чаще)

• средне встречаемые (1:10-40000)

• очень редкие (1:100000 и реже)

В зависимости от функциональной значимости первичных продуктов соответствующих генов

• - наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии),

• - дефекты белков крови (гемоглобинопатии),

• - дефекты структурных белков (коллагеновые болезни)

Моногенные заболевания могут наследоваться:

а) аутосомно-доминантно. - нейрофибраматоз периферического типа, С-м Морфана (независимо от пола, От больных родителей могут здоровые дети, болезнь в каждом поколении).

б) аутосомно-рецессивно. -наследственный гипотиреоз, ФКУ, галактоземия (независимо от пола, не в каждом поколении, Больные дети могут от здоровых родителей, Если больны оба супруга, то все дети больными).

в) Х-сцепленно-рецессивно-дальтонизм, гемофилия(только мальчики, тип "крис-крос", фенотипически здоровые дочери больных мужчин являются носителями).

г) Х-сцепленный доминантный.-Д-резистентного рахита(мужчина передает патолог аллель дочерям и не передает сыновьям, больных матерей -больные дети обоего пола).

д) У-сцепленный - ихтиоза(только по мужской линии, в каждом поколении).

Эпидемиология

Показатель распространенности - отношение количества больных, зарегистрированных на момент обследования, к размеру обследованной популяции (к численности всего населения - для аутосомных заболеваний, и численности мужского населения - для Х-сцепленных рецессивных). рассчитывается на 100 тыс. населения.

Частоту оценивают как отношение количества новорожденных, у которых может возникнуть в течение жизни, к общему количеству живорожденных, (на 1000).

21.Генетическая и клиническая гетерогенность моногенных заболеваний. Пенетрантность и экспрессивность проявления доминантных мутаций. Методы диагностики моногенных заболеваний

МБ-заболевания, в основе этиологии которых лежит единичная генная мутация.

Наследуются в соответствии с законами Менделя. около 4000. белой расы – муковисцидоз.

В зависимости от функциональной значимости первичных продуктов соответствующих генов генные болезни подразделяют на

- наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии),

---

- дефекты белков крови (гемоглобинопатии),

- дефекты структурных белков (коллагеновые болезни)

- генные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом(Муковисцидозы, Ахондроплазия ,Мышечные дистрофии)
Энзимопатии. В основе изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. В зависимости от характера нарушения обмена веществ в клетках различают.

Наследственные дефекты обмена углеводов , липидов и липопротеинов , аминокислот , витаминов, пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований , биосинтеза гормонов.
Гемоглобинопатии- группа заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с этим нарушением его свойств и функций- серповидно-клеточную анемию, талассемии
Коллагеновые болезни. В основе генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена —структурного компонента соединительной ткани. Болезнь Марфана.

Генетическая гетерогенность может быть обусловлена мутациями разных генов, кодирующих ферменты одного метаболического пути, мутациями одного и того же гена, приводящими к появлению разных его аллелей
Клиническое многообразие проявляется в различии времени начала заболевания, в степени выраженности симптомов, в течении и исходе у больных.
Причины клинического полиморфизма могут быть как генетическими, так и средовыми.

К генетическим -действие генов-модификаторов на проявление патологически измененного гена и сложную систему разнообразных взаимодействий между ним и другими генами.

Диагностика -клинико-генеалогический метод (родословных), биохимический метод (определение концентрации веществ в биологических жидкостях организма) и молекулярно-генетические (ДНК-диагностика)

Цитогенетические методы – для диагностики синдрома фрагильной Х-хромосомы.

Фактор риска -отец 45, близко-родственные браки, численность этноса.

 Если моногенное заболевание проявляется пороками развития, то проводится портретная диагностика – синдромологический диагноз (анализ фенотипа больного). Патологический генотип проявляется одинаковым фенотипом у всех больных.

22.Муковисцидоз: частота, этиология, патогенез, клиника, диагностика, терапия.

• самое частое моногенное заболевание белой расы, 1:1,5-2000. Тип наследования –Ауторомно-Рециссивный. Частота гетерозиготности - 1:20(30). В гетерозиготном состоянии ген дает устойчивость к туберкулёзу, но усугубляет: хр.бронхит, язву желудка/12п. кишки

Муковисцидоз - патология экзокринных желез (ушные, слезные, слюнные, потовые), печени и поджелудочной железы. Проявляется - выделением густого, вязкого секрета с минимальным содержанием жидкости и сопровождается вторичными изменениями. продолжительность - 45-50.

причина смерти - дыхательные расстройства, вызванные хронической легочной инфекцией

---

В основе заболевания - мутация по CFTR(ген, кодирующий белок - муковисцидоз-трансмембранный регулятор).Локализуется на середине длинного плеча 7 хромосомы.

