Файл: ответы экологическая медицина 5 курс экзамен.docx

Нормы потреб-я йода по рекоменда­циям ВОЗ: 120-150мкг/сут.

16. Фазы детоксикации ксенобиотиков. Система мик­росомального окисления. Понятие о метаб-кой активации. Индукторы и ингибиторы микросомального окисления.

Подавляющая часть загрязнителей — не растворимые в воде гидрофобные соединения концентрируются в жировой ткани или мембранах. Дальнейший метаболизм ксенобиотиков затрудните­лен, так как значительная часть реакций в клетке протекает в водной фазе. Трудность состоит и в транспортировке (кровь-водная среда).фазы детоксикации:

• химическую модификацию, придание токсическим со­единениям гидрофильных свойств, которые облегчают их солю­билизацию, т.е. растворение. Это происходит путем образования или введения в состав молекул групп ОН, NH2 и др.;

• ковалентную конъюгацию, ведущую к образованию транспортных, форм ксенобиотиков и способствующую их выве­дению из организма.

Другой механизм экскреции ксенобиотиков-выведения из клетки с помощью Р-гликопротеинов или с помощью резистент­ных белков с низкой специфичностью. Дальнейшая судьба экс­кретируемых ксенобиотиков состоит в связывании их с альбуми­ном плазмы крови или лигандом, которые уменьшают их токсич­ность. Все эти процессы требуют расхода энергии в виде НАДФН или АТФ.

Главная роль в хим.модифик. принадлежит микросомам. В мембранах ЭПР локализована система монооксигеназного окис­ления, обладающая низкой специфичностью. в 1950 г. в клетках печени, основной компонент - цитохром Р-450.

В микросомах проходит метаболизм гидрофобных ядов, ле­карств, канцерогеных веществ, стероидных гормонов, липидов. Полиспецифичность микросомного окисления объясняется свой­ствами цит. Р-450, функционирующего в виде различных изо­форм. Изоформы цит. Р-450 - гемопротеины. Они имеют общее строение активного центра, содержащего гемовое железо

Окисление гидрофобных субстратов в микросомах идет по трем основным путям:

• включение атома кислорода в связь между атомом водорода и к.-л. другим атомом молекулы-субстрата (гидроксилир-е)

• добавление атома кислорода в пи-связь (эпоксидирование),

• присоединение атома кислорода к молекуле (окисление).

Наиболее типичная ферментативная активность микро-со­мной системы — окисление липофильных субстратов, осуществ­ляемое с помощью активации молекулярного кислорода (моно­оксигеназные реации): 

Необходимые кофакторы микросомного окисления — вос­становленные нуклеотиды (НАДФН и НАДН), которые взаимо­действуют с цит. Р-450 через флавопротеин-НАДФН-цитохром Р-450-редуктазу. Некоторые разновидности цит. Р-450 локализу­ются в митохондриальной мембране.

Показано, что цит. Р-450 кодируется семейством «суперге­нов», которое составляет по крайней мере 50 генов, организо­ванных в несколько мультигенных семейств. Номенклатура ге­нов осуществляется следующим образом:

• общее название гена - СYР;

• имя - арабские или римские цифры от 1 до 28;

• подимя - латинские буквы (А - 2);

• индивидуальный номер - арабские цифры.

Гены СYРI несут информацию о ферментах, участвующих в обезвреживании ароматических углеводородов Высокая актив­ность СYР1А2 в организме появляется в ответ на курение и свя­зана с увеличенным риском заболевания раком толстого кишеч­ника. CYPII участвуют в метаболизме некоторых лекарственных соединений, CYPIII — в метаболизме стероидов.

Некоторые группы изоформ цит. Р-450, способны метаболи­зировать почти все липофильные искусственно синтезированные соединения: лекарства, пестициды и гербициды... изоформы цит. Р-450 могут синтезироваться после проникновения в орга­низм новых низкомолекулярных соединений подобно Ат.

Домен ДНК, участвующий в индукционном ответе на попа­дание в организм ароматических углеводородов, - Ah-домен (англ. Aromatic hydrocarbons).

