Гипервитаминоз А.

Поступление в организм больших доз витамина А, во много раз превышающих физиологическую потребность, вызывает характерную картину интоксикации, известную под названием гипервитаминоз А.

Гипервитаминоз А у человека может возникнуть в результате употребления продуктов, содержащих большое количество витамина А, либо токсических доз препаратов витамина А (50 тыс. МЕ в сутки при продолжительном применении или 1-6 млн МЕ однократно).

Острый гипервитаминоз А чаще всего выражается в головокружении, тяжелой головной боли, сонливости, ступоре, диспепсических явлениях (понос, рвота), шелушении кожи. Хроническое отравление витамином А влечет за собой головную боль, сухой дерматит, выпадение волос, боль в суставах и костях при ходьбе и надавливании, отек вдоль трубчатых костей, повышенную ломкость костей, кальциноз связок, анорексию, потерю массы тела, гепатоспленомегалию, геморрагический синдром. Нередко наблюдаются симптомы экзофтальмии и повышения давления спинномозговой жидкости, отек соска зрительного нерва, связанный с развитием ликворной гипертензии и сдавлением нервов в отверстиях костей черепа. Высокие дозы витамина А эмбриотоксичны. На фоне гипервитаминоза А наряду с активацией фибринолиза (ретинол стимулирует продукцию активатора плазминогена клетками эндотелия), сопровождаемой гипофибриногенемией, проявляется рост антитромбиновой активности.

При гипервитаминозе А в клетках нарушаются окислительно-восстановительные реакции, ускоряются процессы гликозилирования; в липидном слое мембран, изменяющих свои физико-химические свойства, появляются участки, обогащенные витамином А, гипертрофируется комплекс Гольджи, разрушаются мембраны митохондрий, цитоплазматического ретикулума, нарушается структура гликокаликса и межклеточных контактов. Клетки разобщаются, усиливается фагоцитоз. Развиваются слизистая метаплазия ороговевающих эпителиев, нарушение зрения, генерализованное аутоиммунное воспаление, дегенеративные изменения многих органов и систем (некроз гепатоцитов и клеток почечного канальцевого эпителия, фиброз печени).

Как гипо-, так и гипервитаминоз А сопровождаются активацией свободнорадикальных процессов, поскольку ретинол в гидрофобной области мембран клеток выполняет роль стерического регулятора, определяющего доступность ненасыщенных жирных кислот, которые входят в состав фосфолипидов, для окисления.

Витамин А содержится в основном в продуктах животного происхождения (печень, цельное молоко, сливки, сметана, сливочное масло, сыр). Особенно богаты им печень и внутренний жир некоторых видов рыб (палтус, треска) и морского зверя (киты, моржи, тюлени, дельфины), белого медведя. Основным пищевым источником каротинов (провитаминов А) являются продукты растительного происхождения: морковь, красный перец, томаты, зелень петрушки, салат, шпинат, щавель, облепиха, шиповник и др. Суточная потребность в витамине А для взрослого человека - 1,5-3,0 мг, или 2-5 мг β- каротина; для детей выше, чем для взрослых. Повышается при беременности, лактации, утомлении, продолжительном напряжении зрения.

Патология обмена витаминов группы D.

Витамин D (кальциферол) - антирахитический фактор, его открытие связано с поисками лечебного препарата для профилактики и лечения рахита. Основным источником витамина D является эндогенный синтез: до 80% необходимого количества витамина D3 (холекальциферола) организм может синтезировать в коже (в макрофагальных клетках дермы) под воздействием ультрафиолетовых лучей из 7-дегидрохолестерина (провитамина D3). В растениях и дрожжах содержится эргостерин (провитамин D2) - предшественник эргокальциферола (витамина D2).

