Файл: Фармацевтический факультет Кафедра технологии лекарственных форм курсовая работа тема Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм аптечного изготовления по дисциплине Технология лекарственных форм аптечного изготовления.docx

---

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА

Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для придания ЛС соответствующей лекарственной формы (ЛФ) [4].

Терапевтические компоненты не могут вводиться как таковые, поэтому они модифицируются в различные ЛФ по соображениям соответствия требованиям пациента, точности и консистенции доз, улучшения биодоступности, эстетичности и уменьшения побочных эффектов. Вспомогательные вещества также можно определить так:

«Компоненты рецептуры, отличные от активного ингредиента»[3]. Вспомогательные вещества играют очень важную роль при разработке лекарственных форм, поскольку лекарственные средства нельзя вводить в чистом виде.

Несмотря на наличие большого количества вспомогательных веществ, существует постоянная потребность в разработке и внедрении новых вспомогательных веществах с различными характеристиками. Это связано с появлением новых систем доставки лекарств и новых лекарственных групп.

Разработка новых вспомогательных химических веществ и их оценка - дорогостоящая процедура, модификация существующих вспомогательных веществ немного проще в реализации, более экономична и требует меньше времени. Но качественно новые вспомогательные вещества позволяют выходить на качественно иной уровень доступности и возможности доставки ЛС.

Хотя, ВВ, по определению, фармакологически неактивны, их нормативные требования на практике сопоставимы с требованиями к новым лекарственным субстанциям в отношении, например, токсикологических оценок и эффективности in vivo, при этом процессы разработки могут занимать много лет и стоить от 10 до 50 миллионов долларов США [16].

МЕТОДЫ И УСЛОВИЯ ВЫВЕДЕНИЯ НОВЫХ ВВ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РЫНОК

Фармакокинетика - это кинетика всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственного средства. Все эти четыре критерия влияют на то, как себя поведёт ЛВ в организме, насколько оно эффективно и фармакологически активно. Оценка каждого из критериев проводится при разработке новых ЛС. К веществам есть требования, согласно которым проводятся токсикологические скрининги.

Однако фармацевтический продукт, такой как таблетка или раствор для парентерального введения, содержит не только активную фармацевтическую субстанцию (АФС), но и несколько неактивных ингредиентов, которые обычно называются фармацевтическими наполнителями или просто наполнителями (от латинского excipere, означающего "кроме" или "отличный от"). Часто АФС составляет лишь небольшую часть лекарственного продукта, а остальное представляет собой смесь вспомогательных веществ, таких как наполнители, связующие вещества и разрыхлители. Иногда в состав входят модификаторы высвобождения лекарственного средства для обеспечения длительного высвобождения ЛС и красители для придания продукту отличительного внешнего вида. Жидкие продукты часто содержат буферные соли для контроля рН, солюбилизаторы, полимеры для повышения вязкости, антиоксиданты и антимикробные консерванты.

---

Разработчики рецептур также должны учитывать физико-химические свойства, стабильность и совместимость, фармакокинетические характеристики, характеристики проникновения, сегментарную абсорбцию, платформу доставки лекарств, вопросы интеллектуальной собственности и т.д. Концепция качества по дизайну (QbD) помогает понять, как может быть достигнута нормальная вариабельность вспомогательных веществ и ее потенциальное влияние на процессы разработки рецептур. Тесты на совместимость вспомогательных веществ позволяют нам определять взаимодействия лекарственных средств и вспомогательных веществ, которых можно либо избежать, либо модифицировать для эффективного использования, что помогает минимизировать риск, связанный с вспомогательными веществами [17].

Несмотря на то, что фармацевтический продукт может содержать гораздо большее количество вспомогательных веществ, чем АФС, отсутствует независимый процесс одобрения новых вспомогательных веществ регулирующими органами [14].

Опираясь на международный опыт, хочется представить определённые современные наработки в области создания единых правил и рекомендаций, которые были разработаны для ускоренной интеграции новых ЛП, такие как «Правило пяти» Липински и Биофармацевтическая система классификации (БКС), также могут применяться при разработке новых вспомогательных веществ и систем доставки лекарств
«Правило Пяти» - Липински и др. учёные провели (1997) анализ нескольких тысяч вспомогательных компонентов, для того, чтобы выработать единую концепцию представления безопасности ВВ.
• Сфера использования - твёрдые ЛФ

• Применяется только к пассивной абсорбции и исключает соединения, которые являются субстратами для биологических переносчиков (некоторые антибиотики, противогрибковые препараты и витамины).