В цитоплазме ксенобиотик присоединяется к белковому комплексу,(Ah-рецептор- состоит из собственно рецептора AHR, белков теплового щока HSP и белка AIP. Группа сопутствующих протеинов предназначена для правильного ориентирования и стабилизации рецептора. Связывание сопровождается отщепле­нием HSP- и AIP-рецептора. Облегченный комплекс транспорти­руется в ядро, где формирует гетеродимер с белком - ядерным проводником ARNT (AHR Nuclear Translocator). Сформированный димер присоединяется к CYP-гену ДНК и активирует транскрип­цию мРНК, кодирующую аминокислотную последовательность цит. Р-450, который и запускает процесс гидроксилирования ксенобиотика.

Увеличение активности изоформ цит. Р-450, участвующих в метаболизме гормонов, происходит в ответ на изменение гор­монального статуса организма и существенно зависит от пола, возраста, периода репродуктивной активности животного

Ингибиторы метаболизма ксенобиотиков в системе моноок­сигеназ —соединений, имеющих в своей структуре молекулу имидазольного кольца. Некоторые химические агенты (амфета­мины, антибиотик олеандомицин) в результате метаболической активации способны жестко связывать цит. Р-450, полностью ингибируя его активность.Ингибиторами являются угарный газ, соли тяжелых металлов (Со, Сd, РЬ), хлороформ.

Индукторы монооксигеназной реакции - это фенобарбитал, кордиамин и полихлорированные бифенилы.

Цит. Р-450 - ключевой фермент в элиминации, детоксикации и метаболической активации экзогенных субстратов.

• Элиминация. Окисление приводит к увеличению гидро­фильности чужеродных соединений. Это способствует их выве­дению или ускоряет реакции последующей детоксикации

• Детоксикация.потеря молекулой ее биологической актив­ности, токсичности.

• Метаболическая активация. продукт монооксигеназной реакции становится более активным соединением, чем моле­кула, из которой он образовался.

образование из бенз[а]пирена окисленных производных связываться с ДНК, вызывая мутагенез и канцерогенез

эстрогены могут быть метаболизированы цитохромом Р-450 путем образования 2-гидрокси-эстрона(снижает действие эстро­гена и уменьшают риск рака молоч.ж-ы-избыточный вес подав­ляет, активная физическая деят. стимулирует) или 16-гидро­ксиэстрона(усиливает действие эстрогена и ув-т риск рака мо­лочной железы- ускоряется жирной пищей)

катаболизм лекарственного препарата местранола. Само ле­карство имеет слабое сродство к эстрогеновым рецепторам. В процессе обезвреживания, т.е. деметилирования, оно превра­щается в этинилэстрадиол. резко увеличивается сродство к ре­цепторам, что позволяет активно вмешиваться в функц-ние эн­докринной системы. 

17. Элиминация ксенобиотиков. Конъюгация ксено­биотиков: понятие, ферменты, участвующие в реак­циях конъюгации, регуляция их активности.

Ксенобиотики – это любые чужеродные для организма со­единения, которые способны вызывать в нем опреде­ленные изменения, в том числе заболевания и гибель.

Элиминация. Липофильные молекулы с трудом выводятся из биологических мембран, т.к. образуют гидрофобные связи с молекулами мембранных структур. Окисление оп­ределенных групп молекулярным кислородом в резуль­тате монооксиге­назных реакций приводит к увеличению гидрофильности чужеродных соединений. Это способст­вует их выведению или ускоряет реакции последующей детоксикации, как пра­вило, с участием ферментов, осу­ществляющих их конъюга­цию с белками, что значительно облегчает выведение этих соединений из организма.

Реакции конъюгации — это реакции биосинтеза, которые протекают с потреблением энергии. Важным обстоятельст­вом этих реакций является особенность их внутриклеточной локализации. Значительная часть реак­ций конъюгации про­текает на мембранах эндоплазмати­ческой сети клеток, непо­средственно в месте образова­ния под влиянием оксидаз со смешанными функциями высокореактивных метаболитов. Это позволяет свести до минимума токсическое действие промежуточных продук­тов метаболизма ксенобиотиков.

Ферменты, участвующие в реакциях конъюгации:

Глютатион-8-трансфераза (ГТ-аза) - детоксифицирующий фермент, который катализирует реакцию взаимодействия глютатиона с токсичными электрофильными соедине­ниями, приводя к образованию менее ядовитых и более раствори­мых в воде компонентов, которые могут быть легко экскре­тированы из организма. Компоненты, стиму­лирующие актив­ность ГТ-азы, рассматриваются как инги­биторы злокачест­венного процесса. Вещества, способные стимулировать дея­тельность ГТ-азы, включают фталиды в семенах сельдерея, аллилсульфиды в чесноке и луке, дитио-тионы и изотиоциа­наты в брокколи и других ово­щах, лимоноиды в цитрусовых.