Дефицит кальциферола, часто проявляющийся у людей в современных условиях, неразрывно связан с образом жизни значительной части населения - скоплением людей в больших городах, сокращением времени пребывания на свежем воздухе. Уменьшение содержания витамина D в организме наблюдается при недостаточном поступлении его с продуктами питания при одновременном снижении эндогенного синтеза. Велика вероятность развития гиповитаминоза D у недоношенных детей, так как женское молоко содержит недостаточное его количество, а через плаценту витамин поступает в основном в последнем триместре беременности. Эндогенный гипо- и авитаминоз D может возникать при нарушении переваривания и (или) всасывания липидов, в том числе жирорастворимых витаминов (механическая желтуха, холестаз, панкреатическая недостаточность); нарушении образования активных форм витамина: гидроксилирования в печени (при циррозе) и в почках (при хронической почечной недостаточности); усилении распада (например, под влиянием ряда лекарственных препаратов, индуцирующих активность ферментов системы микросомального окисления).

Уменьшение синтеза и/или поступления витамина D с пищей, нарушения метаболизма холекальциферола вызывают «кальципенический» рахит у детей и остеомаляцию у взрослых. Нарушения кальций-фосфорного обмена, играющие главную роль в патогенезе рахита, приводят к нарушению минерализации костной ткани, особенно в зонах роста трубчатых и черепных костей. Помимо нарушения минерализации остеоида, при рахите наблюдаются усиленное рассасывание костной ткани, вымывание кальция и фосфата из кости, что обусловлено гиперсекрецией паратгормона (развитие вторичного гиперпаратиреоза), стимулируемой низким уровнем кальция в крови. Ухудшение энергообеспечения процессов костеобразования и минерализации костной ткани связано с нарушением всасывания и метаболизма цитрата при недостатке витамина D. Рахитические кости медленнее растут, не способны выдерживать нормальную статическую и динамическую нагрузки, легко подвергаются механическим деформациям, что обусловливает внешние проявления рахита со стороны скелета: искривление нижних конечностей, рук и позвоночника, утолщение эпифизов длинных трубчатых костей («рахитические браслеты»), «рахитические четки» на грудных концах ребер, «куриная грудь» с выступающей грудиной и сдавленными с боков ребрами, задержка закрытия родничков и прорезывания зубов, «лоб Сократа» (периостальные наслоения остеоида в области лобных и теменных бугров), краниотабес (уплощение затылочных костей) (рис. 12-6, 12-7). К ранним клиническим проявлениям рахита относятся раздражительность, мышечная гипотония (связанная не только с изменением нервной регуляции, но и с нарушением структуры и метаболизма мышечных волокон), тетания (в связи с системной гипокальциемией), облысение затылка, развитие бронхолегочных заболеваний, связанное с ухудшением вентиляции легких и снижением иммунитета.

Недостаток витамина D у взрослых вызывает нарушение периостального окостенения (остеоид вырабатывается, но не минерализуется) - развивается остеомаляция. У больных отмечаются гипоцитратемия, гипофосфатемия, в тяжелых случаях - гипо-

кальциемия, развивается гиперпаратиреоз. При развитии злокачественных новообразований остеомаляция может быть связана с торможением образования кальцитриола в почках пептидными факторами, синтезированными в опухолевых тканях.

Физиологически активной формой является не сам витамин D, а его метаболиты (в настоящее время их известно более 40: 25-ОНD3, 1а,25-(ОН)2D3, 24,25-(ОН)2D3, 25,26- (ОН)2D3, 1,24,25-(ОН.уЭ3 и др.), образующиеся в результате обменных превращений в тканях. Образование кальцитриола (1,25-дигидроксихолекальциферол [1,25-(ОН)2D3]), поддерживающего уровень кальция и фосфора в сыворотке крови в узких физиологических границах, происходит в организме в несколько этапов. Фотохимически синтезированный в коже витамин D3 под воздействием гидроксилаз подвергается двум реакциям гидроксилирования: сначала в печени в 25-м положении (25-гидроксилаза), затем в почках в 1-м положении (1а-гидроксилаза). Образование активной формы витамина D3 в почках контролируется через систему обратных связей с обменом Са, Р, секрецией паратиреоидного гормона, кальцитонина, соматостатина, пролактина, половых гормонов и инсулина. Избыток 1,25-(ОН)2D3 в организме ингибирует его образование.