• Ген картирован и секвенирован (изменяется локализация на хромосомах и нуклеотидная последовательность)

• В гене обнаруживается более 1700 мутаций, 27 экзонов, 25 000 пар нуклеотидов

• Но наиболее частые в европейских странах - только 35

Трансмембранный регулятор муковисцидоза - входит в мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки экзокринных желез, и выполняют роль хлоридного канала, через который осуществляется транспорт ионов Cl

В результате мутации - нарушается синтез белка ионного канала - ионы хлора накапливаются внутри клетки - в выводных протоках меняется эл.потенциал - способствует уходу внутрь клетки ионов Na - за Na приходит вода - секрет сгущается, нарушается его эвакуация, происходит вторичное изменение в органах

В лёгких формах - порочный круг: густая мокрота (мукостоз)- обструкция - инфекция - воспаление - густая мокрота.

Белок СFTR-полифункционален6 нарушение гуморального иммунитета(гиперпродукция иммуноглобулинов А и F, гипофункция макрофагов. В ПЖ: сгущение секрета, аутолиз, нарушение переваривания жиров и белков, задержка физиологического развития. Поздние проявления: СД и печёночная патология, мужчины бесплодны, у женщин-снижена фертильность.

инфекционные агенты - синегнойная палочка, пневмококк, SA

Если белка:

• <3% от нормы - классический муковисцидоз

• От 3 до 8 - поражение только лёгких

• От 8 до 15 - синдром обструкции семявыносящих протоков

• От 15 и более - полностью здоровый

Клинические формы - легочная (22-23%), кишечная (5%), смешанная (75%)

При смешанной форме бронхо-легочные изменения доминируют

Ребёнок рождается практически здоровым, дыхательные пути интактны

У грудного (до года) - стойкий сухой кашель, рецидивирующая инфекция ВДП - бронхиты, пневмонии; приступы удушья; формируется одышка

Объективно - гипотрофия ткани; перкуторно - уменьшающаяся экскурсия лёгких, влажные хрипы. Рентген лёгких - полиморфизм

По приказу Минздрава - у грудного ребёнка любого из трёх синдромов (респираторный, кишечный, отставание в развитии) - показание для дифдиагноза муковисцидоза

Диагностика:

1. Молекулярно-генетическая или ДНК-диагностика, в том числе и пренатально.

2. Биохимический потовый тест по Гирсону-Куку - определяется концентрации Na и Cl в поте.

Терапия:

1. Антибиотики под контролем антибиотико-резистентности и мониторингом контроля нижних ДП. Аб -активны к синегнойной палочки;

2. Муколитическая (отхаркивающая) терапия - ингаляции .Запрещены ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ

3. Кинезетерапия-ЛФК- правильное дыхание

4. Диетотерапия ,

5. Витаминотерапия, A D E K, в дозах, в 2 раза больше обычных, принимать с ферментами

6.Заместительная терапия ферментами ПЖ

---

7. Моделирование ионного аппарата: подавление всасывания натрия, активация хлорных каналов.: мочегонные(амиларит)

8.Пересадка органокомплекса грудной клетки. Интеллект в норме

9.Генотерапия

23.Нейрофиброматоз: частота, этиология, патогенез, клиника, диагностика, терапия.

Нейрофиброматоз — группа наследственных заболеваний, характеризующихся развитием нейрофибром, гемангиом и лимфангиом в подкожной клетчатке. (-генетически гетерогенное заболевание, с АД типом) аут-доминантный тип.

1тип- переферический- болезнь Реклинга-узена. В основе – миссенс-мутация в теле белка нейрофибрина-1 (онкобелок супресор). Частота 1: 3500- 1: 1500 ген-NF1,

Клиника

• Нейрофибромы (внутрикожные и подкожные)

• прорастающие окружающие ткани опухоли;

• Пятна цвета кофе с молоком. Размеры более 5 мм до периода половой зрелости и более 1,5 см после, их количество увеличивается с возвратом.

• Узелки Лиша — пигментированные узелки на радужке, из скоплений меланоцитов.

• истончение коры длинных трубчатых костей, с искривлением и псевдоартрозами большеберцовой, кисты костей и сколиоз.

• интеллект в пределах нормы, но 1/3 когнитивные нарушения

• продолжительность жизни снижена

ТЕРАПИЯ- симптоматическая

2тип-центральный, 1:50000, в основе мутации- ген нейрофибрина-2( NF2), белок супресор опухолей

КЛИНИКА: 1)таже 2) опухоль ЧМН и СМ (смерть в подростковом возрасте)

Для постановки диагноза наличие 2х и более признаков.