• Состоит из четырех предварительных условий, которые основаны на цифре 5 и гласят, что плохое всасывание из ЖКТ или проникновение через биомембраны более вероятно, когда:

1. Имеется более 5 доноров водородных связей (выраженных как сумма всех OH и NH),

2. Имеется более 10 акцепторов водородных связей (выраженных как сумма

N и O),

3. Молекулярная масса превышает 500

---

4. Логарифмическое соотношение октанол/вода составляет более 5.
Физико-химическое обоснование «Правила пяти» основано на том факте, что в водных растворах образуются Н-связи между водой и растворенными молекулами, и эти Н-связи должны быть разорваны, когда молекулы отделяются от водной среды и попадают в липофильную мембрану. Чем больше Н-связей, тем труднее молекуле отделиться от водной среды и проникнуть в мембрану.

Молекулярный вес относится к размеру молекулы и тому факту, что коэффициент диффузии молекулы, а также ее растворимость уменьшаются с увеличением размера.

Увеличение липофильности (например, увеличение логарифмической концентрации (октанол/вода) соединения также приведет к снижению его растворимости в воде.

Правило пяти характеризует всасывание при приеме внутрь, но с некоторыми изменениями его можно применять для прогнозирования проникновения через биомембраны в целом. Существует множество исключений из «Правила пяти» Липински, оно по-прежнему дает важную информацию о том, как физико-химические свойства соединения определяют его судьбу в нашем организме. [14]

Приведённая выше система закономерностей – частный случай, хоть и широко используемый.
Минимальная доклиническая программа для введения нового ВВ на фармацевтический рынок должна состоять из:

● Исследование Эймса — для оценки потенциала генотоксичности;

● Исследование токсичности при однократной дозе - для оценки побочных эффектов при высоких дозах.;

● Исследование массы/баланса/авторадиографии всего тела исследуемого объекта — для получения информации о всасывании, распределении, метаболизме и выведении;

● Исследование метаболизма In vitro (например, гепатоцитов) — для оценки видовых различий;

● Исследование токсичности в течение одного месяца (плюс токсикокинетические животные-спутники) — для установления, являются ли более высокие дозы вызывающими токсичность или метаболическую перегрузку [16].

Подводя итоги, отсутствие прозрачных и, главное, единых механизмов оценки безопасности вспомогательных веществ вне процесса применения нового лекарственного средства – проблема мирового фармацевтического сообщества. Часто требования отличаются для идентичных вспомогательных веществ, хотя для некоторых материалов (например, лактозы) появляются глобальные стандартизированные монографии.

---

Двумя основными препятствиями на пути убеждения производителей ЛС включать новые вспомогательные вещества в свои рецептуры являются сложности получения одобрения регулирующих органов на использование новых ВВ и изменение технологической схемы разработки традиционных рецептур. Несмотря на эти проблемы, многие новые ВВ были успешно внедрены и активно используются в фармацевтической промышленности, что говорит об огромном потенциале роста на фармацевтическом рынке. Вспомогательные вещества помогли в решении проблем производств, таких как текучесть, сжимаемость, гигроскопичность, вкусовые качества, растворение, дезинтеграция, прилипание и образование пыли.
В Российской Федерации существует реестр вспомогательных веществ, представленный в Государственной Фармакопее XIV издания. Мировая практика показывает, что этого недостаточно для полноценного и широкого внедрения вспомогательных веществ в производство.

В Соединённых Штатах Америки существует торговая ассоциация фармацевтических производителей, ведущая научную разработку в области вспомогательных веществ. IPEC-Americas - это всемирная организация фармацевтической промышленности, которая в рамках своей миссии приняла гармонизацию одобрения лекарств и фармакопейных стандартов на вспомогательные вещества. Кроме того, в настоящее время IPEC-Americas является единственной торговой ассоциацией США, активно работающей над обеспечением свободного потока безопасных, полезных вспомогательных веществ для обеспечения безопасных и эффективных готовых лекарственных форм Rx, Gx и безрецептурных лекарственных форм на международном рынке.

Международный совет по фармацевтическим вспомогательным веществам Америки (IPEC) определил вспомогательные вещества как любое вещество, отличное от активного лекарственного средства или пролекарства, которое было надлежащим образом оценено на безопасность и включено в систему рецептур лекарственных средств.

Основные цели применения вспомогательных веществ согласно постановлению IPEC:

1. Защита, поддержка, повышение стабильности, биодоступности или

соответствия требованиям пациента.

2. Упрощение идентификации продукта.

3. Усиление любых других характеристик общей безопасности и эффективности лекарственного средства во время хранения или использования.

---