Метаболизм и функции витамина D3

Дефицит витамина D ведет к понижению концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови и нарушениям деятельности многих систем организма: нервной, мышечной, костной, репродуктивной, иммунной. Регулирующий эффект витамина D в отношении кальций-фосфорного обмена достигается за счет воздействия кальцитриола на следующие процессы: реабсорбцию кальция и фосфатов в почечных канальцах, мобилизацию элементов из костной ткани, всасывание Са2+ и фосфатов в кишечнике (наиболее весомый вклад в антирахитическое действие). В клетках кишечника под влиянием кальцитриола происходит синтез Сасвязывающего белка (кальбиндин, или холекальцин) и стимуляция транспорта Са2+. Остеогенез и ремоделирование костной ткани регулируются 24,25- (ОН)2D3. Рецепторы к 1,25-(ОН)2D3 обнаружены, помимо органов-мишеней (кишечник, костная ткань, почки), и в ряде других органов и тканей: в коже, мозгу, гипофизе, половых, молочных, паращитовидных железах и др. Биологические эффекты кальцитриола реализуются через взаимодействие его с рецепторами в ядре клеток, следствием чего является избирательная стимуляция процесса транскрипции ДНК, приводящая к синтезу молекул матричной РНК и трансляции кальцийсвязывающих белков и гормонов, регулирующих обмен Са2+. Витамин D не только влияет на процессы, непосредственно связанные с минеральным обменом, но также регулирует пролиферацию и дифференцировку различных типов клеток, в том числе клеток иммунной системы (макрофаги, Т- и В-лимфоциты). Активированные цитокинами макрофаги могут синтезировать кальцитриол, который усиливает их способность к завершению фагоцитоза.

Избыток витамина D, к которому особенно чувствительны дети, оказывает токсическое действие на организм. К наиболее вероятным причинам гипервитаминоза D относятся: продолжительная передозировка или однократный прием токсической дозы витамина, активация почечного (при первичном гиперпаратиреозе) и внепочечного синтеза 1,25- (ОН)2D3 (в цитокинактивированных макрофагах при саркоидозе). Гипервитаминоз D проявляется глубокими нарушениями гомеостаза Са2+ и фосфатов, которые не способны корректироваться нейрогуморальными системами организма. При избытке витамина D развивается усиленная резорбция костной ткани, которая не сопровождается соответствующей реутилизацией минеральных веществ, так как подавлены процесс образования кости и ее минерализация. Это не связано с влиянием паратиреоидного гормона (при гипервитаминозе активность паращитовидных желез снижена). Остеопения, которая развивается в этих условиях, является результатом торможения дифференцировки хондроцитов, дефицита остеобластов и остеонекроза, приводящего к дезинтеграции комплекса органического матрикса и минерального компонента. Развиваются гиперкальциемия, гиперкальциурия, отмечаются отложения труднорастворимых солей (почечные конкременты, кальцификация почек, а также кровеносных сосудов, печени, легких, сердечной мышцы, стенок кишечника, приводящая к тяжелому и стойкому нарушению функций этих органов), снижение активности щитовидной железы и гонад, мышечная ригидность, гипертензия. Наблюдаются также неспецифические симптомы отравления: тошнота, диарея, потеря аппетита, головная боль, слабость. У детей гипервитаминоз D вызывает раннее зарастание родничков (с возможным формированием микроцефалии), прекращение роста скелета в длину, утолщение диафизов и эпифизов. Летальный исход при тяжелом гипервитаминозе D может быть вызван почечной недостаточностью, сдавлением мозга, ацидозом и гиперкальциемическими аритмиями.

В эксперименте показано, что избыток витамина D и его метаболитов может оказывать прямое повреждающее действие на мембраны клеток, усиливая в них процессы перекисного окисления липидов.

К наследственным нарушениям обмена и функций витамина D относятся витамин D- зависимый наследственный рахит I типа (дефект почечной 1а-гидроксилазы) и витамин D- зависимый наследственный рахит II типа (дефект тканевых рецепторов кальцитриола).