Один из шести индивидуумов в популяции (примерно 17% населения) наследует от родителей дефектный по глюта­тион-8-трансферазеген. По активности этого энзима всех людей можно разделить на три группы: клетки ко­торых не способны к конъюгации, слабоконъюгирующие и высоко­конъюгирующие.

Детоксикация ксенобиотика может происходить путем его конъюгации с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глицином.

Введение в организм D-глюкаровой кислоты (сахарная ки­слота) способствует образованию D-глюкаро-у-лактона (са­харолактона), который ингибирует превращение УДФ-D-глюкуроновой кислоты в глюкуроновую кислоту. Дан­ный процесс катализируется B-глюкоронидазой, для ко­торой упомянутый лактон является ингибитором. В свою очередь, накопление активной формы глюкуроновой ки­слоты будет способствовать реакции образования глюку­ронидов, т.е. процессу обезвреживания чужеродных для организма со­единений. Глюкаровая кислота входит в со­став фруктов, а также выпускается в виде биологически активной добавки к пище.

Множественные формы ферментов (изоферменты) -ГТ-аза, УДФ-глюкуронил-трансфераза и сульфотрансфераза - также выражены в организме млекопитающих. Обра­зующиеся при этом соединения выводятся из организма через почки, лег­кие, кишечник, слюнные, потовые и сальные железы.

18. Вредные химические вещества естественного проис­хождения. Биогенные амины.

Пищевые продукты представляют собой сложные многокомпо­нентные смеси, состоящие из сотен химических соединений. В состав пищевых продуктов входят, в основном, три группы со­единений. Нутриенты - белки, липиды, углеводы, минеральные вещества и витамины, которые требуются организму для пласти­ческих целей, в качестве источников энергии, для нормального течения процессов пищеварения и метаболизма. Неалиментар­ные компоненты - соединения, участвующие в формировании органолептических качеств пищевого продукта. К ним отно­сятся: предшественники нутриентов, продукты их распада, а также другие биологически активные вещества. Большинство веществ этой группы находится в продуктах питания в незначи­тельных количествах. Среди них различают:

- антиалиментарные факторы - вещества, препятствующие пе­ревариванию или утилизации нутриентов (например, ингиби­торы протеаз, содержащиеся в бобовых);

- вредные химические вещества природного происхождения: постоянные компоненты некоторых натуральных продуктов (ал­калоиды, пептиды); вещества, содержащиеся в продуктах при определенных условиях (соланин в картофеле); микроэлементы в высоких концентрациях за счет существования аномальных биохимических провинций. Ксенобиотики — посторонние, ток­сичные, потенциально опасные вещества антропогенного проис­хождения.

Значительная часть химических соединений, обладающих ток­сичными свойствами и содержащихся в продуктах питания, имеет естественное происхождение. Ежедневное поступление ксенобиотиков естественного происхождения при обычной диете человека составляет около 2 г, а поступление синтетических пестицидов равно 0,09 мг. Некоторые из соединений обладают выраженной канцерогенной активностью. Для количественной оценки канцерогенной активности в модельных условиях ис­пользуют индекс относительной канцерогенной активности (ОКА). ОКА показывает, какой процент потенциальной канцеро­генной активности, тестированной на лабораторных животных, получает человек ежедневно на протяжении своей жизни. Чем меньше значение индекса ОКА, тем выше потенциальная канце­рогенная активность продукта. Несмотря на поступление в орга­низм человека соединений с выраженной канцерогенной актив­ностью, их действие во многом нивелируется: 1) системой де­токсикации ксенобиотиков; 2)антиканцерогенным действием (антиоксиданты - аскорбиновая кислота, витамины Е и А;монотерпен-лимонен-в цитрусовых.)Важно поступление в ор­ганизм достаточных количеств антиканцерогенных соединений, которые способны нейтрализовать действие ксенобиотиков есте­ственного и антропогенного происхождения.Биогенные амины (БА) могут образовываться микроорганизмами, например при ферментативном декарбоксилировании. Произведенные с по­мощью микробиологической техники продукты питания (сыры, пиво) содержат значительное количество БА. При порче продук­тов питания увеличивается содержание БА вследствие деятель­ности микроорганизмов. Высокое поступление аминов с продук­тами питания при одновременном приеме определенных меди­каментов способно повышать кровяное давление, например че­рез 1)тирамин, обычно расщепляющийся в кишечнике с помо­щью фермента моноаминооксидазы (МАО). МАО может ингиби­роваться гипотензивными препаратами, антидепрессантами или противотуберкулезными препаратами таким образом, что кон­центрация тирамина в кишечнике увеличивается. В этом случае всасывается большое количество тирамина, что способствует освобождению норадреналина из симпатических нервных окон­чаний и повышению кровяного давления.