Диагностика- внешний осмотр и опрос, офтальмоскопия, рентгенограмма

Лечение

• При множественных периферических нейрофибромах хирургическое неэффективно

• Опухоли ЦНС при нейрофиброматозе II и III типов — хирургическое иссечение с последующей лучевой и химиотерапией.

24.Миопатия Дюшенна: частота, этиология, патогенез, клиника, диагностика, терапия.

- наследственная прогрессирующая мышечная дистрофия, характеризующаяся началом в раннем возрасте, симметричной атрофией мышц в сочетании с СС, костно-суставными и психическими нарушениями; наследуется по рецессивному Х- сцепленному типу. 1:3500.

Мутация в гене ДНД (отвеч-т за синтез белка дистрофина, который обеспечивает целостность мышц при сокращении). Патогенез- замена мышц жировой тканью. Дистрофия локализована в плазматической мембране скелетных мышечных волокон и кардиомиоцитов Преобладающий пол — мужской

Клиника:

• начинается в первые 1-3 г со слабости мышц тазового пояса.

• На 1году -отставание в психомоторном развитии.

• слабость, патологическая утомляемость при физической нагрузке, походка утиная.

• псевдогипертрофия икроножных мышц (женщины), мышцы при пальпации плотные, безболезненные.

• Изменения рефлексов

• Костно-суставные нарушения, СС расстройства

• Нейроэндокринные нарушения у 30-50%— синдром Ищенко- Кушинга, адипозогенитальная дистрофия.

• Психические нарушения — олигофрения в форме дебильности или имбецильности.

• интелект у 2\3 в пределах нормы, у 1\3 умственная отсталость

• продолжительность жизни до 20, смерть от ДН

---

Диагностика

- клинико-гениалогический метод(возраст дедушки?)

- электромиография

- определение концентрации креатинфосфокиназы

- биопсия икроножных мышц

- молекулярно-генетический и пренатальный скрининг

Лечение

• Физические упражнения, протезы, поддержка дыхания

• Экспериментальные методы, в особенности генная терапия

• Ортопедическое вмешательство

• Лекарственная терапия - глюкокортикоиды

Стадии:

1.Прекиническая - с момента рождения до 1-1,5л, БХ-КФК-ув

2.первых клинических проявлений 1.5-3л (мышечная слабость- Ум двиг активности, на ручки)

3.выраженые клинические проявления к 5л- мышечная слабость

4.терминальная-утрата способности к передвижению.

25.Синдром Марфана: частота, этиология, патогенез, клиника, диагностика, терапия.

-наследственная АД болезнь соединительной ткани. 1:10-15000 Аутосомно-доминантный.

Причина- миссенс-мутации в гене фибриллина -структурного белка межклеточного матрикса, придающего эластичность и сократимость соединительной ткани.

Ген фибриллина-1 (FBN1), ответственный за развитие синдрома Марфана, располагается на длинном плече хромосомы 15 и картирован в локусе 15q21~ в 75% случаев заболевание передается по наследству, остальные 25% случаев вызываются спорадическими мутациями. Ген кортирован и секвенирован. Нарушается синтез фибриллина.

Мышечно-склетная система- арахнодактилия(длиные пальцы), высокий рост, длинные конечности, деформация позвоночника, передней стенки гр кл (вдавленая грудь, "куриная"), гиперподвижность суставов.

Глаза- вывих хрусталика, миопия, отслоение сетчатки

ССС- аневризма восходящей части аорты, расслоение аорты , пролапс митрального клапана

Наружные покровы- паховые грыжи

НС-эктазия ТМО.

Дыхательная система: главные критерии: нет; Малые: спонтанный пневмоторакс; апикальные пузыри.

Для постановки диагноза необходимо по одному главному критерию в двух системах и одного малого-в третей системе органов.

Ростовые скачки и закрытие зон роста на 2,4г раньше у мужчин и на 2,2 у жен. Рост взрослых муж 191, жен-175. С увеличением возраста отца (35) повышается вероятность рождения с син-м Морфана. Диагностика- молекулярно-генетический метод, в тч перинатально,УЗИ сердца,Эхо-КГ, ограничение физнагр.Глаза:миопия прогрессирующая.

Лечение - офтальмологом, кардиологом, кардиохирургом, ортопедом, генетиком, терапевтом.

Направлено на профилактику прогрессирования заболевания и развития осложнений. Хирургическое -при недостаточности клапанов сердца, пролапсе митрального клапана, значительном расширении (>5 см) восходящей части и расслоении аорты-БАБ. Проводится коррекция зрения, при необходимости – лазерное лечение катаракты, глаукомы.

При выраженных скелетных нарушениях -хирургическая стабилизация позвоночника, торакопластика, эндопротезирование тазобедренных суставов.

---

Смотрите также файлы

• Диплом1.doc

• Техническое задание.doc

• Диплом.doc

• спич.doc

• help.doc