Наибольшее количество витамина D3 содержится в продуктах животного происхождения - сливочном масле, желтке яиц, печени, рыбьем жире. Из растительных продуктов наиболее богаты витамином D2 растительные масла (подсолнечное, оливковое и др.). Суточная потребность в витамине D для взрослых - 10-25 мкг

Патология обмена витаминов группы E.

Важнейшие проявления недостаточности витаминов группы Е (токоферолы, антистерильный фактор, витамин размножения) у экспериментальных животных (крысы, кролики, собаки, кошки и др.) - нарушения эмбриогенеза и дегенеративные изменения репродуктивных органов, приводящие к стерильности. У самок процесс оплодотворения яйца не нарушен, но развивающиеся патологические изменения в матке, дегенерация эмбриональной сосудистой системы приводят к внутриутробной гибели плода. У самцов происходит атрофия семенников с дегенерацией сперматогенных клеток, приводящая к полной или частичной стерильности. Наряду с этим отмечаются дистрофия скелетных и гладких мышц, миокарда (фрагментация мышечных волокон, микронекрозы, деструкция митохондрий, нарушение образования креатинфосфата); гипотонус, резкое органичение подвижности животных; жировое перерождение печени; энцефаломаляция, демиелинизация и глиоз в спинном мозгу, атаксия, гипорефлексия, дизартрия, параличи конечностей.

Витамин Е депонируется в организме, поэтому признаки его недостаточности у человека обнаруживаются редко, за исключением населения тех стран, где растительные жиры (основные источники витамина в пище человека) почти не используются для питания. Уменьшение содержания витамина Е в сыворотке крови отмечается при недостаточности питания, нарушении всасывания (муковисцидоз, атрезия желчных протоков, стеаторея и др.), анемии при квашиоркоре, гемолитической анемии у недоношенных, абеталипопротеинемии, отравлении некоторыми химическими веществами (например, акронитрилом), лучевом поражении, ишемической болезни сердца, злокачественных новообразованиях, туберкулезе легких, неспецифических воспалительных процессах в легких, ожоговой болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, проведении химиотерапии (стрептомицином, тубазидом).

Основная функция токоферолов, наиболее активных природных жирорастворимых антиоксидантов, - регуляция интенсивности свободнорадикальных реакций в клетках, выражающаяся в ограничении скорости процессов перекисного окисления ненасыщенных жирных кислот в липидах биологических мембран. Токоферолы являются синергистами селена как кофактора глутатионпероксидазы, участвующей в нейтрализации гидроперекисей липидов. Витамин Е защищает от перекисного окисления ненасыщенную боковую цепь витамина А, повышая его биологическую активность, восстанавливает коэнзим Q, принимающий участие в окислительном фосфорилировании, регулирует активность фосфолипазы А2, участвующей в метаболизме арахидоновой кислоты, - предшественницы простагландинов и лейкотриенов. Регуляцию биосинтеза ферментов витамин Е осуществляет, возможно, на уровне транскрипции матричных РНК.

Витамин Е, являясь антиоксидантом, стабилизирует клеточные мембраны и обеспечивает нормальное течение биохимических процессов, поэтому недостаточное содержание токоферолов в организме приводит к формированию различных проявлений так называемой мембранной патологии. Токоферолы реагируют с активными формами кислорода (гася центры инициации свободнорадикальных процессов), свободными радикалами ненасыщенных жирных кислот и их перекисями, обезвреживая их (обрывая уже инициированную цепную реакцию перекисного окисления липидов - ПОЛ или замедляя ее), свободными жирными кислотами, повышение содержания которых рассматривается как патогенетический механизм повреждения клеточных структур, в частности скелетных и сердечной мышц. Мембраностабилизирующее действие токоферолов обусловлено также их способностью предохранять от окисления SH-группы мембранных белков, в том числе ферментов, и образовывать в качестве структурного компонента мембран гидрофобные комплексы с ненасыщенными жирными кислотами, защищая мембраны от окисления.