Содержание тирамина в продуктах питания составляет в сред­нем около 50 мкг/г. Однако в некоторых их них (шоколаде, сыре, пиве, вине и квашеной капусте) тирамин содержится в по­вышенных количествах. Сыр может содержать до 900 мкг/г.Пациентам с высоким кровяным давлением частое упот­ребление этих продуктов питания может быть небезвредно.

2)серотонин (бананах, грецких орехах, помидорах), увеличи­вает кровяное давление.

3) гистамин, (некоторых сортах вин, где его содержание может достигать 25 мг на литр), способен вступать в соединение с эта­нолом. Прием значительных количеств гистамина ведет к острой интоксикации у человека, которая выражается сильными голов­ными болями и спазмами гладкой мускулатуры.

Содержание БА в продуктах питания может был. снижено про­мывкой водой или сменой консервирующей жидкости.

19. Ртуть (Hg) - токсичный загрязнитель пищевых продук­тов и воды. Проведение демеркуризации в быту.

Ртуть-рассеянный элемент.В атмосферу поступает как в ходе природных процессов(испарение со всей поверхности суши; возгонка ртути из соединений, находящихся в толще земной коры ; вулканическая деятельность), так и за счёт антропоген­ной деятельности(пирометаллургия; цветная металлургия; сжи­гание любого органического топлива.

Поступившие в атмосферу пары ртути сорбируются аэрозолями, почвой, вымываются атмосферным осадками, включаясь в кру­говорот в почве и в воде( ионизируются, превращаются в соли, подвергаются метилированию, усваиваются растениями и жи­вотными). Метилирование неорганической ртути-ключевой этап процесса миграции ртути по пищевым цепям водных экосистем.

Метилирование ртути микроорганизмами подчиняется сле­дующим закономерностям: 1)преобладающий продукт биол.метилирования ртути при РН, близком к нейтральному, - метилртуть 2)сорость метилирования при окислительных усло­виях выше, чем при анаэробных 3) кол-во образуемой метил­ртути удваивается при десятикратном увеличении содержания неорганической ртути

Ртуть постоянно присутствует в теле человека, но не явля­ется эссенциальным микроэлементом. Ртуть отличается высокой токсичностью для любых форм жизни. Токсическое действие ртути зависит от вида соединения: алкилртутные соединения токсичнее неорганических. Наиболее токсичны метилртуть, этилртуть- короткоцепочечные.Они больше накапливаются в ор­ганизме, лучше растворяются в липидах, легче проникают через биологические мембраны. Чувствительность нервной системы к метил и этилртути высока.

В организм человека ртуть может попадать с продуктами пи­тания растительного и животного происхождения, продуктами моря, атмосферным воздухом и водой. В производственных ус­ловиях основное значение имеет поступление ртути в организм через дыхательные виде паров или пыли. Пары ртути полно­стью задерживаются в дыхательных путях, если концентрация их в воздухе не превышает 0,25мг/м3. Резорбция ртути в пище­варительном тракте зависит от вида соединения: резорбция не­органических соединений составляет 2-15%, фенилртути-50-80%,метилртути-90-95%. Метилртуть стабильна в организме, др. соединения быстрее трансформируются в неорганические.Ртуть преимущественно накапливается в почках, селезёнке и печени. Органические соединения с белками легко проникают через ге­матоэнцефал. и плацентарный барьеры и накапливаются в го­лов.мозге,в том числе и плода, где их концентрация в 1,5-2 раза больше, чем у матери. В мозговой ткани метилртути содержится в 5-6 раз больше, чем в крови.